張梓潔，王創(chuàng)暢，李榮*

高血壓合并低鉀血癥在臨床上很常見，可能是兩種不同病理生理狀態(tài)的重疊，也可以是一種疾病表現(xiàn)，病因常涉及腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)、腎上腺疾病或腎小管疾病等，因病因眾多復(fù)雜，診斷較困難。而高血壓合并低鉀血癥患者易出現(xiàn)早發(fā)性、難治性及單基因遺傳性高血壓，因此早期診治對患者生存預(yù)后有重要意義。本文對廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的2例高血壓合并低鉀血癥患者的診療過程進(jìn)行對比報(bào)道，并對近年的相關(guān)診療研究進(jìn)行回顧性分析，以期進(jìn)一步提高對高血壓合并低鉀血癥的診療水平。

1 病例簡介

患者1，男，35歲，因“反復(fù)頭暈伴視物模糊9 d”于2014-06-22收入廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。既往體健，父親患有高血壓合并主動脈夾層。入院9 d前出現(xiàn)頭暈伴視物模糊，7 d前視物模糊加重于當(dāng)?shù)鼐歪t(yī)，血壓220/150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），眼底檢查顯示眼底出血。入院后生命體征：血壓200/120 mm Hg（雙側(cè)上肢對稱），心率86次/min；心電圖顯示左心室肥大伴復(fù)極異常；心肌標(biāo)志物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）陰性、超敏肌鈣蛋白0.131 μg/L（參考范圍：0～0.016 μg/L），B型尿鈉肽（BNP）209 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L）；生化檢查：血鉀2.63 mmol/L（參考范圍：3.50～5.30 mmol/L），肌酐440 μmol/L（參考范圍：41～81 μmol/L）；眼底檢查：視乳頭無明顯水腫，后極部廣泛滲出及放射狀出血，黃斑部中心反射消失。初步考慮為高血壓急癥（眼底、心、腎損傷）、腎功能不全、低鉀血癥。予以靜脈泵入酚妥拉明0.3 mg/min、口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/12 h）、比索洛爾5 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降壓；口服氯化鉀緩釋片1 g（3次/d）、枸櫞酸鉀2.92 g（3次/d）及橙汁（500 ml/d）補(bǔ)鉀。治療后，收縮壓波動在182～210 mm Hg，舒張壓波動在96～125 mm Hg；血鉀水平波動在2.62～2.68 mmol/L，治療效果不佳。完善繼發(fā)性高血壓相關(guān)檢查，高血壓五項(xiàng)（臥位）：皮質(zhì)醇700 nmol/L（參考范圍：171～536 nmol/L），腎素（活性）32.61 μg/L（參考范圍：0.15～2.33 μg/L），醛固酮678 ng/L（參考范圍：12～150 ng/L），醛固酮與腎素比值（ARR）21（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；17-酮 皮 質(zhì) 類 固 醇 40.80 mg/24 h〔 參考范圍：3.00～10.00 mg/24 h（男性）〕，17-羥皮質(zhì)類固醇陰性，尿香草扁桃酸陰性（參考范圍：≤12 mg/24 h）；顱腦CT、磁共振成像（MRI）均未發(fā)現(xiàn)垂體占位病變；腎臟B超顯示雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，內(nèi)血供減少，考慮彌漫性病變；腎、腎上腺M(fèi)RI顯示雙側(cè)腎上腺增生，左側(cè)腎上腺內(nèi)下方異常信號結(jié)節(jié)影，考慮腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能性大。診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥（PA），于2014-06-25調(diào)整降壓方案，靜脈泵入酚妥拉明0.3 mg/min，口服硝苯地平控釋片60 mg（1次/12 h）、螺內(nèi)酯40 mg（3次/d）、比索洛爾10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）。2014-06-27，血壓降至166/120 mm Hg，血鉀升至3.09 mmol/L，停用酚妥拉明，硝苯地平控釋片及螺內(nèi)酯逐步減量。2014-06-29，血壓降至146/98 mm Hg，血鉀升至4.41 mmol/L。2014-07-05，血壓降至124/92 mm Hg，予口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/d）、螺內(nèi)酯20 mg（2次/d）、比索洛爾10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）出院。

患者2，男，42歲，因“言語不利1個(gè)月，加重伴飲水嗆咳5 d”于2017-07-23收入本院急診科。既往體健，吸煙史，父母親均患有高血壓?；颊哂?017-06-24無誘因出現(xiàn)言語不利；于2017-07-19癥狀加重至言語不清，伴飲水嗆咳，無肢體運(yùn)動及感覺功能障礙。入院后查體：飲水嗆咳，構(gòu)音不清，無失語，雙側(cè)踝陣攣陽性，輪替試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、腦膜刺激征均為陰性，余病理反射未引出；生命體征：血壓180/120 mm Hg（雙側(cè)上肢對稱），心率95次/min；顱腦CT檢查考慮雙側(cè)放射冠、基底核區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗死；心電圖顯示左心室肥大伴復(fù)極異常，心肌標(biāo)志物：CK-MB陰性、超敏肌鈣蛋白0.113 μg/L，N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 135 ng/L（參考范圍：0～300 ng/L），生化檢查：血鉀2.57 mmol/L，肌酐200 μmol/L；初步考慮為高血壓急癥（心、腦、腎損傷）、腎功能不全、低鉀血癥。予以靜脈泵入硝酸甘油100 μg/min、烏拉地爾9 mg/h，口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/12 h）、替米沙坦80 mg（1次/d）、美托洛爾95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降壓；口服氯化鉀緩釋片1 g（3次/d），枸櫞酸鉀2.92 g（3次/d）及橙汁（500 ml/d）補(bǔ)鉀。治療后，收縮壓波動在168～182 mm Hg，舒張壓波動在98～130 mm Hg，血鉀水平波動在2.46～3.01 mmol/L，治療效果欠佳。完善繼發(fā)性高血壓相關(guān)檢查，高血壓五項(xiàng)（臥位）：皮質(zhì)醇、腎素及醛固酮均為陰性，ARR為13（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；17-羥皮質(zhì)類固醇及 17-酮皮質(zhì)類固醇均為陰性，尿香草扁桃酸6.0 mg/24 h；顱腦CT、MRI顯示為腦梗死，未發(fā)現(xiàn)垂體占位病變；腎臟B超未見異常；腎、腎上腺、腎動脈增強(qiáng)CT顯示左腎下盞多發(fā)小結(jié)石，雙側(cè)腎上腺未見異常；腎動脈血管成像檢查未見異常。根據(jù)檢查結(jié)果，考慮為Liddle綜合征（LS）可能性大，予行繼發(fā)性高血壓疾病基因檢測，并于2017-08-09診斷性加用阿米洛利，調(diào)整降壓方案為靜脈泵入烏拉地爾9 mg/h、口服硝苯地平控釋片60 mg（1次/d）、美托洛爾95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）、替米沙坦80 mg（1次/d）、阿米洛利2.5 mg（2次/d）降壓。2017-08-12，血壓降至149/90 mm Hg，停用烏拉地爾；2017-08-14，血壓降至133/85 mm Hg，血鉀升至4.10 mmol/L，阿米洛利調(diào)整為2.5 mg（1次/d），帶藥出院。6周后基因檢測結(jié)果顯示，該受檢樣本攜帶SCNN1B基因P6161雜合錯(cuò)義突變。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn) 2例患者均有高血壓家族史，年輕起病，并發(fā)多種臟器損害。在靜脈及降壓藥物聯(lián)合使用的情況下，治療效果不佳，均為頑固性高血壓合并低鉀血癥。

2.2 診斷思路 頑固性高血壓是指同時(shí)服用3種以上不同作用機(jī)制的降壓藥物，均為合適劑量，且其中一種為利尿劑，血壓仍在目標(biāo)水平之上［1］。2例患者均為頑固性高血壓，因患者發(fā)病年齡早，需完善相關(guān)繼發(fā)性高血壓檢查。入院檢查未提示出現(xiàn)酸堿平衡紊亂或甲狀腺功能異常等情況；反復(fù)補(bǔ)鉀效果不佳，考慮合并頑固性低血鉀，頑固性低血鉀多由腎病因素及血鉀分布異常引起［2］。高血壓合并低鉀血癥應(yīng)考慮PA、繼發(fā)性醛固酮增多癥、LS、腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏、庫欣綜合征等。可以通過實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)、基因檢查、診斷性治療等方法來鑒別診斷其病因。

2.3 PA

2.3.1 診斷方法 PA屬于鹽皮質(zhì)激素增多癥，由于腎上腺皮質(zhì)病變引起醛固酮分泌增多，導(dǎo)致腎小管泌鉀增多、鈉離子潴留，體液容量擴(kuò)張而抑制了RAAS系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)以頑固性高血壓和低血鉀為主，對醛固酮敏感?；颊?應(yīng)對PA與繼發(fā)性醛固酮增多癥相鑒別。研究表明ARR可用于鑒別PA與原發(fā)性高血壓病，但各研究獲得的ARR最佳臨界值不一［3-6］。ENG 等［7］指出 ARR＞25（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），高度提示PA；ARR≥50（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），可確診PA，診斷的靈敏度為92%，特異度高達(dá)100%。TIU等［3］指出，臥位ARR的靈敏度及特異度均高于立位，并對臥位及立位的ARR給出了不同最佳臨界值。李川等［8］指出立位與臥位的最佳臨界值分別為 30.83、13.01（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），且臥位的靈敏度高于立位。

大多數(shù)PA患者表現(xiàn)為醛固酮升高而腎素降低，患者1腎素水平較高，考慮與腎素水平受體位、血容量降低及低鈉等因素影響，且螺內(nèi)酯、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）藥物均會干擾腎素和醛固酮測定有關(guān)。因此，應(yīng)在保證患者安全的前提下，檢查前停用上述藥物2～4周［9］。還需進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)以診斷PA：口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)和卡托普利試驗(yàn)中任何一項(xiàng)［10］，目前，靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)為比較常用的檢查方法［11］。但患者1為頑固性高血壓且出現(xiàn)并發(fā)癥及低鉀血癥，不適合進(jìn)行此項(xiàng)檢查。患者1的腎素、醛固酮水平升高，臥位ARR為21（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；腎、腎上腺M(fèi)RI顯示雙側(cè)腎上腺增生，左側(cè)腎上腺內(nèi)下方異常信號結(jié)節(jié)影，考慮腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能性大。予以螺內(nèi)酯靶向治療后，血鉀水平上升、血壓降至正常水平，故診斷為PA。

2.3.2 PA、腎素水平與螺內(nèi)酯的關(guān)系 螺內(nèi)酯可與腎小管細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核內(nèi)的受體結(jié)合，對醛固酮起競爭性抑制作用，致使潴鉀排鈉，降低血壓，是PA的靶向治療藥物；同時(shí)，具有心血管靶器官保護(hù)作用，抑制左心室肥厚，在頑固性高血壓的治療中有重要意義。腎素水平是螺內(nèi)酯降壓效果的一個(gè)重要影響因素，腎素水平越低，螺內(nèi)酯降壓效果越明顯。NI等［12］將螺內(nèi)酯應(yīng)用于合并頑固性高血壓的血液透析患者中，與安慰劑組比較，血壓下降16.7/7.6 mm Hg。ABOLGHASMI等［13］將螺內(nèi)酯應(yīng)用于合并頑固性高血壓的慢性腎臟病3期患者中，與安慰劑組比較，收縮壓下降（36±10）mm Hg，舒張壓下降（12±2）mm Hg。PATHWAY-2研究探討經(jīng)ACEI+CCB+利尿劑充分治療后血壓仍不能達(dá)標(biāo)的難治性高血壓患者，在基線血壓治療的基礎(chǔ)上，患者隨機(jī)順序接受12周的螺內(nèi)酯（25～50 mg）、比索洛爾（5～10 mg）、多沙唑嗪（4～8 mg）和安慰劑治療，結(jié)果顯示螺內(nèi)酯組的血壓控制率顯著高于其他3組，并指出腎素水平與螺內(nèi)酯降壓效果呈負(fù)相關(guān)［14］。盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)-降壓分支（ASCOTBPLA）研究對難治性高血壓進(jìn)行亞組分析，在已使用3種降壓藥物的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25 mg），結(jié)果顯示，治療后患者血壓降低21.9/9.5 mm Hg，并顯著提高達(dá)標(biāo)率［15］。

2.4 LS

2.4.1 診斷方法 LS主要表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、低腎素、低醛固酮血癥，與PA較為相似，又稱假性醛固酮增多癥，是一種常染色體顯性遺傳性疾病。LS主要發(fā)病基礎(chǔ)為編碼鈉上皮通道（ENaC）的PY基序的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致ENaC泛素化受到抑制，不能正常降解，從而使ENaC數(shù)量和活性增加，重吸收鈉和水增加，過度分泌鉀離子，出現(xiàn)高血壓、低血鉀的典型臨床表現(xiàn)［16］。LS患者一般在兒童期便可出現(xiàn)高血壓，但多因無相關(guān)臨床表現(xiàn)而拖延至成年期直至發(fā)現(xiàn)靶器官損害后才開始治療［17］。初步估計(jì)在不明原因高血壓年輕患者中，LS患病率為1.72%左右［18］。LS是導(dǎo)致兒童及青少年高血壓的重要因素，早期診斷及治療可避免心腦血管等器官損害［19］。LS對螺內(nèi)酯治療無效，對阿米洛利或氨苯蝶啶敏感。對于年輕起病、有高血壓家族史且實(shí)驗(yàn)室檢查提示低血鉀、低腎素、低醛固酮血癥者，要考慮LS的可能性，必要時(shí)行阿米洛利或氨苯蝶啶的治療性試驗(yàn)協(xié)助診斷，高度懷疑時(shí)進(jìn)行外周血白細(xì)胞DNA基因檢測，以確定是否存在相關(guān)的基因突變。

患者2腎素、醛固酮及臥位ARR正常，考慮LS、腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏、庫欣綜合征等疾病可能性大；皮質(zhì)醇水平正常，查體未見相關(guān)庫欣綜合征表現(xiàn)，未見第二性征缺乏；顱腦CT、MRI顯示腦梗死，未發(fā)現(xiàn)垂體占位病變；腎臟B超未見異常；腎、腎上腺、腎動脈增強(qiáng)CT結(jié)果顯示左腎下盞多發(fā)小結(jié)石，雙側(cè)原發(fā)性及繼發(fā)腎上腺未見異常；腎動脈血管成像檢查未見異常征象?；颊呷┕掏讲桓咔也恢С钟跋駥W(xué)檢查，排除原發(fā)性及繼發(fā)性醛固酮增多癥；無第二性征缺乏表現(xiàn)，補(bǔ)鉀效果不明顯，排除腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏；無庫欣綜合征表現(xiàn)及皮質(zhì)醇水平正常，排除庫欣綜合征［16］。予以阿米洛利診斷性治療后，血鉀、血壓恢復(fù)正常，診斷為LS。

2.4.2 LS與阿米洛利或氨苯蝶啶的關(guān)系 阿米洛利、氨苯蝶啶用于治療LS有明確的效果，國內(nèi)外均有所報(bào)道［16，20-21］。PRATT［20］研究發(fā)現(xiàn)，LS患者服用阿米洛利5 mg/d，治療1周可以通過抑制上皮細(xì)胞鈉離子通道（ENaC）活性，使醛固酮釋放增加。王林平［16］對經(jīng)過限制鹽攝入及服用阿米洛利或氨苯蝶啶治療的14例LS患者進(jìn)行隨訪，排除2例因個(gè)人因素?zé)o法服藥后，發(fā)現(xiàn)服藥的12例患者血壓及血鉀水平均恢復(fù)至參考范圍。李岳華等［21］報(bào)道了1例經(jīng)基因檢測確診的LS患者，給予限鹽及口服阿米洛利5 mg（2次/d）治療；2例疑似LS的先證者加用其他降壓藥物，隨訪結(jié)果顯示，患者血壓得以控制，血鉀水平恢復(fù)正常。

3 總結(jié)

本文通過對2例高血壓合并低鉀血癥患者的診療過程進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)腎素、醛固酮及ARR對腎臟疾病導(dǎo)致的頑固性高血壓合并低鉀血癥的初步診斷有價(jià)值。螺內(nèi)酯可與其他降壓藥物聯(lián)合治療頑固性高血壓，低腎素水平時(shí)降壓效果更明顯，但對LS無效。對于頑固性高血壓合并低鉀血癥，螺內(nèi)酯與其他降壓藥物聯(lián)合治療無效時(shí)，應(yīng)考慮LS可能，可予以阿米洛利或氨苯蝶啶診斷性治療，高度懷疑時(shí)行基因檢測，降低漏診、誤診率，SCNN1B基因P6161雜合錯(cuò)義突變可導(dǎo)致鈉離子通道活性顯著增加，是LS的致病突變?；驒z測對LS具有不可忽視的診斷價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：張梓潔進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集與整理，撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王創(chuàng)暢進(jìn)行文章的可行性分析，文獻(xiàn)整理；王創(chuàng)暢、李榮進(jìn)行論文的修訂；李榮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。