張如，宋珊珊，宋興超，劉琳玲，叢波，彭英華

（中國農(nóng)業(yè)科學院特產(chǎn)研究所吉林省省部共建特種經(jīng)濟動物分子生物學國家重點實驗室，長春 130112）

病毒利用宿主細胞內(nèi)的相關因子促進自身的繁殖，通過吸附、侵入、復制、成熟以及釋放5 個過程感染宿主細胞[1]。75%以上的機體傳染病由病毒感染引起[2]，嚴重影響人體健康以及養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。目前，防治病毒病主要依賴于疫苗和藥物。由于實際應用中疫苗有其局限性且可能出現(xiàn)散毒現(xiàn)象，因此，抗病毒藥物研究仍然是抗病毒研究領域的熱門話題。

常用抗病毒藥物主要包括化學藥物和中草藥兩大類。不同抗病毒藥物作用機制不同。病毒在感染初期，抗病毒藥物通過抑制病毒吸附、侵入，阻斷病毒外殼與機體細胞表面受體結(jié)合對抗病毒；當病毒進入細胞后，抗病毒藥物可通過抑制病毒核酸的復制、轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，從而達到抗病毒效果；病毒顆粒裝配完成后，抗病毒藥物的又一作用方式是抑制病毒釋放。此外，在機體抵抗力下降的條件下，病毒容易侵入宿主，此時抗病毒藥物也可通過增強機體抵抗力來抗病毒。本文通過查閱近年來相關文獻，從化學藥物、中草藥兩方面對抗病毒藥物進行綜述，以期為抗病毒藥物的研發(fā)及臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 化學藥物

化學藥物以其見效快、抗病毒效果好、藥理機制明確等優(yōu)點在防治病毒方面起到很大的作用，主要有核苷類、非核苷類、生物類及多糖類。近年來，由于化學藥物抗藥性的出現(xiàn)致使用藥量逐漸增大，產(chǎn)生耐藥性及藥物殘留等負面作用。目前，研究人員主要致力于研究新的抗病毒化學藥物或者對現(xiàn)有的抗病毒化學藥本身開展研究，以期研發(fā)出抗病毒效果好、無毒副作用的抗病毒化學藥物。

1.1 核苷類

核苷類的抗病毒藥物有利巴韋林、拉米夫定、阿糖腺苷、碘苷、齊多夫定等，在防治病毒病方面應用廣泛。

利巴韋林抗病毒譜廣，對多種DNA 病毒及RNA病毒具有顯著的抑制作用，其中對流感病毒效果較好[3]；拉米夫定、阿糖腺苷及碘苷通過抑制病毒DNA 的合成達到防治疾病的效果。拉米夫定主要用于治療乙型肝炎導致的疾?。ㄈ绺斡不⑶夷軠p少對腎臟的損傷[4]；阿糖腺苷有抗單純皰疹病毒的作用，如對于單純皰疹病毒引起的上皮角膜炎效果顯著[5]；碘苷主要應用于皰疹性角膜炎的治療；齊多夫定應用于臨床已久，能顯著抑制艾滋病病毒復制，是首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準生產(chǎn)的抗艾滋病病毒的藥物，同時在防治呼腸孤病毒方面有特效，與白細胞介素協(xié)同使用還可防治雞腺胃炎的發(fā)生。

核苷類藥物用藥方便，但副作用明顯，其用藥時間長，易引起耐藥性，不能徹底治愈機體疾病，有些核苷類藥物甚至對機體有損傷[6]。研究表明，長期應用利巴韋林易產(chǎn)生耐藥性，對宿主細胞有毒性作用，有較強的致畸效應，大量使用對心臟有損害[7]；齊多夫定影響宿主骨髓細胞生長，可導致休克，搶救不及時導致死亡，因此服用此藥需要時刻觀察機體各項指標變化以確保藥效安全[8-10]。針對藥物存在的副作用問題，研究人員通過將具有相同或相似效果的單一藥物配合使用，以降低藥物對人體的傷害。Cattaneo 等[11]研究表明，拉米夫定與度魯特韋配伍用藥對艾滋病患者治療效果優(yōu)于單獨使用拉米夫定。藥物的聯(lián)合使用為抗病毒藥物的研究拓寬了思路。

1.2 非核苷類

在臨床上廣泛應用的非核苷類藥物主要包括金剛烷胺、肽類、非肽類、膦甲酸鈉等。金剛烷胺是一種離子通道抑制劑，早期應用于抗流感病毒，主要影響流感病毒的M2 蛋白抑制病毒復制，通過抑制P7 蛋白的離子通道活性，從而抑制豬瘟病毒以及同屬的丙型肝炎病毒復制[12]，同時研究發(fā)現(xiàn)，該藥對牛病毒性腹瀉有抑制作用[13]；肽類物質(zhì)是由氨基酸通過肽鍵形成的，如肽類抗生素，廣泛存在于生物體內(nèi)，直接與病毒粒子結(jié)合，抑制病毒的繁殖，具有廣譜抗病毒作用，研究發(fā)現(xiàn)，芽孢桿菌可產(chǎn)生脂肽類抗生素，具有抗腫瘤、抗病毒等多種生物活性[14]；地瑞那韋是一種非肽類蛋白酶抑制劑，在體外抑制病毒活性較強，如地瑞那韋與抗逆轉(zhuǎn)錄酶聯(lián)合使用可抗HIV 感染，且已被FDA 批準；膦甲酸鈉是焦磷酸的化合物且抗病毒譜廣，對多種DNA病毒的復制有抑制作用，可抑制皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。

非核苷類藥物也存在其局限性，半衰期短、治療成本高、反復用藥產(chǎn)生耐藥性的缺點，甚至有些藥物藥效難以發(fā)揮，限制了它的應用。為改進這些缺點，有研究人員用膽固醇及膽固醇-PEG3 修飾肽，半衰期顯著提高，增強了肽類在體內(nèi)的抗病毒效力，保護雞胚免受新城疫病毒及傳染性支氣管炎病毒的感染[15]。Fan 等[16]將蜂膠黃酮經(jīng)納米技術處理后，提高了生物膜的通透性，顯著抑制了宿主細胞內(nèi)雞新城疫病毒的繁殖，抗病毒力增強。燕子紅等[17]明確了小分子化合物Nucleozin的構(gòu)效關系，將分子中氯原子換成甲基，使抗病毒藥物的抗流感病毒活性明顯提高。干擾素單獨使用抗單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒能力較低，Qu 等[18]研究表明，將膦甲酸鈉與干擾素協(xié)同作用，提高了其抗病毒能力。研究人員通過明確藥物構(gòu)效關系、應用現(xiàn)代科學技術處理藥物、對藥物作用部位進行修飾以及藥物配伍等提高藥物的抗病毒能力。

1.3 生物反應調(diào)節(jié)類

生物反應調(diào)節(jié)類抗病毒藥物主要包括轉(zhuǎn)移因子、干擾素以及白介素-2 等。該類藥物主要通過抑制病毒的增殖、生長、復制以及增強免疫力等達到抗病毒作用。

轉(zhuǎn)移因子是一種新型免疫增強劑，通過增強機體免疫力提高抗病毒能力，使用劑量小、作用效果快、藥效作用時間長，無毒、無過敏以及無抗原性[19]。臨床上主要用于原發(fā)性或繼發(fā)性細胞免疫缺陷的補充治療，如帶狀皰疹病毒、病毒感染的呼吸道疾病以及病毒性肝炎等。干擾素主要通過與細胞表面受體作用產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒的增殖、生長、復制，臨床常用干擾素治療乙肝病毒。最新研究表明干擾素上調(diào)I 型干擾素的表達，抑制豬傳染性胃腸炎病毒的復制，增強抗病毒活性[20]。干擾素也通過提高機體免疫調(diào)節(jié)作用增強機體抵抗力。白介素-2 是一種細胞因子，在T 細胞分化中起重要作用，可以促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，提高機體免疫力，產(chǎn)生抗病毒蛋白，阻斷病毒復制。重組人白介素-2 治療復發(fā)性生殖器皰疹病毒效果好、消退快、復發(fā)率低[21]。Maki 等[22]首次報道神經(jīng)磷酸酶抑制劑、白介素-2 受體拮抗劑誘導和甲基潑尼松龍聯(lián)合使用可免疫抑制HIV。

此類藥物長期使用會產(chǎn)生不良反應。在干擾素治療皰疹病毒的過程中，會產(chǎn)生耐藥性和藥源性免疫缺陷疾病[23]。由于該類藥物制備復雜，難以達到質(zhì)控標準，測定方法的準確性不高，藥物成本增加。若要促進此類藥物推廣需在改進制備該藥技術手段、檢測方法和建立標準質(zhì)控機制等方面深入研究。

1.4 多糖類

甘露聚糖、硫酸葡聚糖及香菇多糖屬于多糖類抗病毒藥。該類藥物主要是宿主的免疫增強劑，也可直接抑制病毒使其失去活性或者抑制病毒的復制。研究表明，甘露聚糖經(jīng)化學修飾后可抑制病毒活性，如藻類甘露聚糖經(jīng)修飾后可對單純皰疹病毒有抑制作用[24]。研究表明，高劑量的硫酸葡聚糖對貓白血病病毒有抑制作用，但具體作用機制尚不明確[25]。研究表明，香菇多糖對傳染性造血器官壞死性病毒有抑制作用，可能是通過調(diào)節(jié)先天性免疫反應和特異性免疫達到抗病毒效果[26]，需要深入探究多糖類藥物對病毒的抑制作用及其作用機制，為抗病毒藥物在臨床應用提供理論基礎。

2 中草藥

中草藥具有毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性及藥物殘留少等優(yōu)勢，在防治病毒性疾病方面越來越得到人們的重視。中草藥有單味中草藥和復方中草藥2 種，其作用機制主要為阻斷病毒繁殖的某個環(huán)節(jié)的直接抑制、誘導機體產(chǎn)生干擾素的間接抑制以及提高機體免疫力。

2.1 單味中草藥

板藍根、金銀花、黃芪是臨床常用單味中草藥，具有清熱解毒、涼血利咽以及疏散風熱的效果。3 味中草藥抗病毒的有效成分分別為板藍根正丁醇部位的吲哚類生物堿、核苷、有機酸；金銀花的綠原酸；黃芪的多糖、黃酮類、皂苷類等。研究表明，板藍根對皰疹病毒有直接殺滅作用，對巨細胞病毒、乙型腦炎病毒、肝炎病毒以及流感病毒等均有抑制作用[27-28]；金銀花和黃芪在臨床應用廣泛，金銀花提取物誘導細胞內(nèi)的miRNA let-7a可抑制登革熱病毒2 型[29]；黃芪與金銀花抗病毒效果相似，兩者均具有抗皰疹病毒、柯薩奇病毒以及流感病毒的功效[30-31]。具有相似抗病毒效果的單味中草藥還有龍葵、蓖麻、老虎姜、淡竹葉等，具體抗病毒機制尚需進一步研究。

2.2 復方中草藥

近年來，復方中草藥抗病毒的研究越來越廣泛。復方中草藥由2 味或2 味以上的中草藥組成，是針對確定的病癥而配伍的方劑，抗病毒譜廣、作用機制廣泛、抗病毒病效果好，是目前抗病毒藥物的主要研究方向之一。復方地槐、復方黃芩片、復方大青葉等復方抗病毒藥物及復方中草藥與其他抗病毒藥物配伍在防治各種病毒感染方面效果顯著。目前，市售的抗病毒復方中草藥有連花清瘟膠囊、復方苦芩注射液、雙黃連口服液、抗毒靈凍干粉等。

連花清瘟膠囊由連翹、板藍根、金銀花等組成，具有直接殺滅病毒的作用。王守軍[32]將連花清瘟膠囊用于治療流感病毒引發(fā)的流行性感冒，抗流感病毒效果顯著。復方苦芩由黃芩、苦參、白頭翁等組成，對犬細小病毒病的防治效果較好，其通過提高宿主外周血CD3+T、CD3+CD4+T 細胞百分數(shù)，降低 CD3+、CD8+T細胞百分數(shù)，達到抗病毒效果[33-34]。王沁芳等[35]研究表明，復方甘草酸苷注射液可用于治療輪狀病毒引起的腸炎，同時具有保肝效果。

然而，有些復方藥若要達到理想效果，則需與其他藥物協(xié)同治療。李志瑜等[36]研究表明，復方甘草酸苷與膦甲酸鈉聯(lián)合使用可治療重度帶狀皰疹病毒，效果顯著。丘倬希等[37]將雙黃連注射液與5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液聯(lián)合用藥，采用靜脈注射來治療犬細小病毒病效果較好；水貂細小病毒病初期應用抗毒靈凍干粉針配合廣譜抗生素、地塞米松、VK等對癥治療，效果良好[38]。

3 小結(jié)與展望

目前，化學藥物和中草藥在抗病毒方面發(fā)揮著重要的作用。然而，抗病毒藥物在防治疾病的過程中存在局限性，如副作用較大、存在耐藥性以及藥物殘留等。抗病毒藥物應用于臨床的相對較少，所以，抗病毒藥物的研究空間依然很大?；瘜W藥物抗病毒效果快，藥理明確，但副作用大。為了更好地應用化學藥物，對身體有損傷的，可以選擇具有相同或相似藥效的藥物配伍使用，從而來降低由此所引起的損傷。半衰期短、治療成本高、反復用藥產(chǎn)生耐藥性的藥物，可以通過明確藥物的構(gòu)效關系、作用機制，利用現(xiàn)代科學技術處理藥物以及對藥物作用部位進行修飾等改進這些缺點。至今中草藥的研究主要集中于成分的分離、提取及鑒定方面，對于抗病毒的作用機制尚不清楚，在未來的研究中可采用現(xiàn)代化研究手段及技術，明確其有效成分和作用機制，從而提高抗病毒作用，為中草藥在抗病毒臨床應用提供理論依據(jù)；研發(fā)新的藥物或者深入研究現(xiàn)有的抗病毒藥物，對其臨床應用具有重要意義。