石 帥 霍巖麗

（科萊恩化工（中國）有限公司，上海，200335）

國人養(yǎng)寵養(yǎng)犬，由來已久，唐代曹唐有詩云：碧花紅尾小仙犬，閑吠五云嗔客來?！湃损B(yǎng)犬，常為看家護(hù)院之用。而今，在老齡人口和單身青年數(shù)量的雙重增長下，養(yǎng)寵更多地變成了一種情感寄托，寵物是家人，朋友，陪伴。在現(xiàn)代社會中，它們愈發(fā)地起到了人格化的作用，和人們之間產(chǎn)生更加深刻的情感聯(lián)系?；谶@種內(nèi)在原因，以及我國日新月異的發(fā)展和人民生活水平的大幅提高，寵物市場迅速打破了曾經(jīng)的沉寂，成為炙手可熱的資本和社交寵兒。據(jù)寵物白皮書統(tǒng)計，2018年國內(nèi)寵物市場總量已經(jīng)達(dá)到1708億元。在2010-2017年，我國寵物市場的規(guī)模年復(fù)合增長率達(dá)到30%[1]。

隨著寵物數(shù)量的增多和消費者對其關(guān)注度的提高，越來越多的消費者開始重視寵物的健康問題。寵物皮膚病是影響寵物健康的一大來源。由于寵物皮膚和人類皮膚構(gòu)造不同，寵物的表皮僅有3～5層細(xì)胞構(gòu)成，更加柔弱，且其酸堿度更偏中性，又多有毛發(fā)覆蓋，因此更加適合細(xì)菌和真菌的滋長[2]。多數(shù)寵物皮膚病有發(fā)病期長，復(fù)發(fā)率高，病因復(fù)雜的特點，據(jù)有關(guān)研究統(tǒng)計，寵物皮膚病的發(fā)病率在所有寵物就診數(shù)中占比達(dá)到15%～20%（數(shù)據(jù)根據(jù)季節(jié)和品種的不同會有相應(yīng)的變動）[3]。常見的寵物皮膚病包含真菌性皮膚病、細(xì)菌性皮膚病、寄生蟲類皮膚病以及脂溢性皮炎等幾大類，其中真菌性皮膚病和寄生蟲類皮膚病的發(fā)病率較高[4]。在治愈慢性皮膚病的過程中，對于寵物醫(yī)生，寵物主人以及寵物本身來說是尤其煎熬的一個過程。

由于寵物皮膚病多數(shù)是可以通過肉眼觀察來定性的，針對局部性的寵物皮膚問題，香波療法可以通過去除過敏原、微生物，降低刺激和消除感染，從而恢復(fù)正常皮膚表面的微環(huán)境，帶給寵物柔軟、有光澤、易梳理的毛發(fā)[5]。而針對寵物選擇的日用或藥浴香波，除了要關(guān)注其成分安全溫和、配方設(shè)計合理之外，也要針對寵物的具體皮膚和毛發(fā)狀態(tài)選擇有針對性的活性成分。

本文擬從寵物真菌性皮膚病的來源和相應(yīng)的香波有效成分進(jìn)行綜述，使寵物洗護(hù)從業(yè)人員及消費者對于寵物香波中有效抗真菌成分有一個較為全面的了解，進(jìn)而達(dá)到以防代治的目的。

1 寵物真菌性皮膚病的來源

真菌是地球上最古老的物種之一，在超過150萬種實際存在的真菌中，人類已經(jīng)認(rèn)識的只有大約7萬種，這其中的絕大多數(shù)是非致病菌，只有不到100種真菌接近常規(guī)人類病原體的狀態(tài)，而對動物有致病作用的只有50種左右[6]。寵物的真菌性皮膚病雖然臨床上癥狀不如細(xì)菌性和病毒性皮膚病嚴(yán)重，但其發(fā)病率高且治療周期長，復(fù)發(fā)率高，且實際病例中大多數(shù)為真菌/寄生蟲/細(xì)菌性皮膚病的混合性感染，因此值得重視。

在寵物貓和寵物狗中，最常見的真菌性皮膚病是皮膚癬菌?。╠ermatophytosis），主要是由寄生在淺層角蛋白組織（動物毛發(fā)、表皮、爪子等）中的真菌引起的感染，引起該病的真菌主要包括犬小孢子菌，石膏樣小孢子菌，須毛癬菌和馬拉色菌。

7 0%的犬真菌性皮膚病是由犬小孢子菌（Microsporum Canis）引起的，而這一數(shù)字在貓中更高達(dá)98%，石膏樣小孢子菌和須毛癬菌在貓中非常少見[7]。犬小孢子菌的普遍性在于其既是親動物性真菌，又是親角質(zhì)性皮膚癬菌（具有角蛋白酶），因此特別容易寄生于犬和貓的皮膚角質(zhì)層[8]。幼貓幼犬由于其皮脂腺發(fā)育不全，皮脂分泌量少，抑制犬小孢子菌的功能不強(qiáng)，因此特別容易患此病。小孢子菌病變通常表現(xiàn)為脫毛和周邊毛發(fā)破損斷裂，在某些情況下還會有結(jié)皮現(xiàn)象[9]。對該病治療不及時，或局部處理不當(dāng)，如外涂刺激性強(qiáng)的藥物或應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物與抗生素類藥物時，?？梢痤~外的皮膚損傷，易導(dǎo)致誤傷、漏治，病情繼續(xù)發(fā)展、加重，也易激發(fā)機(jī)體對犬小孢子菌的反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生全身性瘙癢、紅腫、膿瘡，以至發(fā)展成膿癬或繼發(fā)細(xì)菌感染（犬膿皮癥）。不同于小孢子菌屬，須毛癬菌病變通常會引起更多的炎癥。

真菌性皮膚病也可由酵母（念珠菌屬或馬拉色菌屬）引起[10]。馬拉色菌皮炎是一種近年來在犬中日益受到重視和研究的皮膚病，是一類嗜脂性酵母樣菌，可在正常動物的皮膚表面寄生。當(dāng)它與皮膚角質(zhì)層作用時，會引起花斑癬，侵入皮膚毛囊后會引起毛囊炎; 近年來有報道稱它與脂溢性皮炎的發(fā)病有關(guān)。瘙癢和紅斑是典型的臨床癥狀。而在貓中，很少有研究報道馬拉色菌皮炎。

2 寵物皮膚病護(hù)理中常用的抗真菌成分

寵物皮膚病的治療可以分為系統(tǒng)性治療（systemic therapy）和局部性治療（topical therapy），系統(tǒng)性治療除了外用藥治療外，也會同時讓寵物口服或者注射相關(guān)治療藥物。而局部療法對于淺表性的真菌感染，可以作為單一的治療方法或者根據(jù)具體情況和系統(tǒng)性療法相結(jié)合，局部性治療對于短毛寵物或者患有局部皮膚病的寵物貓犬特別有效。從治療的不良反應(yīng)和可能發(fā)生的副作用上而言，局部性治療可能是最具成本優(yōu)勢和最安全的治療選擇。目前應(yīng)用于局部性治療的配方劑型主要包括香波、乳液、噴霧、凝膠和軟膏等[11]。通過在上述配方中添加有針對性的活性成分，可以達(dá)到治愈和改善的目的，鑒于系統(tǒng)性治療的牽扯因素較多，本文將篇幅集中在局部性治療的常用抗真菌成分上。在局部性治療中經(jīng)過系統(tǒng)研究的主要活性成分包括：氯己定、咪康唑、氯己定和咪康唑的組合物、吡羅克酮醇胺、甘寶素、酮康唑、石硫合劑以及某些植物精油等[12]。

2.1 氯己定

氯己定是一類雙胍類化合物，低濃度會影響細(xì)胞膜的完整性，較高的濃度會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的凝固。醫(yī)學(xué)上常用的廣譜殺菌劑，在寵物護(hù)理中也已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用[12]。

針對犬小孢子菌，氯己定沒有顯示出明確的治療結(jié)果。White-Weithers報道了用感染犬小孢子菌的犬毛和貓毛作為實驗對象，在反復(fù)使用2%氯己定溶液四次處理后可以得到陰性結(jié)果[13]。而在另一篇報道中，Moriello等發(fā)現(xiàn)用分離出的犬小孢子菌孢子作為實驗對象，將1∶1稀釋的孢子置于不同濃度稀釋的含2%的氯己定的溶液中，結(jié)果顯示，不論1∶25稀釋或者1∶3200稀釋均對犬小孢子菌無效[14]。DeBoer等也報道了在治療患有犬小孢子菌感染的波斯貓時，對照組每周兩次聯(lián)用氯己定香波和氯己定洗液的結(jié)果和空白組沒有顯著性差異[15]。

氯己定對于馬拉色菌的作用有著相對更為明確的證據(jù)。幾項體外細(xì)胞測試研究報道了含2%～4%濃度的葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品對馬拉色菌（Malassezia pachydermatis）分離株的最低殺真菌濃度較低[16-18]。Lloyd和Lamport報道了4種含氯己定的不同產(chǎn)品對細(xì)菌真菌的殺滅作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯己定對金色葡萄球菌的活性要高于馬拉色菌，并且整體配方的功效與配方體系有著直接的聯(lián)系——含3%氯己定的產(chǎn)品A比含4%氯己定的產(chǎn)品B對馬拉色菌有著更好的控制作用[16]。在另一項體外研究中，Uri等報道了含4%葡萄糖酸氯己定產(chǎn)品與含3%二葡萄糖酸氯己定相比，最低殺菌濃度較低。作者認(rèn)為，這種差異可能不僅僅是由于氯己定的濃度，因為測試產(chǎn)品中的其他成分也不同。在含4%的氯己定香波產(chǎn)品中，額外添加的異丙醇可能對最低殺菌濃度產(chǎn)生積極影響[17]。Maynard等在一項隨機(jī)單盲實驗中研究了氯己定對寵物狗表皮馬拉色菌的抑制作用。該試驗比較了兩種寵物香波的功效，其中一種含有3%氯己定，另一種含有2%氯己定和2%咪康唑。該試驗樣本包括54只狗，評價時間以觀測到徹底治愈或者以最長六個星期為止。治療效果的評估主要基于馬拉色菌計數(shù)的減少和其他12個相關(guān)臨床參數(shù)的降低。結(jié)果顯示，用兩種產(chǎn)品治療均可以使相關(guān)臨床參數(shù)和馬拉色菌大幅減少（菌落計數(shù)最少降低88%），大多數(shù)的患犬在治療后4周內(nèi)恢復(fù)。實驗結(jié)果表明，兩種產(chǎn)品對最終的治愈效果沒有顯著不同[19]。Jasmin等報道了含3%氯己定的香波可有效治療馬拉色菌皮炎。該研究樣本包括28只患犬，香波每周使用兩次，持續(xù)三周。該療法使得瘙癢癥和馬拉色菌計數(shù)的評分顯著降低。馬拉色菌菌落評分降低了97%以上，93%的患犬在試驗結(jié)束時的表皮真菌分布被認(rèn)為是正常菌群[20]。

對于葡萄糖酸氯己定的不良反應(yīng)，Jasmin等在使用3%氯己定香波的試驗中未觀察到任何不良副作用[20]。然而，在Maynard等人的報道中，針對含有3%氯己定的香波治療，31例患犬中有4例短暫不良反應(yīng)。報告的不良反應(yīng)包括前肢的急性皮脂炎，表皮脫落和脫屑以及瘙癢增加[19]。此外，有報道研究了人類對氯己定的接觸過敏反應(yīng)[21-22]。

氯己定是一種廣譜的殺菌抑菌劑，通過改變細(xì)菌胞漿膜通透性而起到殺菌作用，對革蘭氏陽性菌作用強(qiáng)于陰性菌，對銅綠假單胞菌、真菌亦有效。但對耐酸菌、芽胞及病毒無效。在配方中需要注意的是，由于氯己定的陽離子性，因此在主流的陰非離子洗滌體系中，其活性可能受到影響，該點在Uri的研究中已有報道。為了發(fā)揮氯己定的功效，需要適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)配方體系，進(jìn)而達(dá)到更好的功效。

2.2 咪康唑

咪康唑作為咪唑類抗菌劑中的一員，是一種中等溫和的抗真菌劑，其LD50=920mg/kg（oral，rat）[24]。咪康唑作為香波中單獨的有效成分研究較少，但其體外測試的結(jié)果顯示它對犬小孢子菌有著很低的最小抑菌濃度和最小殺菌濃度（MIC=0.2mg/mL，MFC=2mg/mL）[23]。

Marsella等在一項隨機(jī)雙盲研究中評估了使用1%和2%咪康唑的護(hù)毛素以及對照空白組護(hù)毛素的療效[25]。該研究包括將18只患犬分成三組，每組用非藥物香波每周洗一次，然后每周三次施用護(hù)毛素，持續(xù)兩周，然后將使用頻率降低至每周兩次，再持續(xù)兩周。治療2周后兩組接受咪康唑治療的患者的馬拉色菌數(shù)量均顯著下降，而空白組的患犬在此時的馬拉色菌計數(shù)明顯較高。然而，在治療期結(jié)束時，所有3種治療方案均顯著減少了馬拉色菌種群的數(shù)量，并且任何組之間沒有顯著差異。3種治療方案均會使得紅斑和瘙癢顯著減少。

值得注意的是，咪康唑和氯己定聯(lián)用可以產(chǎn)生一定的協(xié)同抗菌效應(yīng)，Mason等報道了含有2%咪康唑、2%氯己定、以及1%咪康唑和1%氯己定復(fù)配于空白香波對感染犬小孢子菌的波斯貓的局部治療，研究結(jié)果表明，在4組樣品中，咪康唑和氯己定聯(lián)用的效果最好，單獨使用咪康唑的效果優(yōu)于單獨使用氯己定和空白組[26]。

2.3 吡羅克酮乙醇胺鹽

吡羅克酮乙醇胺是寵物護(hù)理領(lǐng)域近期應(yīng)用較多的一種非常溫和的抗真菌劑，屬于1-羥基-2吡啶酮類化合物[27]。它對寵物毛發(fā)、皮膚和爪子中的角蛋白具有高親和力，并且具有廣泛的安全性（LD50=8100mg/kg，oral，rat），沒有顯著的皮膚毒性風(fēng)險，可以用于受刺激和受傷的皮膚[28-29]。吡羅克酮乙醇胺鹽主要用于抗真菌，包括毛癬菌和小孢子菌（對犬小孢子菌，MIC=1mg/mL，MFC=2mg/mL）[30-32]，對厚皮馬拉色菌的活性也已在體外實驗證實。除了主要的抗真菌性能之外，吡羅克酮乙醇胺鹽還具有抗革蘭氏陽性菌（包括中間葡萄球菌）和革蘭氏陰性菌（包括銅綠假單胞菌）的體外抗菌特性[33]。

P. Bourdeau等的研究通過對比空白寵物香波和含有吡羅克酮乙醇胺鹽的寵物香波在狗表皮對馬拉色菌的抑制作用，意外地發(fā)現(xiàn)吡羅克酮乙醇胺鹽可以延長寵物香波的抗真菌時間。

在Rème等人的一項研究中，評估了含有吡羅克酮乙醇胺的香波和乳液的組合治療功效。 該研究樣本包括14只患有表皮角化癥和高馬拉色菌種群的狗。治療方案包括香波和乳液聯(lián)用，每周兩次，持續(xù)3周。結(jié)果顯示，患犬的角化癥、紅斑、瘙癢和馬拉色菌均顯著減少[35]。在該研究組后續(xù)的工作中，繼續(xù)評估了含有吡羅克酮乙醇胺的寵物香波對于干鱗狀脂溢性皮炎的治療功效。該研究樣本包括16只患犬，其中：中度至重度結(jié)垢和瘙癢（15/ 16），中度至重度皮膚干燥、氣味和毛發(fā)改變（13/16），明顯的脫落和紅斑（8/16）。治療方案是每周使用兩次香波，持續(xù)3周。3周后的評價結(jié)果顯示，和脂溢性皮炎相關(guān)的指數(shù)均大幅下降，臨床評分的改善率高于70%。在評價結(jié)束后，所有的患犬均沒有顯示出過度的微生物生長，并且未報到有任何副作用[36]。

吡羅克酮乙醇胺的優(yōu)勢在于保證優(yōu)異的抗真菌性和較高配方兼容性的同時，本身非常溫和，是所述幾種單一抗真菌劑中毒性較低的一種。

2.4 甘寶素

甘寶素是一種合成型的局部抗真菌劑，常用于治療人類真菌皮膚感染，如頭皮屑和濕疹。甘寶素對卵狀糠秕孢子菌具有較強(qiáng)的功效，后者可能在頭皮屑的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。甘寶素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與其他抗真菌劑如酮康唑和咪康唑相似，屬于咪唑類抗真菌劑，其LD50=400mg/kg（oral， rat）[24]。

目前針對甘寶素治療犬小孢子菌的研究較少，只有一項體外細(xì)胞研究對含甘寶素和氯己定香波在兩種不同的測試模型中進(jìn)行了評估。在10min的接觸實驗中，1∶50稀釋的香波（含0.5%的甘寶素和3%氯己定）對于犬小孢子菌和感染性孢子懸浮液有著100%的殺滅率，稀釋濃度從1∶1到1∶10均可以達(dá)到同樣的效果。在同一研究的另一個測試方法中，如果將充滿感染毛發(fā)的毛刷浸入1∶10香波稀釋液中時，在3min接觸后，10個樣品中的5個呈陽性；在10min接觸后，12個樣品中的4個呈陽性[37]。

基于Schmidt發(fā)表的體外測試數(shù)據(jù)，甘寶素也對厚皮馬拉色菌（Malassezia pachydermatis）具有良好的抗真菌活性[38]。Cavana等人在一項隨機(jī)性研究中報道了2%的甘寶素香波對健康犬抗真菌的功效（in-vivo）。在該研究中，將甘寶素香波與空白香波的功效進(jìn)行比較。治療方案是每周洗一次，持續(xù)兩周。研究結(jié)果表明，在一次洗浴之后，對照組的馬拉色菌顯著減少，并且觀察到在第二次洗浴的15天后，對照組的馬拉色菌仍然顯著降低。而空白組的馬拉色菌沒有顯著減少。在研究期間，沒有觀察到寵物犬使用甘寶素香波的不良反應(yīng)[39]。在另一項研究中，Cavana等評估了含有0.3%氯己定，0.5%氯硝唑的濕巾對抗馬拉色菌厚皮病的活性。該研究包括5只具有馬拉色菌增加癥狀的健康犬。使用濕巾每天一次或兩次，連續(xù)三天。在第一次使用后30min可以觀察到馬拉色菌顯著減少，并且觀察到最后一次擦拭實驗7天后，馬拉色菌計數(shù)仍保持著顯著降低。每天使用一次或兩次濕巾之間的結(jié)果沒有差異[40]。

甘寶素的主要不良反應(yīng)是可能引起皮膚局部刺激，伴有紅腫，皮疹和瘙癢等癥狀。

2.5 石硫合劑

硫磺是最古老的外用藥物之一，在西方最早可以追溯到古希臘的希波克拉底時代，在我國的《神農(nóng)百草經(jīng)》中也作為藥物使用。最著名的硫基殺菌劑之一是波爾多混合物，它被廣泛用于農(nóng)業(yè)和葡萄園，以防止植物真菌感染[41]。石硫合劑因能緩慢釋放硫化氫因此具有典型的“臭雞蛋味“。硫的抗真菌功效來源于可以被轉(zhuǎn)化為對真菌有毒性的連五硫酸（pentathionic acid）[42]。

White-Weithers等人首次體外記錄了石硫合劑對犬小孢子菌的抗真菌作用。實驗選取受感染的毛發(fā)，每周使用含3%～6%石硫合劑的洗液兩次，每次接觸時間為5min。在兩次處理后，樣品真菌測試結(jié)果為陰性。此外，在使用分離的感染性孢子作為實驗對象的幾項體外研究中，石硫合劑也同樣顯示了其針對犬小孢子菌的抗真菌效力，在稀釋至1∶528濃度時仍然顯示了100%孢子殺滅效力[43-44]。

石硫合劑有記錄的不良反應(yīng)主要是對皮膚的刺激性較強(qiáng)，有記錄的不良反應(yīng)有腳墊干燥，耳朵上的毛發(fā)脫落，毛發(fā)干燥，以及反復(fù)使用時，會使得白色毛發(fā)變黃。

2.6 精油

精油是消費者非常熟悉的天然提取物，通常是源自植物的某些部分的揮發(fā)性油，例如葉、莖或花，并且通常攜帶植物的氣味或香味。精油通常是親脂性混合物，因此，不與水互溶。一些精油是純化合物（例如冬青油），但大多數(shù)是由許多成分構(gòu)成的混合物。近年來由于擔(dān)心對于特定分子的耐藥性，人們越來越關(guān)注天然精油作為合成藥物的替代品。除此之外，也有越來越多的研究以證明天然精油可以在護(hù)膚產(chǎn)品中起到治療或者避免皮膚感染的作用。精油在抗菌中的生效機(jī)理主要通過減緩細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的生長或破壞真菌的細(xì)胞壁來發(fā)生[45-47]。

植物精油對皮膚致病真菌的作用也已經(jīng)通過體外細(xì)胞實驗得到了證實[48-49]。在20種植物精油中，針對從患病動物身上分離出的犬小孢子菌、須毛癬菌的抗菌測試結(jié)果顯示，3種最有效的精油為百里香（Thymus serpyllum）、牛至（Origanum vulgare）和山蒼子（Litsea cubeba）。將由山蒼子精油、八角茴香精油、茴香精油以及香葉天竺葵精油的混合液以每天一次的頻率噴灑在犬小孢子菌感染的毛發(fā)上時，4天之后犬小孢子菌的生長受到了抑制[49]。

2.7 酮康唑

酮康唑?qū)儆谶溥蝾惪拐婢幬铮瑢ι畈空婢蜏\表真菌感染均有作用。其LD50=227mg/kg（oral，rat）。酮康唑?qū)儆诙拘暂^高的抗真菌劑，由于其口服后可以對肝臟造成傷害，因此，在藥用領(lǐng)域受到了一些限制。

單獨或組合使用酮康唑香波的針對動物真菌皮膚病治療的活體實驗很少有報道。在一項體外細(xì)胞抗真菌實驗中，以被感染的毛發(fā)作為實驗對象，用酮康唑香波進(jìn)行8次洗浴后，所有的樣本都呈陰性[50]。在另一項體外細(xì)胞研究中，1%的酮康唑配合2%～2.3%的葡萄糖酸氯己定組合使用，在10min的接觸時間時，3種濃度1∶1、1∶5、1∶10的稀釋液均對犬小孢子菌和須毛癬菌的孢子懸浮液有著100%的殺滅作用。在同一研究中的另一測試方法中，將富集感染毛發(fā)的毛刷浸入1∶10的香波稀釋液中，在接觸3min后，30個樣品中的12個顯示出陽性結(jié)果；在接觸10min后，36個樣品中有4個顯示出陽性結(jié)果。

3 結(jié)論

由于皮膚是裸露的最大器官，可以直接和活性成分接觸，因此，局部療法（Topical Therapy）在皮膚病的治療上占有重要地位。在香波或其他配方中添加針對性的活性成分，可以有的放矢地預(yù)防或者治療相應(yīng)的癥狀。由于生理學(xué)上的差異，貓和狗的皮膚比人類的更加敏感，這其中的原因包含角質(zhì)層的厚度、皮膚的酸堿度以及毛囊的密度等差異，使得活性成分的經(jīng)皮滲透更加容易——同時帶來的潛在影響也是顯而易見的，刺激性強(qiáng)的成分會更加容易帶來副作用，且需要額外的考慮寵物舔舐自己毛發(fā)上殘留物的風(fēng)險。因此，對于從業(yè)人員和消費者而言，基于安全和有效的原則，在選用配方中的活性成分時（不僅限于抗真菌劑），應(yīng)當(dāng)根據(jù)寵物的皮膚毛發(fā)狀態(tài)以及寵物本身的“性格特質(zhì)”，綜合考量活性成分的刺激性、使用濃度、潛在的副作用以及功效性，從而達(dá)到最佳的治療效果。