孫夢莎 顧鳴敏

阿爾茨海默病（AD）是老年人群最常見的神經(jīng)變性病，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年升高。根據(jù)《2009年世界阿爾茨海默病報(bào)告》數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)截至2030年全球阿爾茨海默病患者將達(dá)65.70×106例，截至2050年將達(dá)115.40×106例，尤其在中低收入國家的增長速度更快。絕大多數(shù)患者未接受正規(guī)檢查和診斷，因此未得到治療，其中缺乏有效檢測方法是最大障礙。迄今尚未發(fā)現(xiàn)一種足夠準(zhǔn)確的方法可以早期診斷并預(yù)測癡呆。

我國主要采用簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）進(jìn)行阿爾茨海默病早期篩查，但篩查出的患者多已進(jìn)展至中至重度癥狀，較短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)認(rèn)知功能明顯減退。美國最新的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，阿爾茨海默病是包括輕度認(rèn)知損害（MCI）在內(nèi)的連續(xù)病程，并強(qiáng)調(diào)生物學(xué)標(biāo)志物可以用于診斷阿爾茨海默病。病程中出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和早期臨床癥狀即可診斷為輕度認(rèn)知損害，由于阿爾茨海默病時(shí)期的50%病理改變?cè)谳p度認(rèn)知損害時(shí)期即已發(fā)生，因此，生物學(xué)標(biāo)志物可能診斷疾病并預(yù)測疾病進(jìn)展。

阿爾茨海默病包括病理生理學(xué)階段和臨床階段，且病理改變開始時(shí)間較臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間約早10年甚至更長。一項(xiàng)針對(duì)早發(fā)型阿爾茨海默病的橫斷面研究顯示，預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前25年腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）水平即開始下降；預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前15年腦脊液tau蛋白水平升高，11C-匹茲堡復(fù)合物 B（11C-PIB）PET 可檢測到腦組織 Aβ 沉積，腦萎縮加速；預(yù)期臨床癥狀出現(xiàn)前10年出現(xiàn)腦組織葡萄糖 低代謝和情景記憶障礙。本文總結(jié)阿爾茨海默病早期檢測與診斷方法，主要從阿爾茨海默病基因突變分析、影像學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物測定如外周血和腦脊液檢測等方面進(jìn)行概述。

一、基因突變分析

近10年來，阿爾茨海默病遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究取得重大突破。研究顯示，常染色體顯性遺傳性家族性阿爾茨海默?。‵AD）僅占全部阿爾茨海默病的小部分，而占絕大部分的散發(fā)性阿爾茨海默病是多種易感基因共同作用的結(jié)果。無癡呆人群也可以檢測到易感基因位點(diǎn)，易感基因可能在疾病早期即已發(fā)揮作用，且疾病晚期在認(rèn)知損害方面具有更高的易感性。盡管對(duì)于攜帶者而言，單一易感基因的作用較小，但全基因組中多種易感等位基因累加則使個(gè)體處于高危狀態(tài)。評(píng)價(jià)總遺傳風(fēng)險(xiǎn)與阿爾茨海默病前期臨床和影像學(xué)表現(xiàn)相關(guān)性的研究顯示，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于鑒別診斷和預(yù)測阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)人群。除4種已確定的阿爾茨海默病相關(guān)基因外，近年采用全基因組相關(guān)性研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)新的基因位點(diǎn)，可能成為疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.APP、PS-1、PS-2、ApoE等Aβ 代謝相關(guān)基因既往研究顯示，β-淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素1（PS-1）、早老素2（PS-2）基因 突變可以導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默?。‥OAD），而載脂蛋白E（ApoE）基因與晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）相關(guān)。APP、PS-1、PS-2基因突變導(dǎo)致Aβ 生成并沉積，ApoE基因參與脂質(zhì)運(yùn)輸，影響Aβ 清除，其中，ApoEε4等位基因與阿爾茨海默病密切相關(guān)，其頻率在晚發(fā)性阿爾茨海默病患者中明顯升高。簇集素（CLU）基因與ApoE基因相 似，參與Aβ 構(gòu)型轉(zhuǎn)變，抑制其沉 積。α2 巨球蛋白（A2M）基因通過結(jié)合Aβ 以減少其沉積，其突變時(shí)減慢Aβ 清除速度。研究顯示，A2M基因第2 外顯子缺失可以使阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)增加數(shù)倍。因此，進(jìn)行上述基因檢測可以早期預(yù)測阿爾茨海默病。

2.Tau、PIN1等tau 蛋白相關(guān)基因Tau 蛋白是微管相關(guān)蛋白（MAP），其翻譯后修飾異常與阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)，過磷酸化表達(dá)可以降低其與微管的親和力，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）形成。盡管尚未確定tau基因突變與早發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系，但是確定其可以導(dǎo)致一系列晚發(fā)性阿爾茨海默病。絕大多數(shù)tau基因錯(cuò)義突變可以降低tau蛋白與微管的親和力，尤其是第10外顯子突變，其次是第9 和12 外顯子，而第13 外顯子突變的影響較?。簧杏幸恍╁e(cuò)義突變可以直接刺激tau蛋白形成纖維絲。因此對(duì)上述基因突變進(jìn)行早期檢測和干預(yù)，可以減少神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變性以及阿爾茨海默病的發(fā)病。此外，肽基脯氨?；樂串悩?gòu)酶（PPIase）可以特異性調(diào)節(jié)某些磷酸化蛋白構(gòu)象變化，而阿爾茨海默病患者發(fā)生PPIase 蛋白氧化抑制，從而無法調(diào)節(jié)過磷酸化的tau 蛋白構(gòu)象，使其恢復(fù)生物學(xué)功能。研究顯示，PIN1基因多態(tài)性加速神經(jīng)退行性變和臨床病程，其中-842C＞G 單核苷酸多態(tài)性（SNP）參與輕度認(rèn)知損害到阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)變，對(duì)早期診斷阿爾茨海默病具有一定意義。

3.CR1、CD33等免疫應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因當(dāng)細(xì)胞外積聚Aβ 時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行吞噬，同時(shí)觸發(fā)炎癥反應(yīng)過程，啟動(dòng)自身免疫應(yīng)激反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)長期激活和炎癥反應(yīng)與阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)過程有關(guān)，全基因組相關(guān)性研究顯示，補(bǔ)體受體1（CR1）基因多態(tài)性與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)；阿爾茨海默病患者發(fā)生小膠質(zhì)細(xì)胞TYRO 蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP）和髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體2（TREM2）基因突變，突變的TREM2基因和表達(dá)上調(diào)的CD33基因可以抑制Aβ 清除，從而增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.其他阿爾茨海默病相關(guān)基因多態(tài)性研究顯示，亦有一些基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，例如，位于第12 號(hào)染色體的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）基因是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素，可以調(diào)節(jié)ApoE 相關(guān)軸突生長和APP相關(guān)神經(jīng)元代謝，增加Aβ 生成和延緩Aβ 清除；腫瘤壞死因子-α（TNF- α）和前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶2（PTGS2）基因通過炎癥反應(yīng)以增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。Meta 分析顯示，白細(xì)胞介素（IL）基因多態(tài)性與阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

晚近出現(xiàn)很多關(guān)于阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的研究報(bào)道，這些基因檢測對(duì)早期診斷和預(yù)測阿爾茨海默病發(fā)生與發(fā)展有一定作用。

二、影像學(xué)檢查

影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)阿爾茨海默病的診斷與預(yù)后判斷具有重要意義。目前臨床最常用的影像學(xué)方法主要是MRI 和PET。

1.MRI 檢查 MRI 是在外加磁場作用下激發(fā)人體內(nèi)氫原子核吸收能量而產(chǎn)生躍遷，射頻（RF）脈沖停止后由于不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同衰減而發(fā)射特定頻率信號(hào)，經(jīng)儀器接收后處理繪制出內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像的影像學(xué)技術(shù)。MRI 對(duì)軟組織具有較好的分辨力，可以檢測出阿爾茨海默病患者腦萎縮如腦室擴(kuò)大、腦溝增寬等。研究顯示，輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的過程中出現(xiàn)胼胝體萎縮，且女性輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期胼胝體萎縮速度快于輕度認(rèn)知損害非進(jìn)展期，因此，胼胝體萎縮可能成為預(yù)測輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的標(biāo)記，尤其是女性患者。神經(jīng)病理學(xué)和結(jié)構(gòu)性MRI（sMRI）研究顯示，內(nèi)側(cè)顳葉是阿爾茨海默病最早受累腦區(qū)，且輕度認(rèn)知損害期即檢出海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)（EC）體積縮小，海馬旁回體積稍縮?。淮送?，外側(cè)顳葉萎縮也可能預(yù)測輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病。胼胝體、杏仁體、海馬等不同部位變化和變化速度可以用來鑒別阿爾茨海默病與其他神經(jīng)變性病及其病程階段。擴(kuò)散張量成像（DTI）是在MRI 基礎(chǔ)上施加多方向擴(kuò)散敏感梯度而獲得圖像的技術(shù)，對(duì)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變十分敏感。研究顯示，DTI 可以鑒別診斷阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者與正常人群；阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害患者胼胝體和扣帶回部分各向異性（FA）值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為早期診斷阿爾茨海默病和評(píng)價(jià)病程進(jìn)展的指標(biāo)。fMRI 可以檢測神經(jīng)功能連接改變，研究顯示，額葉、頂葉、扣帶回和內(nèi)側(cè)顳葉功能連接改變可以早期識(shí)別輕度認(rèn)知損害。

2.PET 顯像 PET 顯像是利用同位素示蹤原理，顯示示蹤劑分布和變化的一項(xiàng)功能成像技術(shù)。近年來，PET 顯像預(yù)測輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病業(yè)已成為研究熱點(diǎn)，主要有18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET 和Aβ-PET。（1）18F-FDG PET：阿爾茨海默病患者腦組織葡萄糖 代謝變化的最早證據(jù)來自1983年de Leon 等的研究，他們采用18F-FDG PET 檢測腦組織葡萄糖代謝率，并認(rèn)為葡萄糖代謝率與認(rèn)知功能相關(guān)。后續(xù)研究顯示，阿爾茨海默病輕中度階段顳頂葉、后扣帶回和楔前葉葡萄糖代謝降低；進(jìn)展期額葉葡萄糖代謝降低；阿爾茨海默病患者腦組織葡萄糖代謝降低區(qū)域主要集中于腦橋、感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（SMC）、初級(jí)視覺皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦和小腦，與其他類型癡呆有所不同。因此提出，18F-FDG PET 顯示的內(nèi)側(cè)顳葉葡萄糖低代謝是診斷輕度認(rèn)知損害敏感性和特異性較高的方法。但是由于既往18F-FDG PET 研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化診斷程序，目前證據(jù)不支持其作為輕度認(rèn)知損害患者的常規(guī)臨床檢測項(xiàng)目，因此，將18F-FDG PET診斷程序標(biāo)準(zhǔn)化是前提。（2）Aβ- PET：是一項(xiàng)與Aβ 結(jié)合的示蹤劑成像技術(shù)。一項(xiàng)關(guān)于正常老年人群的生物學(xué)標(biāo)志物研究顯示，Aβ 沉積與腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能改變有關(guān)，且與輕度認(rèn)知損害或阿爾茨海默病的病理改變相一致。一項(xiàng)11C-PIB PET 研究顯示，存在Aβ 沉積的51 例輕度認(rèn)知損害患者中29 例（56.86%）進(jìn)展至阿爾茨海默病，而無Aβ 沉積的17 例輕度認(rèn)知損害患者中1 例（5.88%）進(jìn)展至阿爾茨海默??；75～89 歲存在Aβ 沉積的輕度認(rèn)知損害患者若已出現(xiàn)情景記憶障礙，其從輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的概率上升至80%。腦組織Aβ 沉積是阿爾茨海默病發(fā)病的標(biāo)記，其在無癥狀階段即已對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，先于腦組織葡萄糖代謝改變；至疾病中后期，葡萄糖代謝降低更加顯著，與進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。因此，Aβ-PET 適用于阿爾茨海默病的早期診斷，而18F-FDG PET 適用于病程進(jìn)展的監(jiān)測。一項(xiàng)研究比較18F-FDG PET、11C-PIBPET 與MRI在輕度認(rèn)知損害進(jìn)展至阿爾茨海默病的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示，MRI 的預(yù)測準(zhǔn)確度最高，為67%；且三者任意組合中MRI 聯(lián)合11C-PIB PET的預(yù)測準(zhǔn)確性最高，為 76%；而11C-PIB PET 的敏感性最高，18F-FDG PET 最低?？傊?，通過各種PET 顯像技術(shù)的聯(lián)合以實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的早期診斷是可行的。目前，大多數(shù)PET 顯像研究均針對(duì)Aβ 沉積特征，示蹤劑還包括18F-Florbetaben、18F- Flutemetamol 和18F-Florbetapir。期待越來越多針對(duì)神經(jīng)退行性變、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙的影像學(xué)研究出現(xiàn)。

三、生物學(xué)標(biāo)志物

阿爾茨海默病的病理改變并不局限于腦組織，其他組織中也可以觀察到相關(guān)分子病理改變。生物學(xué)標(biāo)志物可以提高早期診斷的準(zhǔn)確性，主要包括外周血、腦脊液和尿液生物學(xué)標(biāo)志物。

1.Aβ 和tau 蛋白測定 目前的腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物有較高的準(zhǔn)確性，如腦脊液總tau 蛋白（t-tau）、磷酸化tau 蛋白（p-tau）升高和Aβ42降低是早期鑒別診斷阿爾茨海默病與其他癡呆的有效生物學(xué)標(biāo)志物。研究顯示，阿爾茨海默病患者腦脊液檢查較Aβ-PET 更早檢出Aβ 沉積。Palmqvist 等發(fā)現(xiàn)，腦脊液Aβ水平異常患者腦組織Aβ 沉積速度與腦脊液和Aβ-PET 均異?；颊呦嘟悄X脊液和Aβ-PET 均正?；颊叩? 倍以上，且腦脊液和Aβ-PET 均異?；颊咴诤ｑR結(jié)構(gòu)方面的惡化更嚴(yán)重，提示其更接近阿爾茨海默病，故腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物可以更好地早期診斷阿爾茨海默病。多項(xiàng)研究比較輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期與穩(wěn)定期患者腦脊液tau 蛋白和Aβ42表達(dá)變化，其結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期患者腦脊液tau 蛋白顯著升高，Aβ42顯著下降。Olsson 等認(rèn)為，腦脊液t-tau 蛋白、p-tau 蛋白和Aβ42可以較好地區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者以及輕度認(rèn)知損害進(jìn)展期與穩(wěn)定期，血漿t-tau 蛋白可以較好地區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者。阿爾茨海默病患者血小板中不同類型tau 蛋白比例與正常對(duì)照者不同，故血小板tau 蛋白水平也可能成為阿爾茨海默病早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。血小板APP 異構(gòu)體蛋白表達(dá)變化與阿爾茨海默病相關(guān)，阿爾茨海默病患者高相對(duì)分子質(zhì)量APP 異構(gòu)體/低相對(duì)分子質(zhì)量APP 異構(gòu)體比值下降，且下降程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，有較好敏感性和特異性。

2.免疫炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)因子測定 免疫炎癥相關(guān)因子在阿爾茨海默病發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括白細(xì)胞介素家族、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）家族和腫瘤壞死因子（TNF）家族等。有研究顯示，阿爾茨海默病患者腦脊液TGF-β 水平升高，而IL-6、IL-1β 和TNF-α 無明顯變化；阿爾茨海默病患者外周血IL-6、IL-1β、IL-12、IL-18、TGF-β和TNF-α 水平升高，而IL-4、IL-8、IL-10、干擾素-γ（INF-γ）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）無明顯變化。近年有研究顯示，腦脊液免疫炎癥相關(guān)神經(jīng)顆粒素和幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1（CHI3L1/YKL-40）水平升高可以反映阿爾茨海默病病程。氧化應(yīng)激相關(guān)因子有助于早期診斷阿爾茨海默病，氧化、過氧化和超氧化過程可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA 等改變，其活動(dòng)度和產(chǎn)物水平在阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者和正常對(duì)照者中存有差異，如輕度認(rèn)知損害患者和阿爾茨海默病患者超氧化物歧化酶（SOD）活性較正常對(duì)照者降低，丙二醛（MDA）水平較正常對(duì)照者升高。

3.微小RNA 測定 近年越來越多研究顯示，微小RNA（miRNA）可以影響APP、PS-1、PS-2和淀粉樣前體蛋白 β 位點(diǎn)剪切酶-1β（BACE-1）基因在腦組織中的表達(dá)變化，對(duì)神經(jīng)生長分化起重要作用。阿爾茨海默病患者海馬組織miRNA-9、miRNA-128、miRNA-146a表達(dá)上調(diào)，尤以miRNA-146a 與腦組織炎癥反應(yīng)的關(guān)系最密切。腦脊液可檢出52 種miRNA，與正常對(duì)照者相比較，阿爾茨海默病患者miRNA-15a-5p 和let-7i-5p 表達(dá)上調(diào)，miRNA-29c-3p 表達(dá)下調(diào)，表明腦脊液miRNA 表達(dá)變化可以鑒別診斷阿爾茨海默病。Kiko 等研究顯示，與正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者腦脊液 miRNA-29a 和miRNA-29b 表達(dá)上調(diào)，miRNA-34a、miRNA-125b 和miRNA-146a 表達(dá)下調(diào)。此外，阿爾茨海默病患者腦脊液 miRNA-199b-5p、miRNA-22-5p和miRNA-206 表達(dá)亦上調(diào)。外周血miRNA 表達(dá)變化也可以為阿爾茨海默病的臨床預(yù)測提供參考。晚近研究顯示，與阿爾茨海默病易感性相關(guān)的7 種miRNA 中，miRNA-9-5p、miRNA-106a-5p 、 miRNA-106b-5p和miRNA-107 表達(dá)下調(diào)可以增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)，其中miRNA- 106a-5p 作為預(yù)測因素，其靈敏度68%，特異度93%；miRNA-29a-3p、miRNA-125a-3p 和miRNA-125b-5p則無明顯變化。外周血可以檢出168種miRNA，與正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者miRNA-590-5p 和miRNA-142-5p 表達(dá)上調(diào)，miRNA- 194-5p 表達(dá)下調(diào)。目前研究最多的 6 種miRNA 為miRNA-9、miRNA- 125b、miRNA-146a、miRNA-181c、let-7g-5p 和miRNA-191-5p，最有希望成為早期診斷阿爾茨海默病的生物學(xué)標(biāo)志物。盡管目前對(duì)miRNA 的研究尚不充分，仍待更大規(guī)模臨床研究的驗(yàn)證，但是未來有望可以通過幾種miRNA 組合以診斷不同類型癡呆。

4.檢測技術(shù) 除生物學(xué)標(biāo)志物外，檢測技術(shù)也應(yīng)受到重視。小分子或蛋白質(zhì)檢測通常采用質(zhì)譜法（MS），免疫分析如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）或兩種方法形成酶聯(lián)免疫質(zhì)譜測定技術(shù)。近年出現(xiàn)多種超靈敏檢測平臺(tái)，如單分子計(jì)數(shù)（SMC）、單分子陣列（Simoa）、免疫磁減量（IMR）等，不僅適用于血液檢測，也適用于腦脊液低水平生物學(xué)標(biāo)志物檢測。如采用Simoa法測定血清Aβ 和t-tau 蛋白以預(yù)測神經(jīng)功能，采用 IMR 法測定血漿t-tau 蛋白以區(qū)分阿爾茨海默病患者與正常對(duì)照者。采用SMC 法可以檢出阿爾茨海默病患者腦脊液高水平視錐蛋白樣蛋白1，也可以檢出腦脊液低水平Aβ 低聚物以區(qū)分阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知損害患者與正常對(duì)照者。上述檢測技術(shù)尚未普及，但前景可觀。

四、問題與展望

上述檢測方法可以輔助判斷阿爾茨海默病病理學(xué)過程，有助于其早期診斷，但存在以下不足：首先，由于基因的復(fù)雜性和樣本量的局限性，晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)基因位點(diǎn)有待驗(yàn)證。其次，影像學(xué)檢查不如生物學(xué)標(biāo)志物敏感性高，而腦脊液采集存在一定風(fēng)險(xiǎn)，外周血檢測尚不成熟。而且，生物學(xué)標(biāo)志物的特異性方面存在局限性，如18F-FDGPET 顯像，葡萄糖代謝是非特異性指標(biāo)，多種原因如缺血、炎癥反應(yīng)等均可以影響葡萄糖代謝，可能與阿爾茨海默病病程無直接關(guān)系。此外，生物學(xué)標(biāo)志物雖然可以在無癥狀階段進(jìn)行預(yù)測，但單一指標(biāo)一般不足以確定為一種疾病，結(jié)果可能與預(yù)測方向存在差異。因此，多方面、多指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行診斷至關(guān)重要。人為因素也不可忽視，不同研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一些潛在生物學(xué)標(biāo)志物的研究可能由于地域局限性和技術(shù)方法的不同而存在爭議，尚待擴(kuò)大樣本量并統(tǒng)一研究方法以期獲得一致性結(jié)論。

對(duì)臨床前阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知損害患者進(jìn)行早期診斷，首先應(yīng)詢問患者或知情人相關(guān)病史，基于提供的信息和MMSE 量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。如果患者有阿爾茨海默病家族史或年齡＜65 歲即有認(rèn)知損害傾向，從其外周血中提取基因組DNA 以檢測是否攜帶致病性基因，包括APP、PS-1和PS-2。若無明顯臨床癥狀，則應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查，首選11C-PIB PET，且與MRI相結(jié)合準(zhǔn)確性較高。如果需要更加精細(xì)地診斷與預(yù)測，可以采集腦脊液進(jìn)行檢查。外周血檢測尚待更多研究和驗(yàn)證，雖然前景廣闊，但目前筆者仍推薦通過 MRI、11C-PIB PET 和腦脊液檢查相結(jié)合的方法進(jìn)行阿爾茨海默病早期診斷?！?/p>