袁友輝 唐亞榮 許 萍 許 雯

（上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 201501）

1.惡病質(zhì)的診斷標準

癌性惡病質(zhì)是一個復(fù)雜的綜合征，表現(xiàn)為肌肉和脂肪組織消耗、體重減輕、食欲減退、早飽、乏力、貧血、高脂血癥、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、高代謝狀態(tài)。且可以進一步導致機體多器官功能障礙，患者這種營養(yǎng)不良很難通過腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)糾正。目前國際共識惡病質(zhì)的診斷標準是：6個月內(nèi)體重下降＞5%或BMI＜20 kg/m2者出現(xiàn)體重下降＞2%，或四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降＞2%。中醫(yī)標準：（1）3個月來漸進性消瘦，體質(zhì)量較原始體質(zhì)量下降≥7.5%，或IBM指標＜80%。（2）伴有食欲不振（食量比健康時減少1/3）、乏力。（3）生化檢查示：（1）總蛋白＜55g/L；（2）白蛋白＜35g/L；（3）前白蛋白＜250mg/L。符合（1）、（2）及（3）中任意2項，可診斷為癌癥惡病質(zhì)。

2.惡病質(zhì)的治療

2.1 治療惡病質(zhì)的臨床研究

西醫(yī)學治療惡病質(zhì)的方法主要有：改善厭食，調(diào)節(jié)代謝，抗炎及靶向治療等。這些方法在一定程度上減輕惡病質(zhì)的癥狀，延緩惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。

腎上腺皮質(zhì)激素 一些隨機試驗報道潑尼松、甲基潑尼松龍或地塞米松能夠顯著提升患者食欲和幸福感，但不幸的是，沒有持久的改善，當研究結(jié)束后，所有營養(yǎng)參數(shù)又恢復(fù)到用藥前的基線水平，而死亡率或生存率沒有差別。

類固醇類激素是目前癌癥惡病質(zhì)最常用的藥物。臨床上推薦用藥有甲羥孕酮（MA）和甲地孕酮，臨床試驗證明甲地孕酮能降低患者血清內(nèi)IL-1a、IL-1b，IL-2，IL-6，TNF-α濃度；但由于此類藥物有導致水腫、血栓以及抑制皮質(zhì)醇分泌等副作用，在兒童惡病質(zhì)是禁忌癥，在姑息治療的老年患者也應(yīng)該慎重使用。

胃饑餓素（ghrelin） 即腦腸肽，主要由胃黏膜分泌的一種生長素釋放肽，在神經(jīng)營養(yǎng)中具有重要的作用，能夠抑制與厭食有關(guān)的炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，阻斷了引起厭食癥的相關(guān)因素，能有效的改善惡病質(zhì)癥狀，不足之處在于半衰期較短，臨床應(yīng)用受限。另一種類似物阿拉莫林，半衰期更長，在對它的一項多中心隨機對照試驗顯示該藥能夠增加癌癥惡病質(zhì)患者的體重、提高生長激素、胰島素樣生長因子等，且不良反應(yīng)輕微。在治療惡病質(zhì)方面顯示出了一定的優(yōu)勢。

沙利度胺（Thalidomide）與10000例新生兒嚴重畸形相關(guān)的藥物沙利度胺（Thalidomide），因為能夠抑制體外單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，并能使動物體內(nèi)升高的腫瘤壞死因子恢復(fù)至正常水平，同時也阻斷了與肌肉分解有關(guān)的信號通路的上游，已被恢復(fù)使用。該藥還具有抗血管生成特性，其抗骨髓瘤的作用確定。沙利度胺耐受性良好，并能有效減輕晚期胰腺癌惡病質(zhì)患者體重和去脂體重的降低。該藥有望成為未來癌癥惡病質(zhì)治療的潛力藥物之一。

非甾體抗炎藥（NSAID） 早期的多項臨床試驗報道了吲哚美辛和布洛芬在癌癥患者惡病質(zhì)治療當中，能夠減少靜息能量消耗和C反應(yīng)蛋白水平，增加患者體重，并延長生存期，短期應(yīng)用有據(jù)可依，長期應(yīng)用還有待進一步研究。

抗炎多不飽和脂肪酸（PU-FAs）能夠降低白介素1（IL-1）和TNF-α的水平。

蛋白酶抑制劑和NF-kB的抑制劑 泛素蛋白酶體通路在癌癥惡病質(zhì)病理過程中，對肌肉蛋白質(zhì)的分解代謝起著重要作用，很可能是一個潛在的治療靶點。泛素連接酶E3a的選擇性抑制劑精氨酸甲酯和丙氨酸甲酯，尚未得到臨床研究結(jié)果的證實。直接蛋白酶復(fù)合體抑制劑硼替佐米，治療癌癥患者惡病質(zhì)臨床試驗仍在進行中。

生長激素（GH），生長抑素，和生長激素釋放激素GHRH（GHRP-2）生長激素的促蛋白合成作用已在動物實驗中得到證實，生長激素肽釋放肽能夠劑量依賴性地增加小鼠食物攝入和體重。

但每一種藥物在實驗結(jié)果中的具體作用尚不清楚。

四環(huán)類抗抑郁藥（如奧氮平、米氮平）主要用于治療抑郁癥，通過改善患者情緒來增進食欲和維持體重，但不能增加體內(nèi)的瘦素組織。

大麻類止吐藥（D-9- 四氫大麻酚） 能夠提高食欲和情緒，但其易產(chǎn)生幻覺、抑郁等不良反應(yīng)，限制了其在癌性惡病質(zhì)方面的應(yīng)用。

筒箭毒堿抑制劑 筒箭毒堿拮抗肌肉的消耗和筒箭毒堿的關(guān)系使得其成為一個潛在的治療靶點，有試驗表明借助于特異性抗體，筒箭毒堿前肽或筒箭毒堿拮抗劑基因表達的手段阻斷筒箭毒堿來改善mdx小鼠的肌肉質(zhì)量和功能。提示筒箭毒堿通路可以被作為一個治療癌癥惡病質(zhì)的潛在靶點。

目前用于試圖扭轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的藥物有糖皮質(zhì)激素、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮、蛋白同化甾類大麻酚類、生長激素、生長抑素和GHRP-2、胰島素樣生長因子-1、抗炎藥像吲哚美辛和布洛芬等、蛋白酶抑制劑和NF-B抑制劑、沙利度胺、炎性細胞因子抑制劑、二十碳五烯酸、抗抑郁藥以及腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)等，促進食欲的藥物。這些藥物在改善癌癥惡病質(zhì)營養(yǎng)狀態(tài)取得了一定的效果，但它們的作用機理未完全清楚，副作用較多，遠期療效不明確，對于逆轉(zhuǎn)癌癥惡病質(zhì)病人體內(nèi)代謝、增加瘦素組織并無突破性的藥物發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)階段治療癌癥惡病質(zhì)最常用的藥物仍然是孕激素。而新的治療目標（如神經(jīng)肽能回路，泛素-蛋白酶體途徑和NF-kB）和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（例如，沙利度胺）的出現(xiàn)為惡病質(zhì)的臨床研究開辟了新的思路。

2.2 治療惡病質(zhì)的現(xiàn)代臨床研究

中醫(yī)認為癌癥惡病質(zhì)是一種全身屬虛，局部屬實的疾病，中醫(yī)注重整體觀念、辨證論治，治療上以扶正與驅(qū)邪，調(diào)和氣血陰陽，維持人體穩(wěn)態(tài)為主。

王文萍等[1]探討保元解毒湯對癌性惡病質(zhì)模型骨骼肌萎縮的影響，用Lewis肺癌細胞株皮下接種C57BL/6小鼠，復(fù)制肺癌惡病質(zhì)小鼠模型，觀察腓腸肌肌纖維橫徑，結(jié)果保元解毒湯可增加惡病質(zhì)模型肌纖維橫徑，改善惡病質(zhì)骨骼肌萎縮。

宋娜等[2]評價調(diào)胃醒脾方改善晚期癌癥惡病質(zhì)癥狀的臨床療效，納入標準的63例患者隨機分為治療組調(diào)胃醒脾方（32例）與對照組醋酸甲地孕酮分散片（31例），在消瘦、氣短、乏力P＞0.05，無統(tǒng)計學意義，而納差、腹脹方面均有P＜0.05，具有統(tǒng)計學意義，結(jié)果：在改善患者癥狀癥候方面，調(diào)胃醒脾方均優(yōu)于醋酸甲地孕酮。

正氣虛弱是腫瘤產(chǎn)生的一個重要原因。腫瘤是一個局部屬實、整體屬虛的疾病。腫瘤晚期，癌毒擴散，正氣虛損，無力抵抗，發(fā)展成為惡病質(zhì)。治病當求其本，本在病因，扶正就必然是治療腫瘤惡病質(zhì)的一個基本原則。扶正應(yīng)注意重視補益脾腎在治療中的作用，以脾胃為后天之本，為氣血生化之源，脾胃健運，五臟六腑、四肢百骸方得以滋養(yǎng)；腎為先天之本，寓元陰元陽，為生命的本源。重視補益脾腎，促進各臟虛損的恢復(fù)?？商岣吣[瘤惡病質(zhì)患者近期療效，延長生存期，改善生活質(zhì)量。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療惡病質(zhì)的臨床研究

王鸝等[3]觀察香砂六君湯加減聯(lián)合甲羥孕酮治療腫瘤食欲不振—惡病質(zhì)綜合征（CACS）的臨床療效。結(jié)果香砂六君湯加減聯(lián)合甲羥孕酮治療CACS，能增加患者食欲，提高卡氏評分及生活質(zhì)量，延長生存期，優(yōu)于單獨孕酮甲羥孕酮組及單獨中藥組。

陳紅等[4]觀察參附注射液聯(lián)合甲羥孕酮治療腫瘤惡病質(zhì)的臨床療效。結(jié)果參附注射液治療聯(lián)合甲羥孕酮能增進腫瘤惡病質(zhì)患者食欲，提高KPS評分，增加血紅蛋白量，改善腫瘤惡病質(zhì)患者的生活質(zhì)量，療效優(yōu)于單獨運用甲羥孕酮治療。

綜上所述，癌癥惡病質(zhì)發(fā)生在不同類型癌癥的不同階段，而且可能存在不同的機制。惡病質(zhì)多方面的特性使得它的發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。癌癥惡病質(zhì)治療目標的差異表明沒有一個單一的藥物能夠治療各種惡病質(zhì)，即可能沒有能治療各種癌癥惡病質(zhì)的特效藥。聯(lián)合治療和基于患者個體要求的個體化治療是當今的標準方案。傳統(tǒng)醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)學治療癌癥惡病質(zhì)中有明確的增效減毒作用，體現(xiàn)了中西醫(yī)聯(lián)合優(yōu)于單獨中醫(yī)或西醫(yī)對癌癥惡病質(zhì)的干預(yù)。所以，加強中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥惡病質(zhì)的臨床研究，將更深入了解癌癥惡病質(zhì)，有利于指導臨床治療。