胡 晶，馮 碩，李 博，張會娜，商洪才

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700）

中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的標志性成果之一，已成為中醫(yī)藥支柱產(chǎn)業(yè)的一部分。從最早的柴胡注射液到現(xiàn)在已上市的134個品種[1]，中藥注射劑自誕生之日起歷經(jīng)半個世紀的發(fā)展，已在臨床諸多疾病領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。中藥注射劑以其吸收迅速、生物利用度高等特點，在臨床急、危、重癥的救治中發(fā)揮著重要作用[2]。但伴隨著中藥注射劑臨床使用數(shù)量的快速增長，相關(guān)不良事件/不良反應(yīng)的報道也逐漸增多，引起了藥政管理部門、企業(yè)、醫(yī)務(wù)人員、研究人員及社會各界的廣泛關(guān)注。

1 中藥注射劑的安全性目前是各方學(xué)者廣泛關(guān)注的熱點問題

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2017年）》中顯示[3]：2017年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到中成藥報告10.1萬例次，中藥不良反應(yīng)/事件病例報告僅占同期總體病例報告的16.1%，比化學(xué)藥品發(fā)生率低許多；但中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件病例報告卻占了整體中藥病例報告的54.6%，中藥注射劑引起的嚴重不良反應(yīng)/事件報告病例占整體中藥此類情況的84.1%。

中藥注射劑不良反應(yīng)可累及多組織、多器官、多系統(tǒng)，嚴重者可造成死亡，如魚腥草、雙黃連、清開靈注射劑引起的過敏性休克，蓮必治注射液引起的急性腎衰竭，葛根素注射液引起的急性血管內(nèi)溶血等均具有較嚴重的臨床表現(xiàn)和較高的死亡率。記錄中藥注射劑不良反應(yīng)以皮膚損害和過敏性休克最多，主要累及系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)（表1）[2]。

表1 中藥注射劑不良反應(yīng)歸類、病種及癥狀

自2009年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發(fā)布《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》以來，國內(nèi)開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。但目前中藥注射劑的安全性問題仍然未得到很好解決，成為制約中藥注射劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素。

2 中藥注射劑上市后安全性再評價所采用的研究方法

藥品上市前的臨床試驗通常能夠保證足夠的樣本量來證明藥品有效性，但對于安全性，尤其是罕見的不良反應(yīng)及長期暴露后出現(xiàn)的遲發(fā)不良反應(yīng)往往未能發(fā)現(xiàn)，因此需要開展藥品的上市后安全性再評價。

目前國內(nèi)藥品，包括中藥注射劑的上市后不良反應(yīng)監(jiān)測仍以自發(fā)報告為主，其局限性是漏報或遲報現(xiàn)象較多，在信息準確性與時效性方面存在很大局限，難以準確評估不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。醫(yī)院集中監(jiān)測法被認為是開展中藥注射劑安全性評價的理想方法，可以反映臨床使用的“真實世界”，彌補被動監(jiān)測論證因果關(guān)系能力弱等不足[4]。近年來，我國逐漸開展并完善了基于醫(yī)院的“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測注冊登記研究”[5,6]，采用大樣本、多中心、注冊登記研究方式，以獲得中藥注射劑在“真實世界”中不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生率和發(fā)生類型，但由于所需研究經(jīng)費及投入的人力物力十分巨大、質(zhì)量控制難度系數(shù)高等問題成為此類研究難以推廣的瓶頸[7]。

3 基于真實世界電子醫(yī)療數(shù)據(jù)開展藥品安全性評價正成為探索的方向

基于真實世界的數(shù)據(jù)量大、內(nèi)容豐富、時效性強，且外部真實性較好；同時對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的利用節(jié)約了大量的人力物力成本，提高了研究效率。隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展及健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)概念的興起和完善，基于大規(guī)模真實世界數(shù)據(jù)開展藥品不良反應(yīng)/不良事件主動監(jiān)測正成為不斷探索的方向[8,9]。

近年來，多個國家或地區(qū)已在合力推進基于電子病歷數(shù)據(jù)庫、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和藥品處方數(shù)據(jù)庫的藥品安全主動監(jiān)測研究，如美國FDA發(fā)起的“哨點計劃（The Sentinel Initiative）”[10]、“亞洲藥物流行病學(xué)研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（Asian Pharmacoepidemiology Network，AsPEN）”[11]、“觀測醫(yī)療結(jié)果的合作項目（Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP）”[12]、“探索和理解藥品不良反應(yīng)項目（Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions，EU-ADR）”[13]等。

基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的不良反應(yīng)信號挖掘方法目前也發(fā)展迅速，包括基于比值失衡的方法、傳統(tǒng)藥物流行病學(xué)設(shè)計方法、處方序列對稱分析、序貫統(tǒng)計檢驗、貝葉斯可信遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（BCPNN）、時序關(guān)聯(lián)規(guī)則、有監(jiān)督機器學(xué)習(xí)和樹狀掃描統(tǒng)計量等[14-17]。其中，處方序列對稱分析（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA）作為一種快速挖掘不良反應(yīng)信號的方法，近年來逐漸在各個國家開展應(yīng)用。記錄自發(fā)呈報系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測注冊登記研究和PSSA的優(yōu)缺點（表2）。

4 PSSA是一種基于大數(shù)據(jù)和電子處方數(shù)據(jù)庫快速挖掘藥品不良反應(yīng)信號的方法

處方序列分析（Prescription Sequence Analysis，PSA）首先于1988年由Petri等[18]提出。隨后，Hallas[19]于1996年通過心血管藥物和抑郁癥發(fā)病關(guān)系的研究實例，對該方法進行了改進和更為詳盡的介紹，并將其命名為PSSA。

PSSA是一種基于大數(shù)據(jù)和電子處方數(shù)據(jù)庫快速挖掘藥品不良反應(yīng)信號的方法。該方法的基本原理是通過評價某種特定藥物在服用前和服用后事件分布的對稱性，來評價藥物與事件是否存在關(guān)聯(lián)。比如A藥（指示藥）可能會產(chǎn)生某種不良反應(yīng)，需要用B藥（標簽藥）進行治療，首先在數(shù)據(jù)庫中確定一段時間內(nèi)處方了A和B兩種藥品的患者。在沒有因果關(guān)聯(lián)的情況下，兩種藥品的排序是均等的，即先處方A藥、后處方B藥的人數(shù)，與先處方B藥、后處方A藥的人數(shù)相等。然而，如果A藥真的會引起需要用B藥來治療的不良反應(yīng)，那么A藥處方之后會產(chǎn)生B藥處方量的增多，即產(chǎn)生一個不對稱的次序分布。將先處方A藥、后處方B藥的人數(shù)除以先處方B藥、后處方A藥的人數(shù)即得粗序列比（the crude sequence ratio，CSR）。CSR是反映兩組不對稱程度的指標，但沒有考慮這兩種藥品自身處方量隨時間變化的趨勢，為此研究者提出空效應(yīng)序列比（the null effect sequence ratio，NESR），即假定藥物和ADR沒有任何因果關(guān)聯(lián)情況下期望的序列比，該指標在研究周期內(nèi)反映了處方頻率的變化。最后，用CSR/NESR，就得到調(diào)整之后的序列比（the adjusted sequence ratio，ASR），當(dāng)其大于1.0時，說明可能存在因果關(guān)聯(lián)。

表2 自發(fā)呈報系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測注冊登記研究和PSSA的優(yōu)勢和局限性

PSSA是基于真實世界的研究，有較好的外部真實性。很多研究也證明PSSA擁有較好的信效度，在靈敏度和特異度上也有較好的表現(xiàn)，是有效的不良反應(yīng)信號挖掘方法[20-22]。不同于需要收集大量混雜因素的傳統(tǒng)流行病學(xué)研究，進行PSSA研究所需要的最小數(shù)據(jù)集僅包含三個變量：患者編號、藥品名稱（或編碼）和藥品處方日期[23]，尤其適合在大型醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫和藥品處方數(shù)據(jù)庫中開展藥品不良反應(yīng)信號的快速挖掘，實現(xiàn)上市后主動監(jiān)測的目的。

5 PSSA的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

英文數(shù)據(jù)庫以“sequence symmetry analysis”O(jiān)R“prescription sequence symmetry analysis”O(jiān)R“symmetry analysis”O(jiān)R“prescription sequence symmetry”O(jiān)R“a prescription and event symmetry analyses”O(jiān)R“sequence symmetry analyses”O(jiān)R“prescription sequence symmetry analyses”O(jiān)R“symmetry analyses”O(jiān)R“Sequence symmetry analysis”O(jiān)R“Sequence symmetry analyses”作為基本檢索式對PubMed、Embase和Web of Science文獻數(shù)據(jù)庫進行檢索。中文數(shù)據(jù)以“處方序列對稱分析”或“處方序列分析”為關(guān)鍵詞在CNKI、萬方、維普三個中文數(shù)據(jù)庫進行檢索。截至2018年6月，全球共發(fā)表PSSA相關(guān)研究62篇，其中有7篇方法學(xué)研究，55篇應(yīng)用研究。從地域分布來看，發(fā)表文獻數(shù)排名前5的分別是澳大利亞、荷蘭、日本、丹麥和中國臺灣。PSSA應(yīng)用研究涉及的數(shù)據(jù)庫主要是醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，包括澳大利亞的退伍軍人數(shù)據(jù)庫（DVA）（覆蓋約21萬人）、中國臺灣的“全民健康保險研究資料庫（NHIRD）”（覆蓋約2300萬人）、荷蘭的“交互數(shù)據(jù)庫（IDAB.nl）”（覆蓋約50萬人）、丹麥的處方數(shù)據(jù)庫（OPED）（覆蓋約47萬人）等。目前，PSSA已成為亞太藥物流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)（AsPEN）的常規(guī)主動監(jiān)測方法之一。

已發(fā)表的7篇方法學(xué)研究中包括對PSSA真實性和有效性的驗證性研究。例如Wahab等[24]通過金標準的陽性、陰性藥物-不良反應(yīng)事件對，將PSSA應(yīng)用于澳大利亞退伍軍人數(shù)據(jù)庫中，發(fā)現(xiàn)其擁有較高的特異度和中上的靈敏度。Nicole等[25]在5個國家的處方數(shù)據(jù)庫中對PSSA的結(jié)果進行驗證，表明PSSA在不同來源、不同人群的數(shù)據(jù)庫中進行相同的藥品不良反應(yīng)研究所得到的結(jié)果較為一致。

已發(fā)表的55篇應(yīng)用研究中，包括47篇使用PSSA評估特定研究假設(shè)的研究。例如Takeuchi等[26]采用PSSA評估非典型抗精神病藥物引起高脂血癥的風(fēng)險大小，結(jié)果顯示，只有奧氮平與高脂血癥的發(fā)生率相關(guān)。Takada等[27]采用PSSA在處方數(shù)據(jù)庫中評估苯二氮卓類抗焦慮藥的使用與癡呆的關(guān)聯(lián)性。其余8篇研究采用PSSA發(fā)掘潛在、未知的藥品不良反應(yīng)，例如Lai等[28]將PSSA應(yīng)用于中國臺灣“全民健康保險研究數(shù)據(jù)庫”中，研究磺普利應(yīng)用于精神分裂癥患者可能會引起哪些藥品不良反應(yīng)，尤其是未知的不良反應(yīng)。結(jié)果表明使用磺普利之后，口腔科皮質(zhì)類固醇、潤滑性瀉藥、糖皮質(zhì)激素的皮膚制劑、喹諾酮類抗菌藥、治療關(guān)節(jié)和肌肉疼痛的局部藥物的處方量增加，為未來開展驗證性研究提供研究假設(shè)。另外，對于已知的不良反應(yīng)類型，可利用PSSA探索哪些藥物可導(dǎo)致該不良反應(yīng)。

中國大陸地區(qū)目前共發(fā)表關(guān)于PSSA的中文文獻9篇，包括2篇方法學(xué)介紹、2篇綜述、1篇采用PSSA評估他汀類藥物的肝臟安全性（基于我國城鎮(zhèn)職工和居民基本醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫）、以及4篇中藥注射劑導(dǎo)致過敏反應(yīng)的研究[29-32]。4個關(guān)于中藥注射劑的研究中，僅使用PSSA的原理劃分了標簽藥，分析過程仍采用的巢式病例對照研究的方法進行分析。艾青華等[29]基于全國20家三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital information system，HIS），采用處方序列分析結(jié)合巢式病例對照研究，將參芪扶正注射液作為指示藥，地塞米松注射液作為標簽藥，按照使用參芪扶正注射液后是否使用地塞米松注射液將人群分為觀察組與對照組，結(jié)果表明單次用藥劑量、合并使用苦參堿注射液是參芪扶正注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)可能的影響因素。楊薇等[30]、王連心等[31,32]采用同樣的方法分析舒血寧注射液、參麥注射液和某益氣養(yǎng)陰類中藥注射劑疑似過敏反應(yīng)的影響因素。

6 PSSA在挖掘中藥注射劑不良反應(yīng)信號中的應(yīng)用前景

分析藥品的不良反應(yīng)通常有三個方面，應(yīng)用PSSA挖掘中藥注射劑的不良反應(yīng)信號可以基于這三點進行：①上市藥品和特定不良反應(yīng)的因果關(guān)聯(lián)：可通過參考中藥注射劑的高質(zhì)量隨機對照試驗結(jié)果、藥品說明書等途徑，選擇明確相關(guān)和明確不相關(guān)的藥物-不良反應(yīng)事件對作為評價的金標準，并通過文獻研究和專家咨詢，建立標簽藥庫。從數(shù)據(jù)庫中提取使用中藥注射劑和標簽藥的就診信息，對每一個藥物-不良反應(yīng)事件對進行PSSA，計算PSSA作為信號檢出模型的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，對PSSA的真實性和有效性進行評價；②上市藥品存在哪些潛在的不良反應(yīng)：按照ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）編碼規(guī)則，將數(shù)據(jù)庫中所有在中藥注射劑之后使用的藥物分類，建立標簽藥庫。將所分析中藥注射劑中的每一種分別和標簽藥庫中的所有藥物計算ASR和95%CI，篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的標簽藥，通過倒推分析中藥注射劑可能引起的不良反應(yīng)。通過檢索中藥注射劑藥品說明書和相關(guān)文獻，以及進行偏倚風(fēng)險評估，排除已知的不良反應(yīng)信號及可以用偏倚解釋的假陽性信號，得到潛在的未知信號；③哪些藥品可導(dǎo)致特定的不良反應(yīng)：以中藥注射劑最常見的不良反應(yīng)—過敏反應(yīng)為例，以《藥物過敏國際共識》為基礎(chǔ)，結(jié)合專家意見確定抗過敏反應(yīng)藥物，建立標簽藥庫。從數(shù)據(jù)庫里識別出使用中藥注射劑且至少使用過一次標簽藥的患者作為研究對象，生成分析數(shù)據(jù)庫，計算中藥注射劑和抗過敏反應(yīng)藥物的ASR和95%CI，同時控制分配模式的時間趨勢。繪制每一種中藥注射劑的ASR森林圖，對所分析中藥注射劑的過敏風(fēng)險進行排序，定量評估中藥注射劑引起過敏反應(yīng)的風(fēng)險大小。

PSSA是藥物流行病學(xué)中較新的研究方法，當(dāng)察覺到藥品可能存在的風(fēng)險時，能夠迅速進行風(fēng)險評估與測量，讓快速的安全信號發(fā)現(xiàn)成為可能，適合中藥注射劑不良反應(yīng)又急又快的特點。目前我國應(yīng)用HIS數(shù)據(jù)庫開展PSSA研究時仍有以下問題需要考慮：普通的單中心HIS數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量偏小，導(dǎo)致結(jié)果的把握度不夠甚至難以完成信號檢測工作。各省市HIS數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)基本一致，但是出于管理和保密的需要，無法將數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一的匯總，阻礙了該方法的進一步拓展和推廣?？山梃bAsPEN分布式網(wǎng)絡(luò)的分析模式，建立相關(guān)的協(xié)調(diào)中心，指導(dǎo)各地在自己的數(shù)據(jù)庫中進行數(shù)據(jù)分析，由協(xié)調(diào)中心統(tǒng)一匯總，得到全國的結(jié)果，在不影響數(shù)據(jù)管理要求的情況下，快速完成信號檢測工作，使得研究結(jié)果更具有外推性。

隨著我國電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的不斷完善，相信在不久的將來PSSA憑借其簡單快捷的優(yōu)勢，能夠在我國處方藥物數(shù)據(jù)評價中得到更好地應(yīng)用，利用PSSA進行全國多中心的中藥注射劑實時安全主動監(jiān)測正在成為現(xiàn)實。