常曉霞 綜述 宋冰冰 劉家仁 審校

近年來，癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年增高，嚴(yán)重危害著人類的健康，給家庭和社會經(jīng)濟(jì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)?；瘜W(xué)藥物療法(化療)在抑制癌癥轉(zhuǎn)移或防止復(fù)發(fā)方面，有其獨(dú)到之處，是癌癥治療過程中必不可少的一個環(huán)節(jié)。但是，大多數(shù)的化療藥物都存在著難以克服的短期耐藥和毒副作用等缺點(diǎn)[1]。

針對化療藥物在臨床治療過程中存在的主要問題，有人提出可考慮使用植物化學(xué)物來減輕腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性[2]。植物化學(xué)物又被稱為化學(xué)預(yù)防劑，是存在于水果、蔬菜和其他一些植物性食品中具有生物活性的非營養(yǎng)素化合物[3]。一些研究已經(jīng)證明，植物化學(xué)物有助于增加癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性并克服其多藥耐藥性(MDR)的缺點(diǎn)[4]。用一種或幾種無毒的植物化學(xué)物聯(lián)合化療藥物增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，降低化療藥物的毒副作用，是一個值得考慮的策略。本文對一些具有抗腫瘤活性、能增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性的植物化學(xué)物及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 具有增敏作用的主要植物化學(xué)物

1.1 類胡蘿卜素

β-胡蘿卜素(β-Carotene)作為類胡蘿卜素的主要種類，主要存在于綠葉蔬菜、胡蘿卜和木瓜中[5]。它不僅可以降低人類乳腺癌[6]和頭頸部癌癥[7]的發(fā)病風(fēng)險，還可以顯著抑制ATP結(jié)合盒(ABC)外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(P-糖蛋白)的外排功能，并在非細(xì)胞毒性濃度下具有MDR逆轉(zhuǎn)能力。研究表明β-胡蘿卜素可以增加人宮頸癌細(xì)胞株(KB-vin)和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(NCI-H460/MX20)等耐藥細(xì)胞系對紫杉醇和多柔比星等化療藥物的敏感性；并在毒性劑量以下，大大地增強(qiáng)這些藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[8]。

1.2 姜黃素

姜黃素(Curcumin)是從植物的根或莖中分離得到的酚類化合物。姜黃素的抑癌作用已被廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌[9]和乳腺癌[10]等方面的研究。在動物模型中，姜黃素可以通過抑制癌癥的起始、促進(jìn)或發(fā)展來阻斷癌變形成的過程[11]。Sreenivasan等[12]發(fā)現(xiàn)，與卡鉑，依托泊苷或長春新堿等化療藥物單獨(dú)使用時相比，姜黃素與這些化療藥物聯(lián)合處理視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)細(xì)胞后，能夠顯著地降低RB細(xì)胞的活性和增加RB細(xì)胞的凋亡作用。這些結(jié)果表明，姜黃素能夠增加RB細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而增強(qiáng)化療藥物的療效[12]。

1.3 白藜蘆醇

白藜蘆醇(Resveratrol，Res)屬于非黃酮類多酚化合物，是許多植物為抵抗感染、損傷等外界刺激而產(chǎn)生的一種植物抗毒素，其在葡萄和虎杖等植物中含量最為豐富[13]。白藜蘆醇在腫瘤發(fā)生的三個主要階段均具有化學(xué)預(yù)防作用[14]，它對多個系統(tǒng)來源的腫瘤細(xì)胞均有抑制作用[15]。白藜蘆醇可以作為化療藥物的增敏劑，顯著增強(qiáng)紫杉醇對人類肝癌細(xì)胞(HepG2)的抑癌作用[16]。白藜蘆醇聯(lián)合阿霉素可以有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和浸潤，并通過抑制慢性炎癥和自噬來誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，從而增強(qiáng)阿霉素的化療效果[17]。除了體外作用外，白藜蘆醇還可在小鼠肝癌模型中顯著地增強(qiáng)氟尿嘧啶對肝細(xì)胞癌的療效[18]。

1.4 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

茶葉中含有大量與人體健康密切相關(guān)的生化成份，包括蛋白質(zhì)、茶多酚、生物堿等，其中對表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)的研究最為廣泛。EGCG可與萊菔硫烷(SFA)聯(lián)合使用，協(xié)同激活人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29AP-1中的AP-1基因，這種協(xié)同作用可以通過組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑(TSA)來增強(qiáng)，也可以通過自由基清除劑超氧化物歧化酶(SOD)來減弱[19]。有研究證實(shí)了EGCG可以通過下調(diào)Bcl-2的表達(dá)以及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)的活化來增強(qiáng)紫杉醇的化療效果[20-21]。

1.5 槲皮素

槲皮素(Quercetin)是一種廣泛存在于各種水果和蔬菜中的類黃酮化合物。許多研究中已表明，槲皮素能夠增強(qiáng)化療藥物的療效，使腫瘤細(xì)胞對化療藥物更加敏感[22]。當(dāng)槲皮素與順鉑聯(lián)合使用后，槲皮素可以通過下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)[23]和Bcl-2以及上調(diào)Bax[22]來增加人宮頸癌細(xì)胞(Hela)對順鉑的敏感性。此外，槲皮素還可在缺氧條件下逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對阿霉素(DOX)的耐藥性，同時保護(hù)脾細(xì)胞免受DOX的細(xì)胞毒性作用；通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠抑制腫瘤內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的表達(dá)，增加其在正常細(xì)胞中的積累，從而提高DOX的療效，同時降低DOX毒副作用[24]。

1.6 染料木黃酮

染料木黃酮(Genistein)是在大豆中發(fā)現(xiàn)的、具有雜環(huán)二酚結(jié)構(gòu)的異黃酮。目前認(rèn)為，染料木黃酮是一種植物雌激素，它通過與雌激素受體相互作用來發(fā)揮其抗癌作用[25]。染料木黃酮能夠廣泛地抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長而對正常細(xì)胞沒有毒性作用[26]，是一種具有很好發(fā)展前景的化學(xué)增敏劑。當(dāng)染料木黃酮和吉西他濱聯(lián)合作用于骨肉瘤細(xì)胞時，染料木黃酮通過下調(diào)NF-κB和Akt的活性，有效地抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其產(chǎn)生凋亡；染料木黃酮還可消除吉西他濱對NF-κB的激活作用，增加骨肉瘤細(xì)胞對吉西他濱的敏感性[27]。

2 植物化學(xué)物發(fā)揮增敏作用的可能機(jī)制

2.1 抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)活性

NF-κ B的活化與許多癌癥的發(fā)生及其他慢性疾病相關(guān)聯(lián)。NF-κ B參與維持細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，抑制NF-κ B的活性可以使腫瘤細(xì)胞增殖能力降低而對化療藥物更加敏感[28]。一些植物化學(xué)物以NF-κ B為靶標(biāo)，通過誘導(dǎo)其下調(diào)來達(dá)到預(yù)防和輔助治療癌癥的目的。Li等[29]發(fā)現(xiàn)，15～30 μmol/L染料木黃酮與低劑量的化療藥物如順鉑、多西他賽等聯(lián)合使用，對前列腺癌和乳腺癌等細(xì)胞生長的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用要比單獨(dú)使用一種化療藥物更加顯著。多西紫杉醇和順鉑均可通過激活NF-κ B p65的活性，來促進(jìn)NF-κ B與DNA的結(jié)合，進(jìn)而使多種癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性[29]。NF-κ B(p65)siRNA可抑制p65蛋白的表達(dá)和NF-κ B與DNA的結(jié)合活性，而染料木黃酮的作用與此效果相似，通過抑制順鉑等化療藥物所引起的NF-κ B活化來降低癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性，從而增強(qiáng)化療效果[26，29]。

2.2 阻滯細(xì)胞周期

一些植物化學(xué)物的抑癌作用是通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯來實(shí)現(xiàn)的。這些物質(zhì)通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白(cyclins)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)干擾細(xì)胞周期的進(jìn)程。存在于十字花科蔬菜中的吲哚-3-甲醇(IC3)在乳腺癌的治療中發(fā)揮著重要的作用，但其與他莫昔芬的作用機(jī)制有所不同，對雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞的生長也有抑制作用[30]。Cover等[31]發(fā)現(xiàn)，IC3與他莫昔芬聯(lián)合使用對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的抑制作用明顯地高于單獨(dú)使用他莫昔芬或IC3。G1期的CDK酶活性對于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程至關(guān)重要[32]。IC3可以快速下調(diào)CDK6的表達(dá)，而他莫昔芬對其無明顯影響；IC3可以增強(qiáng)他莫昔芬對CDK2活性的抑制作用，減少內(nèi)源Rb磷酸化，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，協(xié)同發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。因此，二者聯(lián)合使用既可增強(qiáng)他莫昔芬的抗腫瘤作用，也可以克服它的一些缺點(diǎn)[31]。

2.3 抗氧化作用

來自食品中的植物抗氧化劑可以通過清除氧自由基或提高內(nèi)源性抗氧化酶活性來減少ROS誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮其抗癌作用[33]。目前有研究表明，氧化應(yīng)激可能是引起宮頸癌發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素。作為抗氧化劑的植物化學(xué)物可通過激活或抑制多種對氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用。如植物化學(xué)物可以抑制HPV陽性宮頸癌細(xì)胞的增殖，被認(rèn)為是治療宮頸癌的有效輔助藥物[34]。但是對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者來說，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用抗氧化劑作為補(bǔ)充劑，因?yàn)橥ㄟ^抗氧化劑預(yù)處理后，白血病細(xì)胞可免受氧化應(yīng)激引起的損傷[35]，進(jìn)而影響化療藥物的療效。

2.4 抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性

在正常情況下，COX-2在細(xì)胞中表達(dá)水平很低，但在大多數(shù)的結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)水平都有升高并且與較差的生存率相關(guān)。在許多體外和體內(nèi)模型中，COX-2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，并能增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和黏附[36]。COX-2上調(diào)可能是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵步驟，被認(rèn)為是預(yù)防結(jié)腸癌的重要靶點(diǎn)[37]。此外，以COX-2表達(dá)為靶向，被認(rèn)為是針對表達(dá)COX-2的癌癥非常有效的化療策略[38]。賽來西濱是一種COX-2的抑制劑，Lev-Ari等[39]發(fā)現(xiàn)，姜黃素協(xié)同賽來西濱抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，其可能的機(jī)制主要是與下調(diào)COX-2 mRNA表達(dá)水平有關(guān)。

2.5 增強(qiáng)免疫反應(yīng)活性

許多實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)表明，在一些患有晚期癌癥的動物或人體中存在著全身性的免疫缺陷。某些抗腫瘤藥物如柔紅霉素、阿霉素等除了抗腫瘤作用外，也會誘導(dǎo)外周血淋巴細(xì)胞減少，影響宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)[40]。根據(jù)目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫佐劑有希望在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。樹突細(xì)胞(DC)轉(zhuǎn)染腫瘤總RNA后，能夠針對乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生有效的CTL應(yīng)答殺滅腫瘤細(xì)胞[41]。Zhang等[42]將原花青素(PA)和阿霉素(DOX)單獨(dú)和聯(lián)合作用于荷瘤小鼠后發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)PA組相比，DOX可抑制刀豆凝集素A(Con A)刺激引起的淋巴細(xì)胞增殖，而且IL-2和IFN-γ的含量和NK細(xì)胞殺傷活性以及CD4+/CD8+比值均降低；DOX這種免疫抑制作用已經(jīng)在許多報道中被證實(shí)[40，43]，而PA聯(lián)合DOX則可減輕DOX對免疫反應(yīng)的抑制作用，逆轉(zhuǎn)DOX引起的免疫應(yīng)答缺陷，從而增強(qiáng)DOX的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能是通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖能力和NK細(xì)胞殺傷活性，增加CD4+/CD8+比值以及IL-2和IFN-γ的含量等來增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2.6 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬作用

自噬是一種非凋亡的程序性死亡途徑，能夠降解自身受損的細(xì)胞器，對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[44]。因而，自噬作用可能為干預(yù)腫瘤發(fā)生提供了另一個靶點(diǎn)[45]。有研究表明，自噬因子和自噬蛋白的缺乏會增加腫瘤形成的機(jī)率[46]。最近的一項(xiàng)研究報道顯示，從草藥中分離得到的三萜類化合物(葫蘆素)可以通過線粒體ROS的產(chǎn)生來誘導(dǎo)自噬從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[47]。此外，槲皮素可以通過抑制mTOR信號通路來誘導(dǎo)自噬，從而增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性[48]。因此，植物化學(xué)物誘導(dǎo)自噬作用在癌癥治療中具有很好的臨床應(yīng)用前景[49]。

3 某些植物化學(xué)物的局限性

植物化學(xué)物的抑癌機(jī)制非常復(fù)雜。大多數(shù)的植物化學(xué)物是通過清除氧自由基、合成抗氧化劑，或經(jīng)Nrf2途徑合成第II相解毒酶來發(fā)揮抗氧化作用，從而增強(qiáng)細(xì)胞對氧化應(yīng)激的防御能力。盡管植物化學(xué)物的抗氧化活性有助于其化學(xué)預(yù)防的功效，但其作為化學(xué)增敏劑時，對一些通過產(chǎn)生ROS殺傷腫瘤細(xì)胞的化療藥物有消減作用。如大黃素的細(xì)胞毒性作用依賴于自由基的產(chǎn)生[22]；在一些紫杉醇和長春新堿所介導(dǎo)的化療中，研究者們也發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇對化療藥物的抵消作用，這也是基于白藜蘆醇對ROS的清除[50]以及對Nrf2的激活[51]。如果這種抵消作用成為植物化合物應(yīng)用的主要障礙，那么通過有效的Nrf2阻滯劑與現(xiàn)有的治療方案相結(jié)合可能會改善臨床治療效果。

植物化學(xué)物作為化學(xué)增敏劑應(yīng)用于臨床可能還有另一個重要問題即它們調(diào)節(jié)自噬的能力。有些植物化學(xué)物可通過誘導(dǎo)自噬來增強(qiáng)化療藥物的療效，有些則相反。例如白藜蘆醇與化療藥物替莫唑胺可協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡和自噬[52]，而在其他一些情況下，白藜蘆醇通過誘導(dǎo)自噬會減弱阿霉素的作用[53]。大黃素也可通過增強(qiáng)自噬來消除TNF的細(xì)胞毒性作用[54]。

4 小結(jié)與展望

來源于天然植物而且無毒或低毒的植物化學(xué)物可以增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，減少化療藥物的使用劑量，減輕化療藥物的耐藥和毒性作用，發(fā)揮輔助治療腫瘤的作用。其可能的作用機(jī)制是植物化學(xué)物具有腫瘤預(yù)防劑的作用，主要表現(xiàn)在抗氧化作用、抗炎、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)自噬作用、增強(qiáng)免疫應(yīng)答以及作用于一些信號傳導(dǎo)途徑等。但是，由于植物化學(xué)物本身的特性，對一些通過氧化應(yīng)激和自噬殺傷腫瘤細(xì)胞的化療藥物有消減作用。因此，針對化療藥物的不同特點(diǎn)和特性，選擇合適的植物化學(xué)物作為輔助療法，對提高患者的生存率具有廣泛的意義。