何瓊

何瓊, 暨南大學(xué)附屬一醫(yī)院消化內(nèi)科 廣東省廣州市 510630

核心提要: 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)發(fā)病率和患病率在我國有上升趨勢, 同時其合并癥也多見.機會性感染、穿孔、狹窄、手術(shù)風(fēng)險、癌變等風(fēng)險已存在諸多報道.心腦血管風(fēng)險在近年來報道逐漸增多, 了解和熟悉IBD繼發(fā)心腦血管風(fēng)險, 有助于臨床對其風(fēng)險的預(yù)估和患者個體化管理.

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種主要累及消化道的慢性炎癥性疾病, 主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(crohn's disease,CD)2種類型.UC好發(fā)年齡30-40歲, CD好發(fā)于20-40歲,兩者均無明顯性別分布差異.近年來的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示, IBD在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈升高趨勢, 其中發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家, 城市高于農(nóng)村[1,2].IBD是一種慢性疾病, 其并發(fā)癥也多見, 既往研究對IBD并發(fā)機會性感染、穿孔、腸道狹窄、癌變、手術(shù)風(fēng)險有諸多報道和描述.隨著近些年來IBD發(fā)病率在歐美和亞洲都有升高, 對IBD認(rèn)識增多和診療水平的進(jìn)步, 其繼發(fā)心血管風(fēng)險的報道逐漸增多, 我們就IBD心血管風(fēng)險予以重點闡述.

1 IBD與冠狀動脈性心臟病

近年來有研究發(fā)現(xiàn), 促炎因子導(dǎo)致的炎癥可引起動脈僵硬和內(nèi)膜增厚.動脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種炎癥性疾病, 其激活的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化信號驅(qū)使免疫細(xì)胞在動脈壁浸潤[3].此外, 激活的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞在斑塊破裂的位置分泌促炎因子如IL-6、TNF、蛋白酶、凝血因子、氧自由基和活性分子等物質(zhì)使其病變不穩(wěn)定[4].這些分子抑制穩(wěn)定的纖維帽的形成、促使血小板的激活、破裂、血栓形成和缺血的發(fā)生.

研究者把動脈僵硬度和頸動脈內(nèi)膜厚度作為早期動脈粥樣硬化的標(biāo)志物, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD患者與主動脈僵硬度、左心室收縮和舒張功能不全有關(guān), 他們發(fā)現(xiàn)IBD患者的平均動脈內(nèi)膜中層厚度要比非IBD患者更厚, 血管擴張度更低, 但其潛在的機制并不十分清楚[5-8].眾所周知, 臨床上高脂血癥與心血管疾病風(fēng)險緊密相關(guān), 增加心血管事件的發(fā)生率和死亡率.進(jìn)一步有研究發(fā)現(xiàn)高總膽固醇和高甘油三酯在IBD患者比對照組患者更為常見, 特別是CD, 且與IBD嚴(yán)重性呈正相關(guān)[9].

隨著基礎(chǔ)研究和亞臨床研究發(fā)現(xiàn), 臨床研究也進(jìn)一步開展.2008年由加拿大Bernstein等[10]人發(fā)起的一個群體研究發(fā)現(xiàn)相對于非IBD患者, IBD增加患缺血性心臟病風(fēng)險高達(dá)26%, 其中CD患者風(fēng)險比UC患者略高, 但沒有性別差異.另一項來自美國的臨床研究發(fā)現(xiàn), ＞40歲的女性IBD患者患心肌梗死(myocardial infarction, MI)的風(fēng)險明顯增加[11].同樣, 一項來自美國單中心研究對納入住院的IBD患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn), 住院IBD患者并發(fā)冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease, CHD)的風(fēng)險是因其他原因住院非IBD患者的4倍, 在調(diào)節(jié)年齡、性別和其他CHD風(fēng)險因素后分析后, 住院IBD患者CHD風(fēng)險仍是對照組的2.6倍[12].一項納入3個研究的系統(tǒng)回顧表明, 相對于普通人群, 不論是年輕IBD還是老年IBD患者, 其CHD風(fēng)險都是增加的[13].然而一項橫斷面研究納入住院IBD和對照組發(fā)現(xiàn), IBD并不增加CHD風(fēng)險, 反而是一種保護(hù)性因素[14].由于該研究存在明顯的選擇偏倚, 其結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解釋.2011年一項來自英國社區(qū)數(shù)據(jù)庫研究納入了9829名CD患者, UC 15498名患者, 其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD患者患急性MI的風(fēng)險明顯增加[15].由于該研究并未控制混雜因素而進(jìn)行分析得出的結(jié)論, 其MI的風(fēng)險可能更低.

另一項來自丹麥全國注冊數(shù)據(jù)庫超過4600000個體的研究分析了28833個IBD患者, 隨訪后發(fā)現(xiàn)IBD患者的CHD風(fēng)險高達(dá)59%, 明顯高于非IBD患者.在排除混雜因素后分析發(fā)現(xiàn), IBD明確診斷后隨訪的第1年內(nèi)患者的CHD風(fēng)險增加了2倍, 而在隨后的隨訪1-13年期間, CHD的風(fēng)險增加了20%, UC和CD風(fēng)險無明顯差異, 女性風(fēng)險高于男性[16].隨后的一項研究使用與上述研究同樣的數(shù)據(jù)分析, 與其不同的是, 研究者將IBD分類為加重、持續(xù)活動、緩解期進(jìn)行分析, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)其增加CHD風(fēng)險分別占49%、5%、1%, 可以認(rèn)為IBD緩解期發(fā)生CHD的風(fēng)險是很小的[17].然而, 該研究的測量偏倚和納入人群的急性疾病(比如血容量過低、貧血)本身就增加短期心血管事件的發(fā)生率, 有助于增加上述的風(fēng)險比.而一項來自瑞典的研究發(fā)現(xiàn)住院UC患者明顯增加CHD風(fēng)險, CD風(fēng)險也升高, 但不如UC明顯[18].

一項來自臺灣隨訪長達(dá)13年的隊列研究顯示, IBD急性冠脈綜合征發(fā)生率高達(dá)占87%, 總體來說是非IBD患者的1.72倍, 其中20-39歲的IBD患者風(fēng)險最高, 是非IBD患者的3.28倍[19].研究發(fā)現(xiàn)每年至少住院2次的IBD患者發(fā)生ACS風(fēng)險是僅住院1次IBD患者20倍, 且與IBD嚴(yán)重程度密切相關(guān).而一項英國研究發(fā)現(xiàn), IBD雖然并發(fā)缺血性心臟病的風(fēng)險增高, 但許多患者在診斷IBD前就發(fā)生了心肌缺血, 而在IBD診斷后第1年缺血性心臟病發(fā)生率也發(fā)現(xiàn)明顯升高, 其中UC并發(fā)缺血性心臟病風(fēng)險最高[20].來自美國的McAuliffe等[21]人對30000多例IBD患者的數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)(其中60%患者隨訪超過1年), 中-重度IBD患者比輕度的更易發(fā)生MI.而另一項來自美國的研究, 納入超過500,000住院IBD患者發(fā)現(xiàn), 相對于其他人群因急性MI住院, IBD發(fā)生急性MI住院的比例明顯更少[22].同樣地, Card等[23]和Emanuel等[24]人研究也發(fā)現(xiàn)IBD并未像既往報道的發(fā)生CHD的風(fēng)險那么高.最近一項納入10個隊列研究的Meta分析仍表明IBD CHD的風(fēng)險是有增高, 但由于納入研究異質(zhì)性較大, 其結(jié)果仍需進(jìn)一步研究驗證[25].

總的來說大多數(shù)研究提示IBD有增加CHD的風(fēng)險,但由于上述研究性質(zhì)以及混雜因素影響, 需要更嚴(yán)格設(shè)計、更多的隨機對照研究來進(jìn)一步證實.對于在IBD前就診斷為高血壓病、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥和動脈硬化的患者, 初次診斷IBD后, 是否繼發(fā)心血管風(fēng)險需要引起臨床的高度重視, 而對于是否進(jìn)行CHD的預(yù)防策略目前仍未有進(jìn)一步研究.

2 IBD與腦血管疾病

眾所周知, 高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動是卒中的高危因素, 明顯增加卒中發(fā)生率.而正如前述所說, 近十年來已發(fā)現(xiàn)炎癥可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展, 一些研究者提出IBD是否是腦血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)高危因素的假設(shè), 由此一些研究者在此假設(shè)上進(jìn)行了研究.

2008年Bernstein等[10]人的研究第一次對IBD的腦血管風(fēng)險進(jìn)行了評估, 他們發(fā)現(xiàn)CD的CVD風(fēng)險是對照組的1.32倍, 而UC并未發(fā)現(xiàn)有CVD風(fēng)險.隨后一項來自英國數(shù)據(jù)庫的巢式病例對照研究表明, 該研究基于群體數(shù)據(jù)納入8054個CD患者, 其中1748例患者發(fā)生缺血性腦卒中, 是對照組非CD患者的1.1倍[26].同時他們發(fā)現(xiàn), 與對照組相比, 年輕的患者(＜50歲, 18-49歲)比年齡稍大的患者(＞50歲, 50-80歲)的腦卒中風(fēng)險更高.根據(jù)CD的流行病學(xué)特點, 為了排除年齡、性別對結(jié)果的影響, 他們根據(jù)年齡、性別進(jìn)行分層分析, 最后認(rèn)為年齡和性別對此結(jié)果無明顯影響.同樣來自英國的另一項研究也表明, IBD與卒中明顯相關(guān), 主要是CD, 而UC并未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)[27].2012年, 一項來自瑞典的研究對分別納入2萬多名住院CD和UC患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn), CD和UC均增加腦卒中風(fēng)險, 無論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中[28].由于該研究對納入的CD和UC是緩解期還是活動期以及是否合并CVD疾病的高危因素疾病等并未明確說明,因此該結(jié)果需要進(jìn)一步驗證.而3項來自臺灣的研究表明CD和UC均增加卒中的風(fēng)險, 但由于這幾項研究使用的數(shù)據(jù)有重疊, 其研究結(jié)果樣本其代表性仍有不足[29-31].Kristensen等[32]人的研究發(fā)現(xiàn), 活動期的IBD不僅增加心房顫動風(fēng)險, 也增加卒中的風(fēng)險, 但該研究并未分層分析CD和UC其卒中風(fēng)險差異.進(jìn)一步最新的兩個系統(tǒng)回顧和Meta分析均表明IBD與卒中存在正相關(guān)關(guān)系, 其結(jié)果均提示IBD增加患者患卒中的風(fēng)險[33,34].

3 IBD與靜脈栓塞

IBD發(fā)生靜脈栓塞(venous thromboembolism, VTE)在多年前就有報道, 但并未引起臨床重視, 直到2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會提出IBD是VTE的風(fēng)險因素之一[35], 但在2012年版本又并未提及.歐美國家曾發(fā)起問卷調(diào)查, 得出的結(jié)論是臨床醫(yī)師對其VTE的風(fēng)險及管理仍是存在不確定性[36-38].隨后陸續(xù)有研究開始對IBD的VTE風(fēng)險進(jìn)行大樣本評估, 許多研究表明IBD發(fā)生VTE的風(fēng)險是非IBD患者1-4倍, 有些研究甚至更高, 達(dá)8-9倍, 特別是活動期的IBD[39-41].這些研究顯示, VTE常見的是深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE), 其他部位如腦靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、視網(wǎng)膜靜脈的VTE少見.對于發(fā)生過靜脈栓塞的IBD, 再發(fā)VTE的風(fēng)險也升高[42-44].而對于術(shù)后IBD, 已有研究表明發(fā)生VTE風(fēng)險是明顯升高的[45,46].一項系統(tǒng)回顧和Meta分析研究, IBD患者患VTE是非IBD的2.2倍[39].

隨著對VTE認(rèn)識增多, 2010年ECCO共識[47]在對CD共識中指出: 一旦IBD患者診斷DVT和PE, 建議遵循國際指南進(jìn)行抗凝治療, 且如果沒有明顯禁忌, 建議至少抗凝治療3 mo, 初始治療可以使用低分子肝素、普通肝素和磺達(dá)肝癸鈉, 隨后用維生素K拮抗劑維持治療.同時建議對于嚴(yán)重的CD、長期臥床的和術(shù)后CD患者可以進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療, 2017年最新共識意見仍繼續(xù)上述推薦[48].對于UC, 2012年ECCO共識也提出, 預(yù)防性使用低分子肝素可以減少栓塞風(fēng)險,[49]最新2017年ECCO共識仍繼續(xù)建議對住院的或嚴(yán)重非住院UC患者預(yù)防性使用, 對已經(jīng)診斷VTE的患者遵循國際指南進(jìn)行抗凝治療[50].

2014年加拿大胃腸病協(xié)會專門提出對IBD靜脈血栓的風(fēng)險評估、預(yù)防和治療[51], 共識指出: 對于初發(fā)且病情活動、沒有活動性出血或出血并不嚴(yán)重的住院IBD患者, 建議進(jìn)行血栓預(yù)防性抗凝治療; 同時對于中-重度的非住院患者, 既往有VTE病史的, 也建議預(yù)防性抗凝治療.2015年該協(xié)會對非住院UC患者的提出更具體和詳盡的管理策略[52].次年, 多倫多共識對孕婦合并IBD進(jìn)行更細(xì)化的闡述[53].由于孕婦本身生理的特殊性, 對于住院的孕婦合并IBD仍然推薦預(yù)防性抗凝治療.2016年亞太針對CD的共識意見對血栓的預(yù)防和治療未針對性提出相關(guān)指導(dǎo)性意見.

2017年一項全國多中心研究顯示我國IBD患者VTE發(fā)生率為41.45/10萬, 54.17%為下肢深靜脈血栓,1.98%接受預(yù)防性抗凝治療[54].既往的國內(nèi)IBD診治共識并未將心血管風(fēng)險考慮在內(nèi), 隨著對IBD認(rèn)識的不斷加深, 我國臨床和基礎(chǔ)研究更趨標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化, 最新炎癥性腸病診斷與治療共識意見(2018)已將IBD血栓的預(yù)防和治療納入規(guī)范, 考慮重度UC的血栓風(fēng)險增加, 建議預(yù)防性使用低分子肝素[55]; 而對于CD, 目前暫未做出推薦.

總的來說, 即使當(dāng)前對IBD的VTE風(fēng)險認(rèn)識明顯提高, 各國也提出預(yù)防和治療策略, 然而對于預(yù)防性和治療性抗凝治療的風(fēng)險與獲益目前尚未有大樣本數(shù)據(jù)研究.而且IBD治療會使用激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物, 這些藥物使用會是機會性感染的風(fēng)險增加, 從而增加VTE的風(fēng)險.

4 IBD與外周動脈疾病

近年來研究發(fā)現(xiàn), 早期動脈粥樣硬化在IBD患者中較為常見.陸續(xù)一些研究發(fā)現(xiàn), IBD跟外周動脈栓塞有關(guān), 但由于樣本量較小, 不足以說明IBD增加外周動脈栓塞的風(fēng)險[10,11].最近有研究顯示, IBD增加腸系膜動脈缺血的風(fēng)險, 其風(fēng)險達(dá)1-6倍[14,56,57].而對于外周動脈栓塞, 我國目前仍未有流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究.

5 IBD和心血管疾病死亡率

即使許多研究顯示IBD有增加心血管疾病的風(fēng)險, 但來自系統(tǒng)回顧和Meta分析的研究顯示, IBD并不增加由心血管風(fēng)險導(dǎo)致的死亡率, 無論是UC還是CD[58-61].

6 結(jié)論

總體來說, 目前各國對IBD并發(fā)心血管風(fēng)險有了進(jìn)一步的認(rèn)識和提高, 也提出來相應(yīng)的預(yù)防和治療管理策略.但I(xiàn)BD病因復(fù)雜, 臨床表現(xiàn)多樣, 同時可繼發(fā)其他疾病比如CHD、卒中或機會感染作為首要表現(xiàn), 這些會導(dǎo)致我們對IBD并發(fā)心血管風(fēng)險預(yù)防和治療存在認(rèn)識和重視程度不夠, 且國內(nèi)存在流行病學(xué)數(shù)據(jù)不足等情況,對于今后的臨床實踐, 加深對其認(rèn)識、 開展前瞻性、大樣本的多中心臨床研究, 同時進(jìn)一步做好預(yù)防和獲益分析, 以期更好地為IBD患者制定個體化防治策略.