吳瓊 錢騁風 高志琴 鞠強 楊連娟 蔡晴

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院皮膚科，上海 200127；2.上海市皮膚病醫(yī)院真菌病科，上海 200050)

紅色毛癬菌 (Trichophytonrubrum)是皮膚淺部真菌感染的主要致病真菌，也可以引起皮膚及皮下組織感染，臨床上并不多見。真菌性肉芽腫臨床表現(xiàn)多樣，需要結(jié)合真菌學檢查、病理學檢查明確診治，臨床中偶爾也有誤診誤治的情況。現(xiàn)報道1例初診時誤診為皮膚轉(zhuǎn)移癌的紅色毛癬菌感染引起的Majocchi肉芽腫。

1 臨床資料

患者女性，65歲，因“右前臂紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)3個月余”就診，患者自訴游泳后起疹，皮疹逐漸增多，略有癢感，無其余系統(tǒng)癥狀。否認起疹前服藥史，否認局部外傷史?；颊哂?000年行“乳腺癌切除術(shù)”，2005年行“子宮息肉摘除術(shù)”。2014年發(fā)現(xiàn)“肺結(jié)核”，已規(guī)范抗癆治療后痊愈。否認其他系統(tǒng)性疾病。臨床初診：皮膚轉(zhuǎn)移癌不除外。

體格檢查：一般情況可，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺腹未見明顯異常。患者初診時右前臂伸側(cè)多發(fā)紅斑、丘疹及小結(jié)節(jié)，部分丘疹結(jié)節(jié)融合呈環(huán)狀斑塊，皮疹表面光滑 (見圖1a)。復診時皮疹表面出現(xiàn)少許鱗屑，并見個別新發(fā)丘疹 (見圖1b)；雙足多個趾甲變色粗糙，甲板前端增厚，足底輕度脫屑 (見圖1c～d)。

患者初診時取一小結(jié)節(jié)行組織病理檢查，顯微鏡下示角化過度伴角化不全，表皮不規(guī)則增生，真皮淺層見大量淡染組織細胞團塊呈肉芽腫改變，包繞毛囊漏斗部并向下方浸潤，伴隨少量淋巴細胞、中性粒細胞及個別漿細胞、嗜酸性粒細胞。高倍鏡下肉芽腫內(nèi)可見孢子及菌絲樣結(jié)構(gòu) (見圖2a～b)。PAS染色見真皮內(nèi)紅染的孢子及菌絲 (見圖2c)。

真菌學檢查：右手臂皮損真菌鏡檢陰性，病甲甲屑真菌鏡檢陰性，足底皮屑真菌鏡檢陽性。取右手臂皮損活檢組織、甲屑、足底皮屑行真菌培養(yǎng)，接種于含沙氏培養(yǎng)基 (SDA)的試管，26℃培養(yǎng)14 d，右手臂組織及甲屑、足底皮屑的試管均觀察到培養(yǎng)基上生長出表面白色的絨毛狀菌落，背面呈棕紅色。將菌株分離接種于馬鈴薯葡萄糖瓊脂 (PDA)培養(yǎng)板，26℃培養(yǎng)14 d，見表面同心圓樣白色、棕紅色毛樣菌落，挑取部分菌落顯微鏡下見梨形小分生孢子，沿菌絲側(cè)生排列 (見圖3a～c)。

分子生物學鑒定：菌株純化后，提取培養(yǎng)菌落的DNA，以真菌通用引物ITS1 (5’-TCCGTAGGTGAACCTGCGG-3’)和ITS4 (5’-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’)擴增后進行PCR產(chǎn)物測序，以上均由生工生物工程 (上海)股份有限公司完成。測序結(jié)果在Genebank數(shù)據(jù)庫中通過BLAST進行同源性比對，與基因庫紅色毛癬菌同源性為100%。結(jié)合培養(yǎng)鑒定結(jié)果最終鑒定為紅色毛癬菌。

體外藥敏試驗：采用CLSI的M38-A2方案，伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、伏立康唑的MIC (minimal inhibitory concentration)分別為0.06 μg/mL，0.03 μg/mL，1.00 μg/mL，0.03 μg/mL。

診斷：Majocchi肉芽腫 (紅色毛癬菌肉芽腫)，甲真菌病，足癬。

治療：確診后予伊曲康唑0.2 g，2次/d，口服5周，因急性闌尾炎手術(shù)自行停藥1周，經(jīng)前期治療皮疹明顯好轉(zhuǎn)，后改為0.2 g，1次/d，口服3周，大部分皮疹變平，僅余1處丘疹，再因治療急性上呼吸道感染自行停藥1周，后繼續(xù)0.2 g，1次/d口服4周后停藥。目前手臂皮損已完全變平消退，留有色素沉著及活檢疤痕 (見圖4)，真菌學檢查陰性，現(xiàn)隨訪半年未再復發(fā)。

圖1a.右前臂伸側(cè)多發(fā)紅斑、丘疹及小結(jié)節(jié)，部分丘疹結(jié)節(jié)融合呈環(huán)狀斑塊，大部分皮疹表面光滑；b.患者復診時查體見原有皮疹略有消退，表面出現(xiàn)少許鱗屑，并出現(xiàn)個別新發(fā)丘疹；c.個別足趾甲局部變色增厚，表面粗糙；d.足底可見輕度脫屑圖2a.組織病理示角化過度伴角化不全，表皮不規(guī)則增生，真皮淺層見大量淡染組織細胞團塊呈肉芽腫改變，包繞毛囊漏斗部并向下方浸潤 (HE×4)；b.高倍鏡下見肉芽腫內(nèi)淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，并可見孢子及菌絲樣結(jié)構(gòu) (黃箭頭所指，HE×40)；c.PAS染色見真皮內(nèi)紅染的孢子及菌絲 (黃箭頭所指)圖3a.右手臂皮損組織SDA培養(yǎng)基原始分離菌株 (左)，足底皮屑SDA培養(yǎng)基原始分離菌株 (右)，均顯示表面白色、背面棕紅色毛樣菌落；b.PDA培養(yǎng)基的菌落形態(tài)，見表面同心圓樣白色、棕紅色毛樣菌落；c.PDA培養(yǎng)基菌落顯微鏡下示梨形小分生孢子，沿菌絲側(cè)生排列圖4經(jīng)治療后原有皮損已完全變平消退，留有色素沉著

Fig.1a. Multiple erythema, papules and small nodules with smooth surface could be seen on the extensor aspect of the right forearm, and some papules merged into an annular plaque; b. The original lesions regressed to some degree, mild scale showed up on the surface and several new lesions emerged; c. Local color changing, thickening and rough surface could be seen in some toenails; d. Mild scaling could be seen on the plantaFig.2a. Histopathology: hyperkeratosis with parakeratosis, irregular hyperplasia of epidermis and granuloma consisted of pale histiocytes in the superficial dermis involving the hair follicle (HE×4); b. Lymphocytes and neutrophils within the granuloma. The yellow arrows showed spores and hyphae-like structures (HE×40); c. PAS stain showed red-stained spores and hyphae (pointed by yellow arrows)Fig.3a. Microculture of lesion on the right forearm (left) and scale on the planta (right) on SDA medium both showed fluffy colony with white color on the surface and brownish-red on the reverse side; b. Culture on PDA medium showed concentric white and brownish-red fluffy colony; c. Microscopic view of colony cultured on SDA medium showed pear-shaped microconidium laterally arranging along the filamentFig.4The primary lesions were regressed and flattened after therapy and pigmentation could be seen

2 討 論

Majocchi肉芽腫屬于深在型皮膚癬菌感染，于1883年由Domenico Majocchi教授首先發(fā)現(xiàn)。可分為毛囊周圍炎型及皮下結(jié)節(jié)型，前者見于免疫功能正常者，多繼發(fā)于外傷 (如刮腿毛、胡須)，表現(xiàn)為紅斑、斑塊，圍毛囊性丘疹或小的結(jié)節(jié)、膿皰、結(jié)痂；后者見于免疫受損者，表現(xiàn)為堅實或波動的皮下結(jié)節(jié)或膿腫[1-2]，也曾有疣狀結(jié)節(jié)的表現(xiàn)[3]。本例患者目前免疫功能基本正常，其既往雖有乳腺癌及肺結(jié)核病史，但規(guī)范治療后多年未再復發(fā)；皮疹主要表現(xiàn)為丘疹及小結(jié)節(jié)，未見大的皮下結(jié)節(jié)及膿腫；小結(jié)節(jié)組織病理示肉芽腫病變淺表，切片病變上部可見毛囊漏斗部結(jié)構(gòu)，故符合毛囊周圍炎型。因患者有多年甲癬及足癬病史，且培養(yǎng)鑒定顯示病原菌相同，故自身接種致病可能性大。

深在型皮膚癬菌感染的皮膚癬菌已報道的有病原菌有多種，其中以紅色毛癬菌最常見。紅色毛癬菌是親人性皮膚癬菌，感染主要表現(xiàn)為體股癬、手足癬以及甲真菌病損害。免疫功能低下時可出現(xiàn)皮膚深部感染[4]。但即使是在嚴重免疫抑制狀態(tài)的患者中侵襲性生長，紅色毛癬菌也不會通過血液或淋巴播散[1,5]。

引起Majocchi肉芽腫的原因至今未明。Majocchi肉芽腫患者出現(xiàn)皮膚深部感染前大部分有淺表皮膚感染史。有學者認為引起肉芽腫感染的紅色毛癬菌與引起淺層皮膚感染的菌株在細胞外蛋白水解酶及生長速度上有所不同。也有學者認為系統(tǒng)及局部因素均可影響機體對皮膚癬菌的抵抗能力[6]。毛囊的損害在致病因素中也起著重要作用，因毛囊的損害不僅使皮膚癬菌得以進入真皮，且提供了皮膚癬菌生存所必需的角蛋白，使其能夠適應(yīng)真皮內(nèi)的環(huán)境而存活。此外，紅色毛癬菌的耐熱變異株能夠在37℃存活，具有較強的致病性，可導致深部感染[7]。

本例臨床初診時由于查體不全面而未發(fā)現(xiàn)患者足部及趾甲異常，并因患者否認外傷史、皮疹多發(fā)、雙手指甲正常而未考慮到深部感染的可能，結(jié)合患者乳腺癌病史，醫(yī)生首診考慮到轉(zhuǎn)移癌可能，但行組織病理檢查后發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)存在孢子及菌絲，從而修正診斷為感染性肉芽腫，復診時經(jīng)全面查體尚發(fā)現(xiàn)原有真菌感染病灶，推測該病例自體接種感染的可能性較大。最后通過組織真菌培養(yǎng)及分子鑒定結(jié)果進一步明確了致病菌，抗真菌治療也得到了滿意的效果。

該病治療一般口服伊曲康唑或特比萘芬，伊曲康唑因具有親附屬器特性故更合適，但在患者同時應(yīng)用免疫抑制劑治療時，由于相互作用風險較小，特比萘芬優(yōu)于伊曲康唑[8]。伏立康唑在上述兩藥抵抗時可作為替代治療選擇[5,9]。治療應(yīng)持續(xù)至少4～8周，所有皮損清除后才可終止治療。如致病菌為煙曲霉，可使用靜脈兩性霉素B治療。在使用免疫抑制劑人群，發(fā)生Majocchi肉芽腫往提示藥物過量，應(yīng)檢測血清藥物濃度，并應(yīng)適當延長抗感染療程[1]。對于孤立局限皮損且不適合藥物治療者，可考慮局部切除。