吳航天 趙行琪 胡巖君 余斌*

骨不連對于創(chuàng)傷骨科醫(yī)師來說是一項巨大的挑戰(zhàn)。對于骨不連的治療需要花費(fèi)大量的時間及資源。骨不連會延長患病時間，延遲功能恢復(fù)，同時對患者的心理產(chǎn)生影響。骨不連的發(fā)生率高度依賴于損傷和宿主因素，且與骨折的對位極為相關(guān)。骨不連的總體發(fā)生率在5%～10%之間。最新研究表明，發(fā)生骨不連的平均風(fēng)險為1.9%，在特定骨折類型（脛骨和鎖骨骨折）和老年患者中，骨不連的發(fā)生率高達(dá)9%[1]。近年來，隨著對骨折愈合認(rèn)識的不斷深入，外科醫(yī)師對骨折的早期處理也得到了改善，從而降低了骨不連的風(fēng)險，對已建立的骨不連的處理也有了很大的改善。然而對于骨不連患者，往往需要專業(yè)的骨科醫(yī)師團(tuán)隊進(jìn)行管理。越來越多的研究者建議，在情況復(fù)雜的情況下，應(yīng)盡早將骨不連患者轉(zhuǎn)診給創(chuàng)傷專家并進(jìn)行肢體重建服務(wù)，這不僅能夠簡化患者的管理，而且能夠降低治療的總費(fèi)用，減少骨不連的發(fā)病率和致殘率。本文從骨不連的定義、發(fā)病影響因素及診斷和治療對骨不連這一疾病進(jìn)行綜述概括。

1 骨不連的定義

關(guān)于骨不連的明確定義現(xiàn)在仍然存在有爭議，國內(nèi)一般認(rèn)為，骨折愈合時間超過6 個月則可診斷為骨不連。美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）將骨不連定義為骨折治療后（進(jìn)行外科手術(shù)治療或保守治療）至少9 個月或連續(xù)動態(tài)觀察3 個月未見到骨折有明顯的愈合征象。而根據(jù)骨折處理AO 原則，臨床和影像學(xué)特征明顯顯示骨折愈合時間延長情況下，除非伴有骨丟失，否則骨折后6 ～8 個月仍然不愈合則宣告為骨不連。然而，在實際臨床工作中指定一個適用于所有骨折的具體時間段并不是特別有效的。骨折愈合所需的時間不僅取決于所涉及的骨骼，還取決于具體的損傷因素。此外，在認(rèn)為任何骨不連開始治療之前，等待任意一段時間是徒勞的。因此，在臨床上將骨不連定義為骨折在沒有干預(yù)的情況下沒有明顯的愈合潛力似乎更為合理。

2 骨不連的影響因素

骨折愈合的生理過程取決于許多內(nèi)源和外源性因素。當(dāng)愈合過程中出現(xiàn)任何干擾，均可能會出現(xiàn)并發(fā)癥，例如延遲愈合或不愈合。

2.1 患者因素

2.1.1 遺傳

許多證據(jù)表明，特異性的基因變異和異常的基因表達(dá)是許多疾病的內(nèi)在原因，骨不連也是如此。這種由遺傳改變和異?；虮磉_(dá)引起的骨不連可以解釋臨床實踐中難治性骨不連和病因不明的病例。

2.1.2 系統(tǒng)性疾病

營養(yǎng)狀態(tài)差導(dǎo)致骨折愈合過程中相關(guān)蛋白含量下降，骨折中含量最豐富且在骨折愈合過程中具有重要影響的蛋白質(zhì)是不同類型的膠原蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）。膠原蛋白是骨骼中最豐富的蛋白質(zhì)。與骨愈合有關(guān)的其他類型的膠原是膠原蛋白X（Col X）和膠原蛋白XI（Col XI）。BMP在軟骨形成、成骨、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)合成等過程中發(fā)揮重要作用，因此BMP 貫穿了整個骨折愈合過程，營養(yǎng)狀態(tài)差導(dǎo)致BMP 缺乏將一定程度上影響骨形成[2]。而營養(yǎng)過剩導(dǎo)致肥胖，肥胖患者骨不連發(fā)生很大程度是因為骨折固定后活動困難導(dǎo)致[3]。

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的代謝性骨病，與骨折風(fēng)險增加有關(guān)，也是骨不連的危險因素之一[4]。根據(jù)Zura 的一項研究表明，骨不連發(fā)生率存在年齡峰值，超過峰值后，隨著年齡的增加，骨不連發(fā)生率逐漸降低。該研究前瞻性納入了47 437 例骨折患者，56 492 處骨折，骨不連總體發(fā)生率為2.5%，其中≥85 歲患者骨不連發(fā)生率為1.3%，55 ～59 歲患者骨不連發(fā)生率為5.5%[4]。

2.2 環(huán)境因素

2.2.1 吸煙及酒精

吸煙可增加包括軟組織并發(fā)癥在內(nèi)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，降低骨折愈合率，延長愈合時間。根據(jù)一項研究表明，對于所有骨折，吸煙者（30.2 周; 95%CI，22.7 ～37.7周）較非吸煙者（24.1 周; 95% CI，17.3 ～30.9 周）的平均愈合時間更長（=0.18）[5]。煙草中的尼古丁和一氧化碳可抑制骨髓來源的巨噬細(xì)胞中RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和破骨細(xì)胞再吸收活性，導(dǎo)致骨丟失，延緩了骨折愈合[6]。酒精濫用被認(rèn)為是骨折愈合受損的重要原因，大量研究表明酒精誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞功能障礙是骨折愈合受損的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

2.2.2 藥物

與骨折愈合障礙有關(guān)的藥物主要是糖皮質(zhì)激素、化療藥物、抗凝血劑、阿司匹林和非甾體抗炎藥。由于正常骨折愈合涉及早期炎癥反應(yīng)，理論上非甾體抗炎藥可能干擾正常骨折愈合生物學(xué)，導(dǎo)致延遲愈合或不愈合[7]。NSAIDs 對骨折愈合的影響似乎主要與COX-2 阻斷有關(guān)，Simon 等[8]的研究證實，COX-2 是骨折愈合過程中間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞所必需的?？股刂苿┤玎Z酮類被認(rèn)為會導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡和退化，對軟骨的形成和維持有不利影響。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、曲沃福爾沙星降低細(xì)胞增殖和DNA 合成。高濃度慶大霉素可降低成骨細(xì)胞祖細(xì)胞增殖，干擾正常骨愈合。大劑量四環(huán)素會損害骨骼的生長和成熟。

2.3 損傷特征及相關(guān)因素

高能量損傷往往伴隨著嚴(yán)重的周圍軟組織損傷，往往造成局部血流中斷，導(dǎo)致骨不連。多發(fā)創(chuàng)傷對內(nèi)臟器官有重要損傷，會引起毒素和自由基的大量輸入，可能影響患者的一般情況和整體愈合反應(yīng)，從而影響骨折愈合。

開放性骨折容易引起骨折愈合炎癥期血腫的丟失和感染。慢性微生物感染通常與骨不連的發(fā)生相關(guān)。生物膜細(xì)菌的存在可能直接抑制骨愈合。一些研究還發(fā)現(xiàn)生物膜條件培養(yǎng)基對成骨分化也有抑制作用，說明生物膜因子對愈合過程中新骨的形成有直接影響。金黃色葡萄球菌可通過體外釋放腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡減少配體（TRAIL）及其與成骨細(xì)胞死亡受體的相互作用，導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡[9]。

3 骨不連診斷

診斷骨不連是治療骨不連的第一步，特別是對于復(fù)雜損傷的患者來說，骨不連往往難以診斷。前面已經(jīng)探討過，不能單純依賴骨折愈合的時間來診斷，因為不同的骨折愈合速度不同，還取決于身體的位置和同一塊骨頭的不同部位。因此，對這類患者采取系統(tǒng)的評估方法是很重要的。

3.1 臨床檢查

初始損傷的機(jī)制和速度、初始治療、共病、當(dāng)前藥物治療、隱匿性的感染因素和個人信息是必不可少的信息。在充分了解患者的病史后，往往還需要進(jìn)行充分的骨科檢查，這應(yīng)該遵循任何骨科檢查的標(biāo)準(zhǔn)原則，包括有問題的肢體節(jié)段以及相鄰的關(guān)節(jié)的檢查。應(yīng)特別注意骨折、發(fā)熱、瘢痕、竇道、鄰近關(guān)節(jié)活動范圍、節(jié)段縮短或延長和功能損害的移動性。

3.2 影像學(xué)檢查

X 線仍然是骨折愈合評估的主要內(nèi)容。相關(guān)研究表明，髖關(guān)節(jié)放射學(xué)聯(lián)合評分（RUSH）和脛骨放射學(xué)聯(lián)合評分（RUST）這兩項評分系統(tǒng)，可提高外科醫(yī)師和放射科醫(yī)師對于骨折修復(fù)的評判。通過使用這些新的評分系統(tǒng)，評估愈傷組織橋接的皮質(zhì)數(shù)量具有更高的可靠性[10]。計算機(jī)斷層掃描（CT）在評估骨折線的愈合和可視化方面優(yōu)于普通X 線。超聲波比放射線照相能在更短的時間內(nèi)正確預(yù)測骨折愈合情況。通過結(jié)合MRI 的優(yōu)越軟組織成像和PET 的半定量代謝放射性示蹤劑攝取率，18FPET-MRI 成像顯示出作為評估骨折愈合的技術(shù)前景。

3.3 機(jī)械性能測試

理解復(fù)合骨-植入物構(gòu)造的穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)剛度是骨外科手術(shù)中的常見做法。機(jī)械測試直接量化骨折特性，而不是通過成像來評判。隨著骨折從愈傷組織形成的早期階段進(jìn)展到愈合，骨骼硬度增加。這個概念是生物力學(xué)測試和振動方法的基礎(chǔ)。機(jī)械測試技術(shù)的臨床應(yīng)用的主要限制是內(nèi)部固定對剛度測量的干擾。

3.4 血液檢查

臨床常規(guī)血液檢查的標(biāo)志物往往是非特異性的。在延遲愈合的動物模型中，骨特異性堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）已被證明在長時間內(nèi)升高，是骨折愈合過程中一個潛在的預(yù)后指標(biāo)[11]。在一些相關(guān)研究中，轉(zhuǎn)化生長因子- 1（TGF- 1），抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP 5b），C-末端的交聯(lián)端肽的Ⅰ型膠原（CTX），膠原蛋白Ⅲ氨基末端前肽（PIIINP），前膠原Ⅰ型N-末端前肽（PINP），前膠原Ⅰ型C-末端前肽（PICP）和骨鈣素細(xì)胞因子和生物標(biāo)志物如巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等因子也被納入血清學(xué)檢驗指標(biāo)中用于骨不連診斷。

4 骨不連的治療

骨不連的發(fā)生發(fā)展受到很多因素影響，基于對骨不連影響因素的觀察，Owston 等[12]所提出的“鉆石理論”強(qiáng)調(diào)了穩(wěn)定的機(jī)械環(huán)境，局部的生物環(huán)境對骨折愈合的重要性，同時充足的血供及宿主良好的身體狀態(tài)也是不可或缺的因素。

4.1 提供穩(wěn)定的機(jī)械環(huán)境

4.1.1 髓內(nèi)釘

在骨折和延遲愈合動物模型中，髓內(nèi)釘動力化能改善骨愈合，有作者推薦將髓內(nèi)釘動力化作為長骨干骨折髓內(nèi)釘治療的標(biāo)準(zhǔn)程序，可作為一線手術(shù)治療推薦。髓內(nèi)釘動力化的基本原理是增強(qiáng)骨折部位微動，刺激愈合[13]。同時使用更長的髓內(nèi)釘能夠更好地填充整個髓內(nèi)管和使用更多的鎖定螺釘也有助于穩(wěn)定生物力學(xué)結(jié)構(gòu)。迄今為止，動力治療的最佳時機(jī)尚不明確，但骨折延遲愈合的動力治療比骨不連的動力化治療效果更好。在無菌性骨不連治療方面，無菌脛骨軸擴(kuò)髓內(nèi)釘治療骨不連愈合率高（97%）[14]。

4.1.2 外固定治療

用于骨不連治療的外固定為非骨折部位提供高的穩(wěn)定性和壓迫性。此外，可以進(jìn)行具有或不具有縮短的骨切除以及隨后的骨搬運(yùn)或延長。對于使用外固定治療的患者，醫(yī)師需要考慮以下因素：軟組織的條件；初始損傷；需要進(jìn)一步外科清創(chuàng)術(shù)；筋膜切開術(shù)的傷口條件；外固定架針；外固定架的穩(wěn)定性；骨或軟組織損失；血管損傷；感染；患者的生理狀態(tài)[15]。

環(huán)形外固定架是治療骨不連的有力工具。利用牽張成骨技術(shù)制造高質(zhì)量、生物正常，甚至是大規(guī)模新骨的能力是其成功的主要原因。此外，環(huán)形外固定架能夠限制深度感染的風(fēng)險，提高肢體長度控制和對齊的靈活性，增加軟組織覆蓋的選擇。一般來說，建議每日1mm 的牽引率，可提供足夠的成骨潛能，但需要考慮患者的個體因素。對于每1cm 的骨缺損，固定器應(yīng)留下約1.9 個月，以達(dá)到足夠和穩(wěn)定的骨整合[16]。

4.2 骨移植替代物

目前，對于骨不連患者的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療仍是采用自體或異體骨移植進(jìn)行骨移植。然而，骨移植也有缺點(diǎn)。自體骨移植的治療受限于可從髂骨獲得的骨的體積。其并發(fā)癥包括移植部位的再骨折、局部血腫和植入骨的重塑問題。而同種異體移植主要受到來自宿主的骨組織整合和血管化問題的阻礙。最后的治療策略是牽張成骨，這在很大程度上是成功的，但這個過程是長期的、痛苦的，同時需要有能力的醫(yī)療團(tuán)隊的支持。因此，需要一種更可持續(xù)的長期治療策略[17]。使用3D打印定制患者專用的骨移植替代物和一些優(yōu)化性能的新型材料是骨不連骨移植替代物治療的一個發(fā)展趨勢。

3D 打印是利用計算機(jī)斷層掃描（CT）獲得的患者解剖結(jié)構(gòu)的三維圖像，借助軟件的計算能力，設(shè)計出符合患者骨缺損部位的骨移植替代物的形狀。定制設(shè)計的骨移植替代物更適合局部骨缺陷，保證了骨移植替代物與患者解剖結(jié)構(gòu)的良好對應(yīng)，降低了植入物在缺陷中移動的可能性，也增加了骨移植的機(jī)械穩(wěn)定性。

骨移植材料力學(xué)性能的優(yōu)化是通過對自然組織力學(xué)性能的匹配或模擬來恢復(fù)機(jī)械功能的重要手段。優(yōu)化的力學(xué)性能有助于骨移植材料的促進(jìn)骨再生和減少對周圍組織造成損傷和疲勞。材料體系結(jié)構(gòu)優(yōu)化旨在復(fù)制或模擬骨骼結(jié)構(gòu)，為骨細(xì)胞定植和再生健康骨組織提供類似于自然體內(nèi)環(huán)境的環(huán)境[18]。

4.3 提供有利于骨折愈合部位的生物環(huán)境

4.3.1 骨移植替代物結(jié)合活性生物分子

骨移植替代物所使設(shè)計的結(jié)合分子可以直接通過正向調(diào)控作用增加骨量，或通過作用于骨量的負(fù)調(diào)控因子（即抑制劑）間接作用于骨量。在第二種情況下，它們被設(shè)計用來抑制抑制劑的作用，從而對骨量增加產(chǎn)生積極的影響?，F(xiàn)在已知響應(yīng)BMP-2 的骨修復(fù)是劑量依賴性的并且高劑量可導(dǎo)致骨質(zhì)溶解。到目前為止，BMP-2 仍然是骨修復(fù)的強(qiáng)大活化劑。

BMP-7 是另一種針對臨床情況研究的骨誘導(dǎo)生長因子。最近的一篇綜述強(qiáng)調(diào)了腎臟在骨代謝中的重要作用，BMP-7成為腎臟中產(chǎn)生的重要活性分子之一，參與了與骨形成相關(guān)的不同途徑[19]。

PDGF 通過作用于PDGF 受體，刺激細(xì)胞的募集和增殖，包括間充質(zhì)干細(xì)胞。它還通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞，周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)愈合部位新骨血管的形成，為骨折部位提供充足的血液供應(yīng)支持[20]。

4.3.2 骨量調(diào)節(jié)劑的小分子

甲狀旁腺激素（PTH）。PTH 在調(diào)節(jié)磷酸鈣代謝中起重要作用。其產(chǎn)量隨著血清鈣水平的降低而增加。PTH 可通過增強(qiáng)Wnt- 連環(huán)蛋白途徑，促進(jìn)成骨。

Nel 樣分子-1（NELL-1）。NELL-1 是分泌的骨誘導(dǎo)蛋白，其表達(dá)控制骨量形成，促進(jìn)軟骨再生。它在體外和體內(nèi)均誘導(dǎo)周細(xì)胞增殖并具有促血管生成作用[21]。

LIM 礦化蛋白-1（LMP-1）。LMP-1 在通過ERK 活化BMP 通路，并且通過調(diào)節(jié)BMP-2 促進(jìn)骨骼發(fā)育[22]。

4.4 細(xì)胞療法

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在骨修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，細(xì)胞療法可以作為自體骨移植的替代方案。是目前最適合誘導(dǎo)骨修復(fù)的細(xì)胞，因為它們具有很強(qiáng)的成骨潛能，并且很容易通過培養(yǎng)髂嵴抽吸物獲得?？梢栽趽p傷部位植入大量骨祖細(xì)胞，單獨(dú)作用或與基質(zhì)結(jié)合。一些報道顯示，來自骨膜和骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）參與骨折修復(fù)[12]。最近的一項研究表明，熒光標(biāo)記的人胚胎干細(xì)胞衍生的骨祖細(xì)胞（hESCOPs）能夠長期保持其GFP 表達(dá)，并具有潛在的可能性[23]。

4.5 沖擊波療法

沖擊波治療是一種輔助性治療方式，可以定義為具有某些物理特性的聲波脈沖。體外沖擊波治療（ESWT）是一種強(qiáng)烈但非常短的能量波，比聲速（1500m/s）快，翻過皮膚和淺表組織，聚焦在所需的組織深度。沖擊波可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生長和分化以及介導(dǎo)人骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨活化[24]。徑向體外沖擊波治療似乎是治療淺表骨骨不連的有效安全的替代方案[25]。

5 總結(jié)

骨不連對于患者和外科醫(yī)師來說仍然具有挑戰(zhàn)性，并且與醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本顯著相關(guān)。建立一種系統(tǒng)的評價和治療方法是治療骨不連成功的必要條件。治療骨不連的最佳方法是做好骨不連的預(yù)防工作。但在某些情況下，盡管意圖良好，骨不連仍會發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)這種情況時，外科醫(yī)師應(yīng)迅速意識到問題并進(jìn)行干預(yù)，準(zhǔn)確、誠實地評估這種治療是否在其能力范圍內(nèi)。在復(fù)雜或頑固不化的情況下，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)介專家服務(wù)，并防止治療失敗的周期延長，使最終的管理更加復(fù)雜。