陳詩琪，鄭 蕊，李幼平，鄺心穎，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 北京 100700；2.四川大學華西醫(yī)院中國Cochrane中心/中國循證醫(yī)學中心 成都 610041）

不良反應(yīng)因果關(guān)系判定是藥品不良反應(yīng)報告的重要步驟之一，以確定發(fā)生的不良反應(yīng)是否與目標藥物相關(guān)，相關(guān)程度有多少，是否與其他藥物、疾病進程密切相關(guān)等。上市前部分中成藥缺乏嚴格的Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗，臨床應(yīng)用過程中群體安全性無法預(yù)測，上市后中成藥的安全性評價就更為重要。而臨床用藥環(huán)境復(fù)雜，如何對中成藥進行客觀、公正的個體化安全性評價，需要臨床醫(yī)師、藥師對不良反應(yīng)報告進行全面的資料搜集，并及時應(yīng)用標準的因果關(guān)系判定方法進行藥物關(guān)聯(lián)性分析。本文將介紹國內(nèi)外常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法，并針對我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定準則（簡稱為衛(wèi)生部評定法），進行有關(guān)上市后中成藥安全性評價的解讀和說明。

1 常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系的判定方法

1.1 世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心藥品-事件因果關(guān)系評價方法(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring(The Uppsala Monitoring Centre)，簡稱WHO-UMC評定法)[1]

WHO-UMC是專家判斷法的代表性方法[2]，其評定內(nèi)容來源于1977年提出的Karch與Lasagna方法[3]，原始方法主要從5個方面進行判定：①不良反應(yīng)癥狀消失后，再次用藥是否發(fā)生相同的不良反應(yīng)（再激發(fā)試驗）；②是否為該藥物已知的不良反應(yīng)發(fā)生類型；③停止或減少用藥后，不良反應(yīng)癥狀是否減輕或消失（去激發(fā)試驗）；④可疑藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時間順序是否合理；⑤是否有其他的原因或混雜因素?？紤]到以上5個方面的因素，WHO-UMC將藥物因果關(guān)系的評定分為以下6個等級（表1）。

表1 WHO-UMC評定法[1,4]

表2 我國現(xiàn)行因果判定關(guān)聯(lián)性評價標準[6]

1.2 我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定準則（簡稱為衛(wèi)生部評定法）[5,6]

2011年，我國原衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了最新的中華人民共和國衛(wèi)生部令81號《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[5]，將藥品不良反應(yīng)/事件報告表中的關(guān)聯(lián)性評價繼續(xù)按6級評定方法進行關(guān)聯(lián)性分析，分為肯定，很可能，可能，可能無關(guān)，待評價，無法評價6種級別，該方法很大程度的借鑒了WHO-UMC評定法。詳細內(nèi)容發(fā)布在2012年版《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[6]中（表2）。

1.3 法國Naranjo的APS評分法

該方法屬于標準判斷法[7]的代表性評分方法，即按照相關(guān)問題的設(shè)定和評分標準，對引起不良反應(yīng)的因素進行評分后，評估不良反應(yīng)的藥物的相關(guān)程度。共劃分為4個等級：“肯定”（分值總分≥9分）、“很可能”（分值總分在5-8分）、“可能”（分值總分在1-4分）、可疑（分值總分≤0分）。該方法考察的重點內(nèi)容[8]包括時間順序、去激發(fā)試驗、再激發(fā)試驗、有無類似反應(yīng)資料、與其他因素是否相關(guān)、實驗室檢查結(jié)果等（表3）。

1.4 藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的評估工具——新版RUCAM法（Roussel Uclaf CausalityAssessment Method）

作為廣泛認可的藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷因果關(guān)系評估工具，RUCAM法自1993年制定以來，經(jīng)過大量的實踐經(jīng)驗，大大改善了對藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的診斷狀況，促進了臨床研究的發(fā)展[9,10]。新版RUCAM法在舊版的基礎(chǔ)上增強了數(shù)據(jù)鏈評估的完整性，分別設(shè)計了肝細胞損傷型、膽汁淤積性與混合型肝損傷專用量表[11]。量表的評估要素包括7個方面：用藥至發(fā)病的時間間隔、停用藥物/草藥后肝功能指標（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等）的動態(tài)變化過程、相關(guān)危險因素（酒精、年齡、妊娠）、同時應(yīng)用的藥物/草藥、其他病因的排查、既往肝毒性史、非故意的再暴露反應(yīng)等?？傇u分范圍在+14-－9之間，分為5級評價標準：可排除（≤ 0）；不可能（1-2）；有可能（3-5）；很可能（6-8）；極可能（≥ 9）。與其他不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法相比，新版RUCAM法是一種具有肝毒性特異性并能及時評估藥物因果關(guān)系的診斷方法[11]。然而，該方法也有一定的局限性，不適用于評估慢性藥源性肝損傷和已有肝病患者的疑似藥源性肝損傷，可供前瞻性分析，不適用于回顧性分析[12]。

表3 Naranjo的APS評分法[8]

1.5 貝葉斯不良反應(yīng)診斷法（簡稱貝葉斯法）

可疑藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系評價常常是復(fù)雜的鑒別診斷過程，需要排除其他藥物、非藥物的干擾，應(yīng)用科學的統(tǒng)計學手段進行評定。在相關(guān)流行病學資料與病例信息的支持下，貝葉斯法應(yīng)用統(tǒng)計學的概率語言得出可疑藥物因果評價的結(jié)果，即支持可疑藥物是不良反應(yīng)原因的后驗比[13]。該評價方法需要5個實施步驟：確定病例的參數(shù)、收集病例有關(guān)資料、估算先驗比、估算似然比、估算后驗比。在應(yīng)用過程中，需要計算5個似然比，評價可疑藥物引發(fā)不良反應(yīng)/事件發(fā)生的5個可能的影響因素，即去激發(fā)試驗結(jié)果、用藥史、癥狀特征、發(fā)作時間、再激發(fā)試驗結(jié)果。通過篩選、排列出具有引發(fā)不良反應(yīng)最大概率的原因，推斷出主因，可進一步得出客觀、定量、準確的結(jié)果[14]。然而，該法計算復(fù)雜，難以掌握，缺乏背景資料，仍未被廣泛應(yīng)用[2]。

2 上市后中成藥不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性分析要點

2.1 可疑藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時間順序

可疑中成藥使用后，發(fā)生不良反應(yīng)的時間是否合理，是判斷關(guān)聯(lián)程度為“可能相關(guān)”的前提。不同中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的時間存在差異，臨床判定時，要充分考慮毒性藥物的潛伏期，如壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損傷的發(fā)病率較高，平均潛伏期為46.8天[15]；含有馬兜鈴酸成分（關(guān)木通、廣防己等）的中成藥的毒性靶器官為腎臟和泌尿系統(tǒng)，其特點為慢性蓄積性，隨劑量加大而加重[16]。中藥注射劑靜脈注射臨床常見過敏反應(yīng)與類過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生較快，臨床使用時需要密切監(jiān)測[17]。

2.2 去激發(fā)試驗

去激發(fā)試驗是指停藥以后反應(yīng)立即停止，或迅速減輕、好轉(zhuǎn)（根據(jù)機體免疫狀態(tài)某些不良反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天后)。該試驗是在時間順序合理的基礎(chǔ)上，進一步確定“很可能相關(guān)”的必要條件。中成藥在用藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后予以對癥治療癥狀迅速減輕，也應(yīng)屬于去激發(fā)試驗陽性的范疇。

2.3 再激發(fā)試驗

再激發(fā)試驗陽性是指臨床已經(jīng)出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物再次使用，不良反應(yīng)再現(xiàn)，并出現(xiàn)明顯加重的情況，是判定因果關(guān)系為“肯定相關(guān)”的重要條件之一。在臨床判定過程中，此試驗具備一定的風險，當有可能被倫理道德接受時，應(yīng)盡可能進行激發(fā)試驗[18]；若已發(fā)生嚴重不良反應(yīng)或不可逆的器官損害，不應(yīng)繼續(xù)進行。若臨床用藥過程中非目的性地得到了激發(fā)試驗的結(jié)果，應(yīng)詳細記錄，并作為重要的不良反應(yīng)資料加以論證。

2.4 既往不良反應(yīng)資料

關(guān)聯(lián)性判斷的一致性是指可疑藥物發(fā)生的不良反應(yīng)/事件是否與藥物已有的信息一致[4]。既往不良反應(yīng)資料可以從藥品說明書、最新的藥理毒理學研究、國家藥監(jiān)部門公開發(fā)布的警示信息、《藥典》、《國家基本藥物臨床應(yīng)用指南》（中成藥卷）、發(fā)表文獻等資料中進行收集。當可疑藥物出現(xiàn)了新的嚴重的不良反應(yīng)，應(yīng)將其因果關(guān)系暫時判定為“待評價”，待相關(guān)文獻資料進一步佐證，并通過逐一排除其他原因引起的不良反應(yīng)后，繼續(xù)進行因果關(guān)系判定。

2.5 其他因素的影響

其他因素是指合并用藥、疾病進展、其他治療手段等混雜因素的影響。上市后中成藥與其他中成藥、西藥的聯(lián)合應(yīng)用十分普遍，臨床醫(yī)師應(yīng)詳細報告發(fā)生不良反應(yīng)人群的基礎(chǔ)疾病與合并用藥情況，便于3級評價單位（報告單位、省級及國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心）依據(jù)詳細的報告信息進行可疑藥品的關(guān)聯(lián)性評價。

3 對上市后中成藥安全性評價的指導(dǎo)意義

3.1 完善中成藥不良反應(yīng)報告內(nèi)容

以上國內(nèi)外常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法雖各有差異，但均考察了我國衛(wèi)生部評定法中重點考察的5個方面（時間性、再激發(fā)試驗、去激發(fā)試驗、既往資料、其他因素等），提示上市后中成藥的不良反應(yīng)報告應(yīng)重點對這些內(nèi)容進行補充完善，以便于對藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系進行充分的判定。

針對具有可疑肝毒性的中成藥，筆者團隊認為應(yīng)在衛(wèi)生部評定法的基礎(chǔ)上，進一步采用新版RUCAM法對藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷進行評估，以明確中藥藥源性肝損傷的風險，應(yīng)加強基礎(chǔ)與臨床安全性證據(jù)的研究，指導(dǎo)此類中成藥臨床的合理使用。

3.2 挖掘有效的中成藥安全性預(yù)警信號

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneous reporting system,SRS)可廣泛收集到一定時期和一定區(qū)域內(nèi)可疑藥品的不良反應(yīng)，經(jīng)過嚴格的3級因果關(guān)系判定，確定與藥品的關(guān)聯(lián)程度。該系統(tǒng)具有監(jiān)測范圍廣、易于實施、不受時間和空間的限制、便于對病例進行追蹤等優(yōu)點，是目前世界上挖掘不良反應(yīng)信號、進行不良反應(yīng)監(jiān)測最基本的手段，也是目前針對上市后中成藥不良反應(yīng)監(jiān)測主要采取的方法[19]。通過運用該方法對上市后中成藥早期警戒信號進行數(shù)據(jù)挖掘，并進行嚴格的關(guān)聯(lián)性評價，能夠及時有效的發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)信號并主動預(yù)警，有效預(yù)防并避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。

3.3 探索不良反應(yīng)機制，補充不良反應(yīng)資料

上市后中成藥需要進行有效性、安全性、經(jīng)濟性、適用性的整體評價，提升藥品質(zhì)量，明晰安全性證據(jù)體，保證用藥安全[21]。但是臨床用藥環(huán)境復(fù)雜，中成藥說明書內(nèi)容不盡完備，在使用中成藥過程中，不合理用藥、聯(lián)合用藥常常會導(dǎo)致不良事件/反應(yīng)發(fā)生數(shù)量增加，因果關(guān)系的評定也相對復(fù)雜，追溯較為困難。

考慮到不良反應(yīng)因果關(guān)系的評定要求，上市后中成藥的使用必須首先明確臨床定位，包括優(yōu)勢病種、疾病癥狀以及適用證型等，結(jié)合循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的證據(jù)，合理地應(yīng)用于臨床實踐。對臨床有較多不良事件/反應(yīng)報告的中成藥，應(yīng)重點關(guān)注其安全性監(jiān)測、安全性評價結(jié)果，進行藥品風險控制。通過真實世界臨床研究、SRS監(jiān)測數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)實驗相結(jié)合的方法，明確不良反應(yīng)發(fā)生的時間、不良反應(yīng)類型和機制等，分析相關(guān)藥物成分的風險因素[22]。通過進一步補充不良反應(yīng)資料，逐步完善中成藥藥品說明書。隨著新技術(shù)、新方法的不斷出現(xiàn)，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學預(yù)測藥物相互作用的靶點和通路，藥動學明確藥物相互作用的體內(nèi)過程，各種組學技術(shù)監(jiān)測體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)變化規(guī)律，構(gòu)建藥物分子-作用靶點-內(nèi)源性物質(zhì)的安全性評價新模式[23]，也可以作為一種新的思路與方法。