婁新睿 廖康 朱明君 彭雅婷 王楊 蘆孟丹 牛美蘭

【摘要】 目的：對(duì)黃芪水煎劑干預(yù)非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）Sprague-Dawley（SD）大鼠的作用進(jìn)行探討。方法：選擇健康的雄性SD大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組各10只：空白組、模型組、黃芪水煎劑（Membranaceus Decoction，MD）低、中、高劑量組和西藥（洛伐他?。┙M，利用高脂膳食法建立NAFLD模型。灌胃干預(yù)5周，結(jié)束后空白組和模型組各隨機(jī)抽出2只確認(rèn)建模成功，測(cè)定大鼠血清血脂水平、肝功能、肝指數(shù)和血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）。結(jié)果：NAFLD大鼠模型建立成功，黃芪水煎劑能夠改善造模組大鼠的肝臟脂肪變程度，與模型組比較，黃芪水煎劑高劑量組的血脂水平顯著下降（P<0.05），中、高劑量組肝功能顯著升高（P<0.05），其中黃芪高劑量組的肝指數(shù)顯著降低（P<0.01），黃芪水煎劑組的MDA顯著降低（P<0.01）;與空白組比較，模型組血脂水平顯著升高（P<0.05），肝功能均顯著降低（P<0.05），肝指數(shù)顯著增高（P<0.05），MDA含量極顯著增高（P<0.01）。結(jié)論：黃芪水煎劑能有效干預(yù)非酒精性脂肪肝大鼠血脂水平、肝功能和脂質(zhì)過(guò)氧化水平。

【關(guān)鍵詞】 黃芪水煎劑; 非酒精性脂肪肝; 肝功能; 肝指數(shù); MDA

Effect of Membranaceus Decoction Intervebtion for Non-alcoholic Fatty Liver Disease in SD Rats/LOU Xinrui，LIAO Kang，ZHU Mingjun，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（25）：0-016

【Abstract】 Objective：To study the effect of membranaceus decoction for non-alacoholic fatty liver disease in SD rats.Method：60 healthy male SD rats were selected and randomly divided into 6 groups，10 rats in each group，blank group，model group，low-dose Membranaceus Decoction group，medium-dose Membranaceus Decoction group，high-dose Membranaceus Decoction group and western medicine（Lovastatin） group， establishment of non-alacoholic fatty liver model by high fat dietary method.5 weeks of administration of gastric lavage，after that，2 rats were randomly selected from blank and model groups to confirm the success of modeling and to determine liquid level，hepatic function，liver index，serum MDA content.Result：Non-alacoholic fatty liver model was established successfully.Membranaceus Decoction can improve the degree of fatty liver in module group.Compared with the model group，blood lipid level in high group reduced（P<0.05），hepatic function in medium and high groups increased（P<0.05），liver index in high groups reduced（P<0.01），MDA in Membranaceus Decoction group reduced（P<0.01）.Compared with the blank group，blood lipid level in model group increased（P<0.05），hepatic function reduced（P<0.05），liver index increased（P<0.05）and MDA increased（P<0.01）.Conclusion：Membranaceus Decoction can interfere effectively in blood lipid，hepatic function and lipide oxidation level.

【Key words】 Membranaceus; Non-alacoholic fatty liver; Hepatic function; Liver index; MDA

First-authors address：Huanghe S&T University，Zhengzhou 450000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.25.004

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一類(lèi)常見(jiàn)的肝臟脂肪變性綜合征。近年來(lái)，由于人們的飲食習(xí)慣和生活方式的改變，以我國(guó)發(fā)達(dá)城市成人NAFLD和西方的發(fā)達(dá)國(guó)家NAFLD的發(fā)病率為例，NAFLD的發(fā)病率呈指數(shù)增長(zhǎng)[1]。目前，吡格列酮、羅格列酮等噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑作為臨床NAFLD經(jīng)典用藥，但該類(lèi)藥物具有潛在的不良反應(yīng)：如增加患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，停藥后肝酶的反彈等逐漸成了許多患者停藥的主要原因[2]。然而國(guó)內(nèi)對(duì)于NAFLD的預(yù)防和治療僅限于生活方式的干預(yù)和調(diào)脂藥物，并無(wú)有效的藥物來(lái)干預(yù)治療[3]，因此尋求新型有效的治療方法變得日益迫切?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究黃芪具有多種功效，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保護(hù)肝臟、利尿和抗氧化等作用[4-6]。作者依據(jù)NAFLD的病理特點(diǎn)及黃芪的功效，以NAFLD大鼠模型進(jìn)行研究，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)5～8周齡的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠60只，體重160～220 g，購(gòu)自山西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，許可證編號(hào)（SCXK20150001），存放于黃河科技學(xué)院動(dòng)物房，光照10～12 h/d，溫度10～18℃，相對(duì)濕度40%～60%，自由飲水及攝食。

1.2 飼料 普通飼料，高脂飼料配比（以下均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)）：0.2%膽鹽、20%豬油、2%膽固醇、16%白糖及高蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)飼料（批號(hào)：201833，南京盛民科研動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)）。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及藥品 血清TC、TG試劑盒（批號(hào)：20181225）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）試劑盒（批號(hào)：20181109）、低密度脂蛋白膽固醇（low densitylipoprotein cholesterin，LDL-C）試劑盒（批號(hào)：20181201）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）試劑盒、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）試劑盒（批號(hào)：20181228）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）試劑盒（批號(hào)：20181222），均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。黃芪購(gòu)自河南張仲景大藥房股份有限公司，洛伐他丁膠囊（批號(hào)：18063016，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備 電子天平（PTY-C5200，杭州朗固金屬制品有限公司）、分光光度計(jì)（UV-1902，上海奧析科學(xué)儀器有限公司）、離心機(jī)（TG16，上海盧湘離心機(jī)儀器有限公司）、恒溫水浴箱（HHW600，太原市晉冀通實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司）、旋渦混勻（RH-18，河北潤(rùn)聯(lián)機(jī)械有限公司）。

1.5 方法

1.5.1 實(shí)驗(yàn)大鼠建模及分組方法 用普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)大鼠一周，適應(yīng)環(huán)境后，將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為6組：空白組，模型組，MD低、中、高劑量組和西藥（洛伐他?。┙M，每組各10只，空白組以普通飼料喂養(yǎng)，剩余5組以高脂飼料喂養(yǎng)，每日添加一次飼料，自由攝食飲水，觀察并記錄各組大鼠的基本狀況。在造模期間，每周對(duì)所有實(shí)驗(yàn)大鼠測(cè)量一次體質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)9周后，從空白組和模型組各隨機(jī)抽出2只，腹腔靜脈采血測(cè)血脂水平，肝功能及脂質(zhì)過(guò)氧化水平指標(biāo)。

1.5.2 給藥方法 在建立高血脂模型4周后，按照大鼠與人等效劑量換算表計(jì)算各給藥劑量繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)[7]。MD高、中、低劑量組分別給予黃芪水煎劑6、4、2 g/（kg·d）灌胃;西藥組給予洛伐他丁膠囊顆粒，用生理鹽水制備濃度為93%的混懸液按照大鼠體重8 mg/（kg·d）灌胃，模型組灌胃同體積的生理鹽水，連續(xù)干預(yù)5周[8]。

1.5.3 樣品采集與指標(biāo)測(cè)定 在上述條件下將各組實(shí)驗(yàn)大鼠飼養(yǎng)至第10周，禁食24 h后測(cè)量體質(zhì)量，10%烏拉坦（2～3 mL/kg）腹腔注射麻醉，固定四肢后打開(kāi)腹腔，用促凝管取腹腔靜脈血，以3 500 r/min離心10 min，分離出血清后，放置在-5 ℃冰箱保存按照試劑盒說(shuō)明測(cè)其血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST和丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量，對(duì)比分析結(jié)果數(shù)據(jù)。對(duì)大鼠體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量和肝指數(shù)的測(cè)定：實(shí)驗(yàn)大鼠在腹腔靜脈取血后，取出整葉肝臟后立刻分別放置于電子天平上測(cè)量肝臟濕重，然后計(jì)算肝指數(shù)。公式：肝指數(shù)（%）=肝濕質(zhì)量/大鼠體質(zhì)量×100%[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），若方差齊性則采用SNK和LSD法，若方差不齊則采用Tamhanes T2和Dunnetts T3法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)大鼠一般情況的觀察 空白組大鼠體型均勻，皮毛有光澤且整齊，活躍好動(dòng)，喜啃食，進(jìn)食量較大。而造模組大鼠體型肥胖，皮毛無(wú)光澤且凌亂，嗜睡少動(dòng)，精神狀態(tài)不佳，不喜啃食，進(jìn)食量較小。經(jīng)灌胃治療5周后，MD組大鼠一般情況明顯改善，另外灌胃時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芪水煎劑高劑量組的大鼠較其他組大鼠掙扎更加劇烈，反抗力量明顯增大。死亡情況：空白組死亡1只，模型組死亡2只，低劑量組大鼠死亡3只，中劑量組死亡2只，高劑量組死亡4只，西藥組大鼠死亡3只。

2.2 黃芪對(duì)造模大鼠血脂水平的影響 和空白組比較，模型組大鼠血清的TC、TG和LDL-C的含量顯著增加（P<0.01），HDL-C的含量顯著減少（P<0.01），各給藥大鼠血清的TG含量顯著高于空白組（P<0.01），MD低、中、高給藥組及西藥組大鼠的TC含量均顯著增高（P<0.05），中高劑量組大鼠的HDL-C、LDL-C含量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。和模型組比較，各給藥組大鼠血清的TG、LDL-C的含量顯著減少（P<0.01），MD中劑量組和高劑量組HDL-C的含量顯著增加（P<0.01），西藥組大鼠的HDL-C含量顯著增加（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 黃芪對(duì)造模大鼠肝功能的影響 和空白組比較，模型組大鼠的AST和ALT含量顯著增加（P<0.01），MD組的AST和ALT含量高于健康組（P<0.01），西藥組的AST含量高于空白組（P<0.01）;和模型組比較，MD各組的AST依次顯著減少（P<0.05），MD中、高劑量組的ALT含量依次顯著減少（P<0.05或P<0.01），西藥組大鼠ALT含量極顯著減少（P<0.01），AST含量未顯著減少，見(jiàn)表2。

2.4 大鼠體質(zhì)量、肝濕重及肝指數(shù)的變化 和空白組比較，模型組大鼠的體質(zhì)量、肝濕重及肝指數(shù)均顯著增加（P<0.01）。各給藥組大鼠的體質(zhì)量、肝質(zhì)量和肝指數(shù)均高于空白組大鼠，其中MD低、中、高劑量組和西藥組大鼠的體質(zhì)量和肝濕重顯著增加（P<0.01），MD低劑量組大鼠肝指數(shù)顯著增加（P<0.01）。與模型組比較，MD高劑量組大鼠的體質(zhì)量、肝濕重及肝指數(shù)均顯著減少（P<0.01），西藥組大鼠的體質(zhì)量和肝質(zhì)量顯著減少（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.5 各組大鼠肝組織MDA的含量比較 與空白組比較，模型組大鼠的MDA含量顯著增加（P<0.01），各給藥組大鼠MDA含量顯著增加（P<0.01）。與模型組比較，西藥組、MD中、高劑量組大鼠MDA含量顯著減少（P<0.01）。見(jiàn)表4。

3 討論

流行病學(xué)的研究表明，目前非酒精性脂肪肝是全球最危害健康的疾病之一[10-12]，隨著靜坐方式的流行、高熱量食物攝入的增加和體育鍛煉的減少，其發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[13]。近些年來(lái)，對(duì)于NAFLD防治方法的研究成了眾多學(xué)者的研究方向，祖國(guó)中藥材在慢性疾病的防治方面占有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，《五十二病方》中記載，黃芪性溫味甘，能夠補(bǔ)益元?dú)?、壯脾健胃、排膿止痛和活血生血[14]。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，證明黃芪可以提高免疫力，治療糖尿病。據(jù)文獻(xiàn)[15]報(bào)道，黃芪甲苷能夠通過(guò)增加脂肪組織瘦素的敏感性，并調(diào)節(jié)能量代謝，最終促進(jìn)肥胖小鼠的脂質(zhì)代謝。

過(guò)去對(duì)非酒精性脂肪肝病機(jī)制的研究多以“二次打擊”學(xué)說(shuō)為核心開(kāi)展研究[16]，根據(jù)文獻(xiàn)[17]研究證明，非酒精性脂肪肝病是一種多種組織和器官參與的系統(tǒng)代謝紊亂疾病。非酒精性脂肪肝包括從單純性脂肪變性到合并或者不合并纖維化的脂肪性肝炎的一系列肝臟損傷，單純的肝臟脂肪變也可以進(jìn)展為脂肪性肝炎，脂肪性肝炎除了肝臟甘油三酯的蓄積外，還包括小葉炎癥和肝臟損傷為特征的改變，這最終將導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至演變?yōu)楦伟18]。發(fā)生脂毒性的肝細(xì)胞以積聚大量的游離脂肪酸為特征，產(chǎn)生有毒的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物從而使肝細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。隨著現(xiàn)代高熱量飲食習(xí)慣的流行，飲食攝入的脂肪增多，血中的游離脂肪酸增多，積聚的甘油三酯也逐漸增多，一旦甘油三酯超過(guò)了肝臟儲(chǔ)存的閾值，就會(huì)產(chǎn)生有毒的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，這些有毒脂質(zhì)代謝產(chǎn)物又會(huì)進(jìn)一步加重肝損傷[19]，故本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血脂指標(biāo)TC、TG、LDL、HDL來(lái)探究NAFLD大鼠肝臟受損情況和脂肪積聚程度。

在形成NAFLD的過(guò)程中，由于肝大量沉積甘油三酯和游離脂肪酸，細(xì)胞的氧化呼吸鏈會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的反應(yīng)活性氧（ROS），引發(fā)細(xì)胞膜不飽和脂肪酸花生四烯酸會(huì)在ROS的作用下發(fā)生過(guò)氧化，從而形成氧化脂質(zhì)（LOP），MDA是LOP的產(chǎn)物，細(xì)胞線粒體能夠被它刺激，阻止線粒體的呼吸鏈電子傳遞，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，因此肝內(nèi)MDA的含量可以反映肝損傷的程度[20]。肝指數(shù)是肝臟濕重占大鼠體重的百分比，其值的大小直接反映了肝臟脂肪積累和受損程度;AST和ALT是存在于細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶，當(dāng)肝細(xì)胞脂肪變性時(shí)，生成的氧化應(yīng)激產(chǎn)物會(huì)損傷肝細(xì)胞，當(dāng)肝細(xì)胞受損破裂后，AST和ALT就被釋放在血液中，其值會(huì)上升，因此AST和ALT的值是衡量肝細(xì)胞受損的重要指標(biāo)[21]。本研究顯示：與空白組比較，模型組的MDA含量顯著增加（P<0.01）;與模型組比較，MD高劑量組大鼠MDA含量極顯著減少（P<0.01）。與空白組比較，模型組大鼠的肝指數(shù)極顯著增加（P<0.01）;與模型組比較，黃芪水煎劑中、高劑量組大鼠肝指數(shù)極顯著減少（P<0.01）;和模型組比較，MD各組的AST含量依次顯著減少（P<0.05），MD中、高劑量組的ALT含量顯著減少（P<0.05或P<0.01），表明黃芪水煎劑具有保護(hù)肝臟的作用。

本研究結(jié)果表明：經(jīng)過(guò)MD的治療，MD各組大鼠的肝臟脂肪變性程度明顯降低，大鼠肝功能明顯增強(qiáng)，脂質(zhì)過(guò)氧化水平亦明顯降低，其中以黃芪水煎劑高劑量組最為顯著。西藥組雖能降低NAFLD大鼠的TG和LDL-C水平，但未能顯著增強(qiáng)肝功能并降低肝指數(shù)。與模型組比較，MD各劑量組大鼠血脂水平依次改善，另外MD高劑量組大鼠體質(zhì)量、肝質(zhì)量和肝指數(shù)均極顯著減少（P<0.01），考慮到高脂飼料飼養(yǎng)和給藥治療時(shí)間較短，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)應(yīng)延長(zhǎng)高脂飼料飼養(yǎng)和給藥治療時(shí)間，以便給出更加準(zhǔn)確的陽(yáng)性對(duì)照組。

綜上所述，黃芪水煎劑能夠有效降低NAFLD大鼠血脂水平，提高肝功能，降低肝指數(shù)和MDA含量，其中以水煎劑高劑量組的療效最顯著，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂肪代謝，增強(qiáng)肝功能，降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平帶來(lái)的毒性反應(yīng)有關(guān)，為今后NAFLD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究提供新思路。

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（收稿日期：2019-05-21） （本文編輯：周亞杰）