文/程紫婷 徐政行 王錕 侯曉雅 王紫穎 張宇 通訊作者/陳大全

藥品數(shù)據(jù)管理在全世界方興未艾，是一門管理科學(xué)。在新時(shí)代電子技術(shù)突飛猛進(jìn)的今天，藥品行業(yè)面臨新問(wèn)題、新挑戰(zhàn)、新機(jī)遇。無(wú)論什么時(shí)代，我們都需要好的藥品，而不僅僅是好的數(shù)據(jù)；對(duì)于數(shù)據(jù)而言，其質(zhì)量的好壞取決于相關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)管理的認(rèn)知。在藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡(jiǎn)稱藥品GMP）、監(jiān)管部門開展GMP檢查中，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)階段會(huì)借鑒一些國(guó)際經(jīng)驗(yàn)和外企通行做法。但對(duì)于這些國(guó)際上經(jīng)典或先進(jìn)的做法，我們應(yīng)本著引進(jìn)、消化、吸收、再創(chuàng)新的原則，對(duì)其背后的理論依據(jù)進(jìn)行深入研究，使其更好地服務(wù)于制藥企業(yè)和藥品監(jiān)管，同時(shí)規(guī)避其因自身缺陷帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

本文針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理中的一些問(wèn)題進(jìn)行探討，結(jié)合我國(guó)藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀、監(jiān)管實(shí)情、數(shù)據(jù)管理等多個(gè)方面進(jìn)行思考，對(duì)近幾年業(yè)內(nèi)的一些問(wèn)題進(jìn)行梳理，以期促進(jìn)交流、更好指導(dǎo)實(shí)踐。

一、數(shù)據(jù)管理

（一）數(shù)據(jù)管理的概念范疇

從GMP的角度，GMP檢查中進(jìn)行的濕件（是指與計(jì)算機(jī)軟件、硬件系統(tǒng)緊密相連的人即程序員、操作員、管理員）、軟件方面的檢查都是進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查，除單純硬件設(shè)施的構(gòu)造等現(xiàn)場(chǎng)檢查外，檢查的過(guò)程主要是檢查數(shù)據(jù)。從1998版GMP到2010版GMP，文件管理都是作為單獨(dú)的章節(jié)倍受重視，1998年版GMP是在第八章“文件”中，2010年版同樣也是第八章“文件管理”中進(jìn)行規(guī)定的。數(shù)據(jù)管理的核心部分往往作為文件管理的一部分被生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中所應(yīng)用，檢查員也往往把數(shù)據(jù)管理中出現(xiàn)的一些問(wèn)題對(duì)應(yīng)的缺陷條款落在文件管理中。如2010版GMP第一百五十九條“與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除[1]”。

（二）數(shù)據(jù)管理的新特點(diǎn)

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）明確，數(shù)據(jù)最基本原則為ALCOA原 則（Attributable，Legible，Contemporaneous，Original，Accurate），即征求意見稿第四章“數(shù)據(jù)基本要求”中規(guī)定：歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實(shí)。這是當(dāng)前數(shù)據(jù)管理最顯著的特征，是數(shù)據(jù)管理在外部表征的新特點(diǎn)[2]。同時(shí)，征求意見稿中也明確了“數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期”，這也是數(shù)據(jù)管理的基石，是我們認(rèn)識(shí)數(shù)據(jù)管理的新高度和新思維，使數(shù)據(jù)管理的內(nèi)涵更加的豐富和有生命力?？梢钥隙ǖ氖?，即將頒布的《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》將與已經(jīng)實(shí)施多年的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂版）一樣，是我國(guó)藥品行業(yè)走出國(guó)門、邁向國(guó)際舞臺(tái)的重要一步。

（三）藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)管理

對(duì)于藥品生產(chǎn)從業(yè)人員和GMP檢查員而言，學(xué)習(xí)再多的理論知識(shí)最終還是要應(yīng)用于實(shí)踐中去。任何管理的增加和介入，初期都會(huì)帶來(lái)成本增加，也要面臨適應(yīng)性方面的磨合。當(dāng)前，企業(yè)普遍已經(jīng)完成對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)特別是實(shí)驗(yàn)室用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的更新，投入約在百萬(wàn)甚至千萬(wàn)元級(jí)別。群眾、從業(yè)者、監(jiān)管部門都需要好的藥品，而非只需要好的數(shù)據(jù)。在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中，開展數(shù)據(jù)管理，是下沉監(jiān)管視野、落實(shí)監(jiān)管手段、消減監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)、保障監(jiān)管效果的有效方式。

（四）數(shù)據(jù)管理的參與者

企業(yè)對(duì)人員、物料、設(shè)備、設(shè)施、財(cái)物等濕件及硬件的活動(dòng)和管理，都是以數(shù)據(jù)為表象[3]。如何通過(guò)數(shù)據(jù)的分級(jí)明確管理的分級(jí)，如何通過(guò)數(shù)據(jù)的重要程度、風(fēng)險(xiǎn)程度明確管理方式，都是企業(yè)提高管理能力的具體問(wèn)題。這些問(wèn)題看似簡(jiǎn)單，但有時(shí)候越是簡(jiǎn)單的問(wèn)題越是難以找到解決方法。在數(shù)據(jù)管理中，企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵人員在數(shù)據(jù)管理中應(yīng)該發(fā)揮何種職能，承擔(dān)怎樣的責(zé)任，這需要企業(yè)和藥品監(jiān)管部門集體的智慧來(lái)共同探索。比如盡管質(zhì)量受權(quán)人制度早已列入了我國(guó)GMP標(biāo)準(zhǔn)，但從實(shí)際執(zhí)行上來(lái)看，其預(yù)期作用沒(méi)有完全發(fā)揮出來(lái)。

數(shù)據(jù)管理“是藥品質(zhì)量管理體系的一部分”，而權(quán)限分級(jí)只是管理體系在運(yùn)行中的一個(gè)單體表象而已。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的權(quán)限分級(jí)及意義無(wú)法離開企業(yè)質(zhì)量管理體系和企業(yè)總體管理框架[4]。

二、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理

（一）如何看待計(jì)算機(jī)權(quán)限分級(jí)

在《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》征求意見稿中第三十五條管理權(quán)限中規(guī)定，業(yè)務(wù)流程負(fù)責(zé)人和用戶的權(quán)限應(yīng)當(dāng)與其承擔(dān)的職責(zé)相匹配，不得賦予其系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫(kù)等）管理員權(quán)限。由此看出規(guī)范只規(guī)定了負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的職責(zé)并承擔(dān)責(zé)任，沒(méi)有明確權(quán)限分級(jí)的層數(shù)；在已經(jīng)實(shí)施的GMP標(biāo)準(zhǔn)附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》中也沒(méi)有明確權(quán)限分級(jí)的層數(shù)。因此這給藥品數(shù)據(jù)管理在法規(guī)層面留下了實(shí)施和監(jiān)管的空間、緩沖地帶。但筆者認(rèn)為，數(shù)據(jù)管理的方式、表征以及數(shù)據(jù)管理中的數(shù)據(jù)要緊密結(jié)合數(shù)據(jù)管理的根本原則才能發(fā)揮應(yīng)有的作用，而不是為管理而管理。數(shù)據(jù)管理“是藥品質(zhì)量管理體系的一部分”，而權(quán)限分級(jí)只是管理體系在運(yùn)行中的一個(gè)單體表象而已。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的權(quán)限分級(jí)及意義無(wú)法離開企業(yè)質(zhì)量管理體系和企業(yè)總體管理框架[4]。

（二）如何看待系統(tǒng)管理員專業(yè)背景

處于減少利益相關(guān)方干擾的考慮，一般數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的管理員為IT人員。這個(gè)觀點(diǎn)固然正確，但是我國(guó)于2015年12月1日起執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，至今已有三年，筆者走訪了許多制藥企業(yè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)際配備的IT人員很多不具備制藥企業(yè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)背景，或者缺少適合的知識(shí)結(jié)構(gòu)，無(wú)法起到管理計(jì)算機(jī)及其系統(tǒng)軟件的作用，甚至很多配備的IT人員還不如操作崗位的人員對(duì)于計(jì)算機(jī)熟悉；配上這樣的系統(tǒng)管理員，看似減少了利益上的干擾，但整個(gè)系統(tǒng)不能穩(wěn)定運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)怎么評(píng)估，哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)更難以掌控，風(fēng)險(xiǎn)的蹺蹺板壓向哪一頭，很多企業(yè)對(duì)此熟視無(wú)睹。另一方面，企業(yè)配備了相對(duì)熟悉計(jì)算機(jī)的人員作為系統(tǒng)管理員，但進(jìn)一步思考，計(jì)算機(jī)知識(shí)背景的人員的往往熟悉計(jì)算機(jī)本身操作軟件如最新的 WIN10、 過(guò) 去 WIN7、WIN8，對(duì) 這些軟件能夠起到較好的管控；但是這些人員往往對(duì)檢驗(yàn)方面、生產(chǎn)方面的專業(yè)應(yīng)用軟件以及生產(chǎn)設(shè)備上的可編程式控制器（PLC）面板等不夠熟悉，對(duì)這些設(shè)備和儀器參數(shù)設(shè)置甚至操作不夠了解，讓這樣的IT人員作為這些軟件的系統(tǒng)管理員往往很難達(dá)到對(duì)這些軟件的有效管理。

總而言之，系統(tǒng)管理員應(yīng)該減少利益干擾，但不能因?qū)χ扑幤髽I(yè)實(shí)際工作不熟悉而造成新的問(wèn)題。在我們搞清楚數(shù)據(jù)管理的運(yùn)行機(jī)制以后，對(duì)于一些中小企業(yè)，質(zhì)量部門、生產(chǎn)部門熟悉應(yīng)用軟件的人員，如化驗(yàn)室出身的質(zhì)量保證人員（QA）、車間出身的質(zhì)量控制人員（QC）擔(dān)任專業(yè)應(yīng)用軟件的管理員往往能發(fā)揮好監(jiān)控作用[5]。

（三）如何看待網(wǎng)絡(luò)版軟件與單機(jī)版軟件的優(yōu)劣

筆者曾到過(guò)一些大型企業(yè)進(jìn)行檢查，經(jīng)常聽到陪檢人員談到，企業(yè)設(shè)備已經(jīng)用上網(wǎng)絡(luò)版軟件、在盡量靠近FDA的要求。通常來(lái)講，網(wǎng)絡(luò)版功能更強(qiáng)大，數(shù)據(jù)不易丟失，可靠性更強(qiáng)，具有更好的合規(guī)性。而單機(jī)版的優(yōu)點(diǎn)則只有界面簡(jiǎn)單、操作方便。

如何看待網(wǎng)絡(luò)版軟件與單機(jī)軟件的優(yōu)劣？筆者認(rèn)為應(yīng)具體情況具體分析。單機(jī)版軟件操作簡(jiǎn)單，可以讓使用人員快速上手，在實(shí)際應(yīng)用上風(fēng)險(xiǎn)性較小。此外，網(wǎng)絡(luò)版軟件盡管在其功能及合規(guī)性方面優(yōu)于單機(jī)版，但這也給企業(yè)帶來(lái)了新的管理風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)往往不具備充分的使用經(jīng)驗(yàn)。

因此企業(yè)是否適配網(wǎng)絡(luò)版，取決于一個(gè)企業(yè)對(duì)網(wǎng)絡(luò)版軟件運(yùn)行機(jī)制是否了解到位，否則容易帶來(lái)嚴(yán)峻的管理問(wèn)題，甚至保密風(fēng)險(xiǎn)[6]。盡管企業(yè)進(jìn)行了驗(yàn)證，但由于負(fù)責(zé)質(zhì)量管理等有決策權(quán)的人員不了解驗(yàn)證的核心風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

（四）如何平衡軟件功能的豐富性與易用性

軟件功能的豐富，表現(xiàn)之一在于處理能力強(qiáng)，比如直接能夠?qū)С鰴z驗(yàn)結(jié)果；表現(xiàn)之二在于功能多，比如在OpenLAB Chemstation（一種色譜工作站）中，通常有儀器的日志、序列的排布、方法的審計(jì)追蹤、異常報(bào)警記錄等多處審計(jì)追蹤功能。

企業(yè)希望配備功能豐富的軟件。由于國(guó)產(chǎn)軟件在其基本功能特別是審計(jì)追蹤功能方面尚待完善，因此，實(shí)際工作中，國(guó)外軟件采用度較高，如安捷倫的OpenLAB、沃特世的Empower、島津的Labsolution。

但筆者目前在山東省內(nèi)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)對(duì)于此類軟件各種應(yīng)用和功能介紹了解有限，大部分企業(yè)的操作人員滿足于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的存取與簡(jiǎn)單分析，對(duì)于軟件功能不能充分應(yīng)用[7]。究其原因，往往在于英文界面，功能復(fù)雜，以至于操作人員較難全面掌握。

對(duì)此，筆者建議在滿足基本的審計(jì)追蹤的前提下，檢查員可對(duì)國(guó)產(chǎn)軟件持開放包容的態(tài)度。因?yàn)椴糠周浖貏e是國(guó)產(chǎn)軟件盡管功能數(shù)量少，但對(duì)當(dāng)前我們國(guó)家部分企業(yè)的從業(yè)人員的適配度較高[8]。

（五）光譜檢測(cè)的應(yīng)用軟件是否也要上審計(jì)追蹤

《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿）第三十六條審計(jì)追蹤中規(guī)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果設(shè)置計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的審計(jì)追蹤功能，記錄對(duì)系統(tǒng)和數(shù)據(jù)所進(jìn)行的操作，至少包括以下內(nèi)容：1. 操作者、操作時(shí)間、操作過(guò)程、操作原因；2.數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移；3. 對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)置、配置、參數(shù)及時(shí)間戳的變更或修改。

在紙質(zhì)或電子記錄中，審計(jì)追蹤可以安全地記錄一些數(shù)據(jù)的生命周期細(xì)節(jié)，如在記錄中創(chuàng)建、補(bǔ)充、刪除或變更信息，卻不掩蓋或覆蓋原始記錄。審計(jì)追蹤有助于重現(xiàn)所記錄的事件歷史，包括某項(xiàng)行動(dòng)“由誰(shuí)做、做了什么、何時(shí)做和為什么這樣做”。

檢查員在執(zhí)行GMP檢查時(shí)不能無(wú)理由認(rèn)為儀器是否需要安裝審計(jì)追蹤，而是要根據(jù)相關(guān)規(guī)定并結(jié)合實(shí)際檢查情況進(jìn)行綜合評(píng)估。一是要考慮電子行業(yè)也就是儀器行業(yè)的發(fā)展水平。對(duì)于企業(yè)中部分儀器（如水分測(cè)定儀、顯微成像儀）沒(méi)有配備電子系統(tǒng)審計(jì)追蹤，檢查員可以要求企業(yè)提供相關(guān)儀器的紙質(zhì)記錄，以達(dá)到管理目的。二是要考慮操作人員的技能要求。對(duì)于精密的較大型儀器不論光譜還是色譜，行業(yè)內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)（如安捷倫、沃特世等）的相關(guān)儀器出廠時(shí)已經(jīng)配備了審計(jì)追蹤功能，建議監(jiān)管部門和藥品企業(yè)對(duì)相關(guān)操作者進(jìn)行定期專業(yè)化的培訓(xùn)，使其能夠適應(yīng)并按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程熟練操作系統(tǒng)。三是要考慮使用儀器對(duì)應(yīng)的指標(biāo)是否為關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。對(duì)紫外分光光度計(jì)來(lái)說(shuō)，如果檢測(cè)數(shù)據(jù)是被檢物質(zhì)含量指標(biāo)的唯一方法，檢查員提出具備審計(jì)追蹤的要求就更容易被企業(yè)所接受；如果紫外分光儀器用于物質(zhì)的鑒別指標(biāo)和雜質(zhì)指標(biāo)，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還有別的方法進(jìn)行鑒別和雜質(zhì)控制，且其他方法的專屬性也較好，或者這種方法是企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，主要用于企業(yè)提高內(nèi)部控制水平，對(duì)于此類情況，紫外分光光度計(jì)不具備完善的電子審計(jì)追蹤功能，風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低。四是考慮其他因素，諸如檢測(cè)的物料是否為關(guān)鍵物料等。

三、結(jié)語(yǔ)

對(duì)藥品的管理，不僅包括對(duì)臨床、成本、風(fēng)險(xiǎn)的管理，也應(yīng)納入對(duì)數(shù)據(jù)的管理。結(jié)合我國(guó)發(fā)展現(xiàn)狀，藥品數(shù)據(jù)管理也應(yīng)適應(yīng)其自身發(fā)展規(guī)律，使數(shù)據(jù)管理的結(jié)果更好地服務(wù)于制藥企業(yè)和監(jiān)管部門。