陳 朋

慢性蕁麻疹指每周發(fā)作至少兩次并持續(xù)6 周以上的蕁麻疹[1]，慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）是指排除物理刺激、藥物、食物等引起的慢性蕁麻疹。CSU 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為自身免疫在本病中發(fā)病占有重要的作用，IgE 受體自身抗體（抗FCεRI）與FCεRI 的α 鏈結(jié)合后能夠在補(bǔ)體C3、C4 的輔助下造成肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺及多種細(xì)胞因子大量釋放，引起血管功能的改變，從而形成風(fēng)團(tuán)[2,3]。近些年研究顯示，甲狀腺自身抗體與CSU 之間存在一定的聯(lián)系，但是研究結(jié)果尚存在爭議。本研究基于安徽省第二人民醫(yī)院收入的蕁麻疹患者和健康體檢者，旨在系統(tǒng)地探討甲狀腺激素和自身抗體水平與慢性自發(fā)性蕁麻疹之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016 年2 月—2017 年9 月在安徽省第二人民醫(yī)院就診的CSU 患者186 例，同期健康體檢者124例作為對照。入選的患者需滿足慢性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且無特定物理刺激、食物、藥物誘導(dǎo)發(fā)病。CSU 納入標(biāo)準(zhǔn)：①近1 個月未服用過糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑；②近1 周未服用過抗組胺藥物；③自愿參加本研究項目。排除哺乳期的女性、孕婦。

1.2 實驗室檢查

入選對象早晨的空腹外周靜脈血置于含惰性分離膠的采血管中，以離心機(jī) 3 200 r/min 離心分離上層血清。采用羅氏 Cobas E411 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和配套的羅氏試劑盒測定血清中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）水平。嚴(yán)格按照試劑盒說明書以及儀器操作說明完成定標(biāo)、質(zhì)控、樣本編號后，每個樣本吸取 300 μl 入進(jìn)樣盤，進(jìn)行自動進(jìn)樣分析。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清抗 FcεRI 抗體、抗IgE 抗體、抗幽門螺桿菌（HP）抗體。試劑盒購自美國BIOMERICA公司，按照試劑盒操作要求，將其平衡至室溫。向孔中加入100 μl 待檢血清、標(biāo)準(zhǔn)品、對照樣品后，室內(nèi)溫育30 min，依次進(jìn)行洗滌、顯色，測定吸光度值。正常值參考范圍分別是：FT3 3.10～6.80 pmol/L；FT4 12.00～22.00 pmol/L；TSH 0.27～4.20 μIU/ml；TGAb 0～115 IU/ml；TPOAb 0～34 IU/ml；TMAb 0～34 IU/ml。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。血清甲狀腺激素水平以幾何均數(shù)表示，分類變量以頻數(shù)和百分比表示。采用卡方檢驗比較兩組間性別、過敏家族史、TGAb、TPOAb、TMAb 的分布；Student'st檢驗用于比較兩組年齡的差異，Mann-WhitneyU檢驗用于比較兩組FT3、FT4、TSH 水平，卡方檢驗用于比較兩組間分類變量分布的差異。Spearman 秩相關(guān)系數(shù)用于分析抗FcεRI 抗體及抗IgE 抗體水平與血清TGAb、TPOAb、TMAb、FT3、FT4、TSH 水平之間的相關(guān)性。二分類Logistic 回歸分析用于進(jìn)一步探討甲狀腺自身抗體及激素水平與慢性蕁麻疹之間的獨立關(guān)系。

2 結(jié)果

CSU 組 男66 例（35.5%），女120 例（64.5%），年齡12～69 歲，平均年齡（39.15±12.13）歲。對照組男43 例（34.7%），女81 例（65.3%），年齡12～73 歲，平均年齡（38.33±11.95）歲。CSU 組與對照組的年齡、性別相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.1 CSU組與對照組單因素分析

CSU 組有過敏家族史111 例（59.68%），對照組34 例（27.42%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？笷cεRI 抗體、抗IgE 抗體、抗HP 抗體水平，CSU 組陽性率均顯著高于對照組（P＜0.05）。血清FT3、TSH 水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。血清FT4 幾何均數(shù)為16.47 pmol/L（15.01～18.06 pmol/L），CSU組顯著高于對照組15.83 pmol/L（14.43～17.09 pmol/L）。甲狀腺自身抗體，TGAb、TPOAb、TMAb CSU 組陽性率均顯著高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 慢性蕁麻疹組與對照組的單因素比較分析 [例(%)]

2.2 血清抗FcεRI、抗IgE抗體與甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體水平的相關(guān)分析

FcεRI 抗體與甲狀腺激素相關(guān)分析顯示，F(xiàn)cεRI抗體與TSH水平存在正相關(guān)關(guān)系（r=0.259，P＜0.05），與FT3、FT4 及甲狀腺自身抗體水平間無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）。IgE 抗體與甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體水平間均無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）（表2）。

表2 血清抗FcεRI、抗IgE抗體與甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體水平的相關(guān)分析

2.3 甲狀腺功能及自身抗體水平與慢性蕁麻疹的Logistic回歸分析

將甲狀腺功能及自身抗體相關(guān)指標(biāo)依次納入Logistic 回歸模型中，結(jié)果顯示甲狀腺功能指標(biāo)異常與慢性蕁麻疹之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。在甲狀腺自身抗體指標(biāo)中，TGAb 陽性者發(fā)生慢性蕁麻疹的風(fēng)險是TGAb 正常者的1.92 倍（95%CI=1.12～3.33）；TMAb 陽性者發(fā)生慢性蕁麻疹的風(fēng)險是TMAb 正常者的1.62 倍（95% CI=1.05～2.48）；TPOAb 陽性與CSU患者之間無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。

表3 甲狀腺功能及自身抗體水平與慢性蕁麻疹的Logistic回歸分析

3 討論

慢性蕁麻疹發(fā)病因素涉及免疫性以及非免疫性兩個方面。研究發(fā)現(xiàn)，部分CSU 患者給予皮下自體血清后，出現(xiàn)了風(fēng)團(tuán)以及紅斑，推測患者血清中可能存在促進(jìn)組胺釋放、引起風(fēng)團(tuán)的物質(zhì)，而這種可能為自身抗原的物質(zhì)導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生。自體血清皮膚試驗（ASST）是判斷CSU 患者是否存在自身免疫抗體的方法之一，有文獻(xiàn)報道，CSU 患者伴甲狀腺自身抗體陽性組的ASST 陽性率高于陰性組?？紤]到這種相關(guān)性可能會影響多元回歸分析的結(jié)果，因此未將ASST 結(jié)果納入分析。隨著近些年研究的增多，促組胺釋放的非過敏原遞質(zhì)被證實是肥大細(xì)胞自身抗體[5]。在這些自身抗體中，被研究最為廣泛的是由IgG1 和IgG3組成的抗FcεRI 抗體，其在補(bǔ)體C3、C4 參與下活化效應(yīng)細(xì)胞[6]。自身抗體參與CSU 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是抗FcεRIα 自身抗體使相鄰FcεRIα 直接交聯(lián)、或抗IgE 自身抗體與結(jié)合在FcεRIα 的IgE 結(jié)合，促使FcεRIα 發(fā)生交聯(lián)，活化嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞釋放炎癥遞質(zhì)[1,7]。由于HP 部分細(xì)胞膜多糖上的血型抗原的免疫原性與人交叉，感染HP 可形成自身抗體。研究表明，HP 可能通過減少免疫耐受性，導(dǎo)致形成自身抗體，從而在CSU 發(fā)病中起到間接的作用[8,9]。因此，本研究在分析甲狀腺功能的同時，校正了CSU 患者抗 FcεRI、抗IgE、抗HP 抗體水平，旨在探討甲狀腺功能及自身抗體與CSU 的獨立關(guān)聯(lián)。

有關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)與CSU 的研究，Czarnecka-Operacz 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹組與對照組的血清FT3、FT4、TSH 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究結(jié)果一致。齊婧等[11]的研究結(jié)果同樣顯示，甲狀腺各功能指標(biāo)異常率以及總異常率在CSU 組與對照組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。王霞和張德良[12]的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，CSU 組FT3、FT4 無升高，但是TSH 水平升高差異有統(tǒng)計學(xué)意義。少量甲狀腺自身抗體長期作用于甲狀腺，導(dǎo)致部分腺體細(xì)胞被破壞，但甲狀腺的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制能夠保證患者體內(nèi)正常的激素水平，因此推測，甲狀腺激素水平對于慢性蕁麻疹的參考意義不大，且部分患者甲狀腺功能異?？赡苁怯捎谧陨砜贵w長期作用的結(jié)果。

TGAb、TMAb、TPOAb 分別是針對甲狀腺球蛋白、甲狀腺微粒、甲狀腺過氧化物酶的自身抗體，主要成分是IgG，能夠造成甲狀腺腺泡細(xì)胞破壞、甲狀腺激素釋放增多[13,14]。筆者對蕁麻疹患者血清中甲狀腺自身抗體的分析發(fā)現(xiàn)，CSU 組TGAb、TPOAb、TMAb 陽性率均顯著高于對照組，且這種結(jié)果獨立于抗 FcεRI、抗IgE、抗HP 抗體水平之外。歐洲蕁麻疹診療指南表明，無論是哪種類型的蕁麻疹，其核心環(huán)節(jié)都是肥大細(xì)胞[15]。因此推測，甲狀腺自身抗體可能通過直接激活肥大細(xì)胞，導(dǎo)致CSU 的發(fā)生。

綜上所述，本研究為甲狀腺自身抗體作為CSU 的重要病因之一提供了進(jìn)一步的證據(jù)。對于非致病原引起的CSU 且伴有甲狀腺自身抗體陽性，可以考慮額外給予甲狀腺素治療。同時，常規(guī)體檢中也可增加甲狀腺自身抗體檢測，以提高CSU 診斷率，及早發(fā)現(xiàn)并給予治療。