俞悅 張雯 孫永琨 楊林 崔成旭 曾益新 周愛萍
西妥昔單抗聯(lián)合化療已成為目前轉(zhuǎn)移性RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療策略[1-2]。西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)用法為每周用藥(首劑400 mg/m2,往后每周250 mg/m2)。但是,每周治療需反復(fù)多次住院,增加了患者時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。西妥昔單抗有較長的半衰期及非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[3-4],Tabernero等[5]研究表明西妥昔單抗500 mg/m2的雙周方案可以產(chǎn)生與標(biāo)準(zhǔn)劑量的西妥昔單抗每周方案最相近的藥物代謝動(dòng)力效果。一些Ⅱ期單臂研究及國外隨機(jī)對(duì)照研究表明西妥昔單抗雙周方案治療療效良好,不良反應(yīng)可耐受,可能成為西妥昔單抗治療的另一種治療方式[6-9]。目前比較西妥昔單抗雙周與每周方案的對(duì)照性研究較少。本研究回顧性分析于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2010年7月至2017年12月間接受FOLFOX/XELOX方案聯(lián)合雙周或每周西妥昔單抗一線治療KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床資料,以比較雙周方案的療效和安全性是否與每周方案存在差異。
篩選2010年7月至2017年12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。納入條件:1)病理組織學(xué)診斷明確。2)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2;無心臟、肺、肝、腎等重要臟器和系統(tǒng)的嚴(yán)重伴隨疾病。3)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。4)基因型為KRAS 2號(hào)外顯子或RAS野生型。5)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未接受過任何系統(tǒng)抗腫瘤治療。6)化療方案為FOLFOX或XELOX。7)西妥昔單抗治療時(shí)間大于6周,至少1次影像學(xué)評(píng)效。根據(jù)西妥昔單抗治療方式分為每周給藥組和雙周給藥組?;仡櫺允占⒎治雒恐芙M及雙周組患者的臨床病理學(xué)特征:包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、轉(zhuǎn)移部位、基因狀態(tài)、原發(fā)灶手術(shù)與否、聯(lián)合化療方案、不良反應(yīng)、生存時(shí)間。共收集256例患者資料,最終98例符合入組標(biāo)準(zhǔn)并納入研究(圖1)。
1.2.1 治療方案 西妥昔單抗治療方案:每周組:每周250 mg/m2,首次400 mg/m2。雙周組:500 mg/m2,每14天重復(fù)。
化療方案:FOLFOX:奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第1天;亞葉酸鈣400 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第1天;氟尿嘧啶400 mg/m2,靜脈快滴第1天,后2 400 mg/m2連續(xù)靜脈泵入46~48 h,每14天重復(fù)。
XELOX:奧沙利鉑120~130 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第1天;卡培他濱0.8~1.0 g/m2,每日兩次,口服,第1~14天,每21天重復(fù)?;驃W沙利鉑85 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第1天;卡培他濱0.8~1.0 g/m2,每日兩次,口服,第1~10天,每14天重復(fù)。
1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)按RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、病情進(jìn)展(progression disease,PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(objective response rate,ORR),無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)為自開始化療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間;總生存時(shí)間(overall survival,OS)為自化療開始至死亡的時(shí)間?;煵涣挤磻?yīng)按照NCI-CTC4.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。
采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法;生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,采用Cox法比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
入組的98例患者中,43例為西妥昔單抗每周方案,55例為西妥昔單抗雙周方案,兩組患者的基線情況見表1。每周組與雙周組患者的中位年齡分別為54(18~81)歲和52(26~72)歲。每周組和雙周組中西妥昔單抗聯(lián)合化療的中位聯(lián)合治療時(shí)間分別為18(6~26)周和16(6~26)周。每周組和雙周組患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、BRAF狀態(tài)、轉(zhuǎn)移類型、肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤切除等臨床病理特征分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?;煼桨钢?,雙周組中聯(lián)合FOLFOX方案化療的患者數(shù)比例明顯高于每周組(P=0.008)。
每周方案中,1例患者因腫瘤為不可測量病灶未納入療效評(píng)價(jià),其余97例患者療效評(píng)價(jià)見表2。在全人群中,西妥昔單抗雙周方案的ORR高于每周方案,兩組ORR分別為76.3%和54.8%(P=0.02)。按化療方案分析,F(xiàn)OLFOX和XELOX方案的ORR分別為70.2%和60.0%,結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.271)。西妥昔單抗每周組中,F(xiàn)OLFOX與XELOX方案的ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為55.6%和54.2%(P=0.929)。西妥昔單抗雙周組中,F(xiàn)OLFOX與XELOX方案的ORR分別為79.5%和68.8%(P=0.616)。
截止2018年9月12日,雙周組及每周組的中位隨訪時(shí)間分別為24.0(4.0~87.9)個(gè)月和26.4(5.7~80.0)個(gè)月。全組患者中,雙周和每周組的PFS分別為10.3個(gè)月和8.8個(gè)月(HR:0.797,95%CI:0.524~1.212;P=0.288)(圖2),OS分別為33.5個(gè)月和27.4個(gè)月(HR:0.867,95%CI:0.534~1.408;P=0.563),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。按化療方案分析,F(xiàn)OLFOX方案和XELOX的PFS分別為9.4個(gè)月和9.7個(gè)月(HR:0.801,95%CI:0.526~1.220;P=0.301),OS分別為31.4個(gè)月和27.4個(gè)月(HR:0.788,95%CI:0.476~1.306;P=0.355),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖1 入組患者篩選流程
表1 人口基線資料 例(%)
圖2 雙周與每周方案患者PFS比較
兩組中無因不良反應(yīng)死亡的患者。整體不良反應(yīng)中,雙周組的口腔黏膜炎發(fā)生率顯著增加,兩組發(fā)生率分別為32.7%和14.0%(P=0.032)。雙周組痤瘡樣皮疹(80.0%vs.62.8%,P=0.058)、中性粒細(xì)胞減少(72.7%vs.55.8%,P=0.081)的發(fā)生率有升高的趨勢(shì)(表3)。在3/4級(jí)不良反應(yīng)方面,盡管雙周組痤瘡樣皮疹的發(fā)生率高于每周組(18.2%vs.7.0%),但各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表2 西妥昔單抗每周與雙周方案治療療效
圖3 雙周與每周方案OS比較
表3 常見不良反應(yīng)比較
本研究中,KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者西妥昔單抗雙周組的PFS和OS分別為10.3個(gè)月和33.5個(gè)月,與既往多個(gè)Ⅱ期單臂研究一致。西班牙的OPTIMIX-ACROSS研究顯示,99例接受FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線治療KRAS野生型結(jié)直腸癌患者中位PFS為10.1個(gè)月,中位OS為20.8個(gè)月[10]。來自日本的CELINE研究顯示,60例接受FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線治療患者的中位PFS為13.8個(gè)月,中位OS為31.0個(gè)月[7]。同樣是來自日本的FLEET2研究,26例接受XELOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位PFS為9.6個(gè)月,中位OS為32.3個(gè)月[8]。
本研究結(jié)果提示,西妥昔單抗雙周與每周方案聯(lián)合FOLFOX/XELOX一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的生存期無顯著差別。目前這樣的對(duì)比性研究較少,可參考的為一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(CECOG研究)[9]。該研究中,152例初治的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受FOLFOX4聯(lián)合每周(n=75)或雙周(n=77)西妥昔單抗一線治療。雙周和每周方案的PFS分別為9.5個(gè)月和9.2個(gè)月(HR:0.92,95%CI:0.63~1.34),OS分別為25.8個(gè)月和23.0個(gè)月(HR 0.86,95%CI:0.56~1.30),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)的兩項(xiàng)小樣本回顧性對(duì)照研究也對(duì)西妥昔單抗每周和雙周方案進(jìn)行了比較。田睿等[11]研究顯示60例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受西妥昔單抗每周或雙周方案聯(lián)合FOLFIRI的ORR(70.00%vs.66.67%)和不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但該研究未提供生存情況。邱峰等[12]的研究中,西妥昔單抗雙周或每周聯(lián)合伊立替康單藥治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(n=40)在緩解率(30.0%vs.25.0%,P=0.688)、中位疾病進(jìn)展時(shí)間(5.6個(gè)月vs.5.8個(gè)月,P=0.81)、OS(9.8個(gè)月vs.9.5個(gè)月,P=0.63)以及不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,然而該研究人群主要針對(duì)年齡≥60歲的老年患者,包括了二線及后線用藥患者。與以上回顧性研究不同,本研究中西妥昔單抗聯(lián)合的是FOLFOX/XELOX的化療方案,但得出了類似的結(jié)論。
值得注意的是,在本研究中,西妥昔單抗雙周組的ORR高于每周組(76.3%vs.54.8%,P=0.025)。在CECOG研究中也觀察到西妥昔單抗雙周組的ORR高于每周組(53%vs.62%,OR:1.40,95%CI:0.74~2.66,P>0.05)[9]。推測較高的ORR可能與雙周方案和化療更好的同步性和協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。
本研究的另一個(gè)特點(diǎn)是納入了XELOX方案的患者。鑒于西妥昔單抗雙周組中FOLFOX方案的患者比例高于每周組(P=0.008),為了除外配伍化療方案對(duì)療效帶來的可能影響,本研究進(jìn)一步分析了FOLFOX與XELOX方案的療效是否存在差異。結(jié)果顯示,無論是在整體研究人群中,還是在西妥昔單抗雙周與每周治療的亞組中,F(xiàn)OLFOX與XELOX方案聯(lián)合西妥昔單抗的ORR均無顯著差異。日本的多中心FLEET研究也顯示,雙周西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX(37例)或XELOX(25例)方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效無差別,ORR分別為64.9%和72.0%(P=0.56),PFS分別為13.1個(gè)月和13.4個(gè)月(P=0.99)[6]。相較于歐美人群,亞洲人群對(duì)于卡培他濱耐受更好[6]。XELOX聯(lián)合西妥昔單抗仍然是亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床采用的治療方案之一。本研究中,盡管XELOX三周方案與西妥昔單抗雙周方案的聯(lián)合存在一定程度靜脈藥物應(yīng)用不同步,但是相較于每周方案,該聯(lián)合減少了患者往返醫(yī)院的次數(shù),便捷性更好。
本研究觀察到,相較于西妥昔單抗每周方案,西妥昔單抗雙周方案的不良反應(yīng)總發(fā)生率有一定增加,包括口腔黏膜炎、痤瘡樣皮疹和中性粒細(xì)胞減少。3/4級(jí)皮疹(18.2%vs.7.0%,P=0.105)、口腔黏膜炎(3.6%vs.0,P=0.502)的發(fā)生率也有所增加,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
本研究的不足之處是樣本量較小,部分患者BRAF基因信息和NRAS基因信息不完整,且為回顧性研究,其結(jié)果還需前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。
綜上所述,本研究表明,西妥昔單抗雙周方案聯(lián)合化療與每周方案的療效相當(dāng),ORR可能更高,值得臨床進(jìn)一步研究。西妥昔單抗雙周方案應(yīng)用更方便,減少了住院次數(shù),是臨床可選擇的治療方案。治療過程中應(yīng)關(guān)注一些不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。