林巧 紀(jì)家武 官芳萍 林耀平 羅蘭珠 胡耀華 郝楷榮 吳建凡

福建省福州神經(jīng)精神病防治院（福州350008）

精神分裂癥陰性癥狀群患者主要表現(xiàn)為思維貧乏、情感淡漠、認知功能減退等，即Crow等定義的Ⅱ型精神分裂癥［1］。其生物學(xué)基礎(chǔ)是腦細胞喪失退化，額葉萎縮進行性加重［1?4］。精神分裂癥患者大腦神經(jīng)元逐漸凋亡和壞死，陰性癥狀和認知缺陷逐漸加重，造成其工作、生活能力明顯下降，對患者本人、家庭和社會均造成沉重的負擔(dān)。陰性癥狀和認知缺陷的改善對患者康復(fù)有重要意義。目前治療陰性癥狀和認知缺陷的藥物尚不理想，補陽還五湯對腦組織作用顯著，已有動物實驗表明其可通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain?derived neurotrophic factor，BDNF）促進神經(jīng)元突觸重塑，對機體神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用［5?6］。從機制上可推測補陽還五湯能對精神分裂癥患者產(chǎn)生治療與康復(fù)的作用。本研究擬通過一項隨機雙盲平行對照試驗觀察補陽還五湯治療Ⅱ型精神分裂癥患者精神癥狀及BDNF水平變化，評估補陽還五湯對精神分裂癥陰性癥狀群患者大腦進行性損害的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料病例選自福建省福州神經(jīng)精神病防治院2016年5月1日至2018年5月1日的男、女病房的精神分裂癥患者。對合格入組者，以EX?CEL隨機數(shù)字法分為中藥組和西藥組。另招募健康人群30例為BDNF健康組。入組者均需簽訂知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)入組的精神分裂癥患者必須符合《國際疾病分類》（ICD?10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在16～59歲之間，入組時陽性和陰性癥狀量表（PANSS量表）總分≥60分，且復(fù)合量表分 ＜ 0［7］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)入組前1個月內(nèi)服用過抗精神病藥物；入組前6個月內(nèi)曾接受過改良電抽搐治療；患有嚴(yán)重軀體疾病、妊娠或哺乳期、有嚴(yán)重過敏者或精神活性物質(zhì)依賴者。

1.1.4 脫落2組共治療6周?；颊咧委熚催_6周選擇退出或改用其他藥物均不計入有效病例。共計脫落男17例、女10例。中藥組有33例，西藥組有34例到達觀測點。

1.2 治療方法

1.2.1 西藥組以阿立哌唑口崩片（成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060521）治療精神癥狀，以稀紅糖水作為安慰劑，早晚各口服1次。阿立哌唑在1周內(nèi)加到治療量，最大劑量不超過30 mg/d。治療期間，患者出現(xiàn)睡眠障礙，可合并使用苯二氮卓類藥物。出現(xiàn)錐體外副反應(yīng)，可合并使用抗膽堿能藥物。

1.2.2 中藥組在上述藥物治療基礎(chǔ)上，配合補陽還五湯每日1劑，主要藥物組成：黃芪60 g，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，地龍10 g，桃仁10 g，川芎6 g，紅花6 g，各組分均采用中藥配方顆粒（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司），加溫開水混勻后分為兩份，早晚各口服1次。

1.3 盲法（1）觀察期間患者不知曉服用湯劑的成分；（2）PANSS：由1名經(jīng)過培訓(xùn)的心理治療師獨立測評，評定者不知曉患者分組情況；（3）威斯康星卡片分類測驗（WCST）：由心理治療師以WCST系統(tǒng)軟件（昆明荃魯科技有限公司）獨立測試，不知曉患者分組情況；（4）BDNF檢測：取患者空腹血清樣本編號后外送福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究生院基礎(chǔ)實驗室由同一人檢測，檢測使用Hu?man BDNF elisa Kit試劑盒（天津安諾康生物技術(shù)有限公司；試劑盒貨號：TAE?172 h；產(chǎn)品批號：172180509）。

1.4 觀察指標(biāo)及評價方法

1.4.1 觀察指標(biāo)（1）2組臨床療效；（2）治療前后PANSS量表評分；（3）治療前后WCST評分；（4）治療前后血清BDNF水平；（5）健康對照組平均BDNF水平。

1.4.2 療效評定以6周末PANSS減分率評定療效，減分率＞75%或PANSS總分＜60分為痊愈，50%～75%為顯效，25%～50%為有效，≤25%為無效?？傦@效率=（痊愈+顯效）/例數(shù)×100%。

1.4.3 WCST評分WCST測試結(jié)束需完成6次正確分類或者用完128張卡片。正常參考值參照軟件系統(tǒng)指標(biāo)設(shè)置，分析總應(yīng)答數(shù)（TA）：正常值60～128；完成分類數(shù)（CC）：范圍0～6；完成第一分類所需應(yīng)答數(shù)（TCFC）：正常值10～20；錯誤應(yīng)答數(shù)（TE）：正常值≤45；持續(xù)應(yīng)答數(shù)（PR）：正常值≤ 27；非持續(xù)性錯誤（NPE）：正常值 ≤ 24［8］。并以正常值最高值作為基線。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。WCST評分與基線的比較及TA組內(nèi)組間的比較采用Mann?WhitneyU檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及臨床療效的比較中藥組完成觀察33例，其中男6例，女27例，平均年齡（36.30±11.04）歲，平均病程（8.17±7.06）年；西藥組完成觀察34例，其中男13例，女21例，平均年齡（39.26±10.96）歲，平均病程（11.66±9.50）年；兩組性別、年齡、病程的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療6周后，中藥組總顯效率39.39%，西藥組總顯效率17.65%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組PANSS評分的比較見表2。兩組治療后PANSS總分及各分量表分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療前、后兩組間N量表分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但N量表分減分率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；到第6周末，中藥組的PANSS總分低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

表2 兩組PANSS評分的比較Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

表2 兩組PANSS評分的比較Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

注：與本組入組時比較，*P＜0.01；與同時點中藥組比較，#P＜0.05；與同時點西藥組比較，△P＜0.05

組別中藥組例數(shù)33評測時點入組時第6周末西藥組34入組時第6周末PANSS總分93.64±18.75 64.70±18.05*t=6.39*99.85±14.27 73.65±16.51*#t=7.00*，t=2.12#P量表分19.48±5.94 12.52±4.35*t=5.44*19.91±5.27 13.53±3.34*t=5.96*N量表分29.52±5.40△21.33±7.03*t=5.30*，t=3.18△34.29±6.80 25.79±7.99*#t=4.72*，t=2.42#G量表分44.64±10.72 30.94±7.93*t=5.90*44.18±10.14 34.32±7.98*t=4.45*

2.3 血清BDNF濃度的比較見表3。中藥組第6周末血清BDNF濃度較治療前顯著升高（P＜0.05）。治療前、后兩組間血清BDNF濃度的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。健康組男14例，女16例，年齡（32.03±8.90）歲。因招募入組時僅排除精神分裂癥及嚴(yán)重軀體疾病，未進一步篩查以排除焦慮抑郁等，出現(xiàn)較大離散值，與中藥組及西藥組的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 血清BDNF濃度的比較Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

表3 血清BDNF濃度的比較Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

注：中藥組BDNF樣本遺漏1例；與治療前比較，*P＜0.05

組別中藥組西藥組健康組例數(shù)32 34 30入組時394.79±169.11 410.20±138.06 346.49±573.78第6周末456.55±260.76*412.98±171.01

2.4 兩組WCST的比較見表4。中藥組33例，治療前后測試完成率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.88，P＜0.05）。西藥組34例，治療前后測試完成率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.64，P＞0.05）。測試值與正常值比較：TA在正常值范圍，說明這部分患者能達到測試完成，分值接近高限，提示認知功能差；CC在中低范圍，提示患者分類不同類別概念的能力較低；TCFC＞20，提示患者抽象概括能力差；TE＞45，提示患者認知轉(zhuǎn)移能力差；PR＞27，提示額葉功能損害；NPE＞24，提示患者注意力不集中或思維混亂；治療前后2組內(nèi)、組間的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。入組時兩組TE、PR、NPE與基線比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；到第6周末，西藥組PR以及中藥組TE、PR均改善，與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CARLSSON等［1］提出精神分裂癥的核心癥狀是認知功能減退和陰性癥狀，約40%的患者病情逐漸加重，并最終導(dǎo)致衰退和精神殘疾。這部分患者的主要臨床特征是陰性癥狀群，存在不同程度的認知損害，對抗精神病藥物應(yīng)答差，預(yù)后也差。本研究西藥組選用阿立哌唑治療Ⅱ型精神分裂癥患者［9］，中藥組加服補陽還五湯，研究發(fā)現(xiàn)第6周末兩組均能改善Ⅱ型精神分裂癥患者的精神癥狀，PANSS總分及各分量表分均較治療前顯著下降。兩組間比較第6周末中藥組PANSS總分低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；中藥組總顯效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示中藥組總體療效優(yōu)于西藥組。補陽還五湯能明顯改善患者陰性癥狀。

表4 兩組WCST的比較Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

表4 兩組WCST的比較Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

注：與基線比較，*P＜0.05；與本組入組時比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)21評測時點入組時完成率（%）63.64 TA 118.81±15.69 CC 3.14±2.59中藥組第6周末2884.85#112.71±23.482.93±2.46 20入組時58.82125.10±9.872.50±2.35西藥組第6周末2573.53117.28±18.682.72±2.61基線NPE 60.14±36.52*Z=-3.85 52.61±34.12*Z=-2.32 69.45±28.59*Z=-4.95 61.68±33.55*Z=-4.12 24 TCFC 26.67±21.72 Z=-1.48 25.90±20.80 Z=-1.36 31.31±30.38 Z=-1.23 29.35±22.94 Z=-0.33 20 TE 67.38±32.32*Z=-2.08 56.18±34.03 Z=-1.86 72.05±26.98*Z=-4.94 64.16±32.40*Z=-2.81 45 PR 39.43±25.47*Z=-2.40 31.25±25.79 Z=-0.46 39.70±25.00*Z=-2.82 29.64±25.33 Z=-0.26 27

精神藥理學(xué)研究顯示，在前額葉皮質(zhì)的多巴胺功能低下時，出現(xiàn)陰性癥狀，而認知能力則與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能缺損有關(guān)，認知功能恢復(fù)與癥狀改善不同步［1］。WCST測試能較敏感反映額葉損害。入組時兩組TE、PR、NPE與基線比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；到第6周末，兩組PR均改善，與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示患者治療后額葉功能損害有所減輕，前額葉皮質(zhì)的多巴胺功能得到恢復(fù)，對應(yīng)PANSS總分顯著下降，陰性癥狀得到改善。與西藥組對比，中藥組治療后測試完成率提高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與基線比較中藥組治療后TE也顯著改善，提示補陽還五湯能作用于患者額葉皮質(zhì)，使患者陰性癥狀及認知功能得到進一步改善。而兩組內(nèi)、組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因完成測試的例數(shù)太少所致，增加樣本量可能得出更明確的結(jié)論。

BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進個體神經(jīng)元發(fā)育、維持神經(jīng)元的存活和功能保持。已有研究發(fā)現(xiàn)BDNF影響記憶和認知［10］。有meta分析顯示抗精神病藥能升高血漿中BDNF水平，但對血清BDNF水平的影響不顯著［11］。另一項為期6周的研究也證實了這一點［12］。本研究也發(fā)現(xiàn)治療后西藥組血清BDNF濃度無明顯改變，但中藥組血清BDNF濃度較治療前顯著升高，這提示補陽還五湯能提高血清BDNF水平，可能通過提高BDNF實現(xiàn)修復(fù)受損神經(jīng)元，重塑突觸和功能保持的作用［5?6，13］。尤其對額葉神經(jīng)元損傷的修復(fù)使患者療效提高，認知改善。這與WCST測試結(jié)果相應(yīng)，Ⅱ型精神分裂癥患者的認知均較差，而服用補陽還五湯可修復(fù)額葉功能，提高認知。

精神分裂癥屬中醫(yī)癲狂病范疇，本病初發(fā)多以氣滯痰凝血瘀為患，久病則呈虛實夾雜之證［14］。臨床治療的主流是抗精神病藥物［1，15］?；颊呔歪t(yī)使用抗精神病藥物治療后，痰火壅盛、血氣凝滯等邪實之象有所改善，但氣虛血瘀痰凝之象凸顯，呈現(xiàn)為正氣不足，邪氣猶存之象。或久病而呈虛實夾雜之證。其治法均應(yīng)以扶正祛邪為主。補陽還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯》，本方首重補陽益氣，兼以活血通絡(luò)，且補氣而不壅滯，活血又不傷正，久服緩治，標(biāo)本兼顧，對患者久病兼虛或因西藥攻伐太過的正虛邪戀之證候，可奏扶正祛邪之功。在現(xiàn)代已拓展用于治療腦卒中后抑郁障礙［16］。方中黃芪劑量不同療效也有差異，黃芪60 g劑量對腦神經(jīng)損傷的改善明顯優(yōu)于30 g及 15 g，而與 120 g的差異不明顯［17?18］，另外考慮黃芪小劑量升高血壓，大劑量降低血壓，60 g黃芪少有升壓之弊，故本研究選定方中黃芪劑量為60 g較為經(jīng)濟、合理、有效。

綜上，補陽還五湯能作用于患者額葉，進一步改善Ⅱ型精神分裂癥患者的精神癥狀，升高血清BNDF，減輕患者的認知缺陷，加強療效，對患者大腦進行性損害有保護作用，有助于阻止或延緩精神殘疾的發(fā)生，有較大的社會價值。由于條件所限，本研究樣本量較小，上述結(jié)果有局限性。另外健康組也需嚴(yán)格入組條件，規(guī)定軀體健康及心理健康方可入組檢測BDNF濃度。今后還可比較本方對陽性癥狀的療效等，在精神科領(lǐng)域推廣應(yīng)用。