肌少癥(sarcopenia)是由多種因素引起的增齡性、全身性肌力下降以及肌肉量減少的肌肉疾病(肌肉衰竭)[1]。目前越來越多的研究表明,無論是健康老年人還是各類慢性病病人,肌少癥的發(fā)生預(yù)示著不良結(jié)局,如跌倒、失能、生活質(zhì)量下降,甚至死亡。肌少癥消耗大量的醫(yī)療資源,加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2-3]。隨著人口不斷老齡化,肌少癥在社區(qū)老年人中的發(fā)病率高達(dá)8.75%～28.5%,其相關(guān)的不良結(jié)局更是一項(xiàng)極具意義的公共健康問題[2-3]。近30年來,肌少癥相關(guān)的研究雖然逐漸增多,但目前關(guān)于肌少癥的病理生理機(jī)制研究仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足,且尚未研究透徹,其中最主要的挑戰(zhàn)可能在于肌少癥發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性、隱匿性及多因素性[4-5]。值得注意的是,慢性炎癥反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)與多種年齡相關(guān)性疾病存在關(guān)聯(lián),如老年癡呆、譫妄、心血管疾病和代謝綜合征等[6]。然而,慢性炎癥與肌少癥之間的關(guān)系尚不明確。

本綜述將對肌少癥相關(guān)的四類血清炎性標(biāo)志物進(jìn)行文獻(xiàn)回顧,探討炎性標(biāo)志物在肌少癥發(fā)生過程中的可能作用機(jī)制,以期為今后的肌少癥特異性診斷和治療提供幫助。

1 C反應(yīng)蛋白(CRP)與肌少癥

CRP是急性創(chuàng)傷或慢性疾病刺激肝細(xì)胞合成的急性期蛋白。CRP是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)中最為成熟的“生物標(biāo)志物”之一,可能與年齡相關(guān)的退行性改變有密切聯(lián)系[7-8]。因此,CRP可能是肌少癥發(fā)生的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素。Atkins等[9]研究7775例英國老年男性骨骼肌質(zhì)量下降與炎性標(biāo)志物、生活方式、飲食習(xí)慣等因素的相關(guān)性時(shí),發(fā)現(xiàn)CRP與肌少癥發(fā)生存在相關(guān)性(OR=1.44，95%CI：1.09～1.89)。然而,Schaap等[10]在324例社區(qū)老年人中研究肌少癥發(fā)生與血清炎性標(biāo)志物的相關(guān)性時(shí),經(jīng)多元Logistic回歸分析得出高血清CRP組(>6.1μg/mL)發(fā)生肌力下降40%的風(fēng)險(xiǎn)較正常組高2～3倍,卻未發(fā)現(xiàn)CRP與肌少癥發(fā)生存在相關(guān)性。這些研究結(jié)果的差異可能與研究人群不同、肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、CRP檢測方法差異有關(guān)。

近20年,關(guān)于CRP與肌少癥發(fā)生機(jī)制的通路研究逐漸增多,但研究結(jié)果各異,目前對蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTORc1)信號通路的研究較為成熟[11-12]。mTORc1是一種具有刺激細(xì)胞膜、細(xì)胞器、核酸合成的調(diào)節(jié)因子[13]。Crossland等[12]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量的作用機(jī)制,首次證實(shí)FAK通過激活mTORc1通路,促進(jìn)骨骼肌肌纖維蛋白質(zhì)合成。緊接著,Yang等[13]研究118例老年人血清CRP影響骨骼肌質(zhì)量下降的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)CRP可抑制Akt磷酸化,從而導(dǎo)致下游的mTORc1通路開放受限,影響肌肉纖維蛋白合成。值得注意的是,目前研究CRP與肌少癥發(fā)生機(jī)制的研究大多利用體外細(xì)胞或組織模型模擬其對人體骨骼肌的影響,研究因素相對單一、作用時(shí)間短。然而,老年人血清CRP水平變化常需數(shù)年時(shí)間,發(fā)展隱匿而緩慢,而且CRP對骨骼肌細(xì)胞的作用可能受腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等多種炎性因子交互影響。因此,有必要進(jìn)一步驗(yàn)證CRP對肌少癥發(fā)生的作用機(jī)制,以期將CRP用于肌少癥的早期診斷、早期治療及遠(yuǎn)期結(jié)局預(yù)測。

2 TNF-α和肌少癥

40多年前,Carswell等[14]發(fā)現(xiàn),接種過卡介苗的小鼠在注射細(xì)菌脂多糖后,血清中可分離出一種能使腫瘤細(xì)胞變性、壞死的物質(zhì),并首次將其命名為TNF。人們后來才發(fā)現(xiàn),TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,并在惡性消耗癥的發(fā)生中起重要作用,又稱“惡液質(zhì)素”。作為一種常見的促炎細(xì)胞因子,TNF-α升高與許多慢性疾病存在相關(guān)性,如消耗綜合征、慢性感染、代謝紊亂綜合征等。然而,目前關(guān)于TNF-α在肌少癥發(fā)生中的機(jī)制尚無定論。Schaap等[15]研究2177例老年人5年隨訪間肌肉質(zhì)量與肌力的變化情況,發(fā)現(xiàn)TNF-α與大腿肌肉橫截面積和握力呈負(fù)相關(guān),提示TNF-α可能導(dǎo)致老年人肌肉質(zhì)量及握力下降。Bruunsgaard等[16]基于丹麥社區(qū)的大量數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),年齡>70歲老年人的血清TNF-α水平平均為1.5 pg/mL,30歲以下的成年人僅為0.6 pg/mL,而前者發(fā)生肌肉質(zhì)量減少和肌力下降的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.58,95%CI:1.89～2.95)。同樣,Coletti等[17]發(fā)現(xiàn),TNF-α基因轉(zhuǎn)位小鼠可產(chǎn)生大量的TNF-α,而這些小鼠大腿肌纖維明顯萎縮、生長受限。綜上所述,TNF-α可能與肌肉質(zhì)量和肌肉功能存在密切關(guān)系,因此有必要進(jìn)一步驗(yàn)證TNF-α在肌少癥發(fā)生過程中的作用。

目前關(guān)于TNF-α與肌少癥發(fā)生機(jī)制的研究相對明晰的是蛋白質(zhì)溶解系統(tǒng)——泛素-蛋白酶體(ubiquitin-proteasome)。值得注意的是，人肌萎縮蛋白(atrogin-1)和骨骼肌環(huán)指蛋白(MuRF1)又是泛素-蛋白激酶觸發(fā)肌纖維溶解必不可少的骨骼肌特異性連接酶[18]。Sishi等[19]嘗試探究大鼠脛前肌肌萎縮的發(fā)生機(jī)制,發(fā)現(xiàn)120只發(fā)生肌萎縮大鼠的atrogin-1和MuRF1表達(dá)較對照組明顯上調(diào),而這些大鼠中又普遍存在血清TNF-α高表達(dá),提示TNF-α可能通過增加atrogin-1和MuRF1的表達(dá),從而觸發(fā)泛素-蛋白酶體介導(dǎo)的骨骼肌肌纖維溶解、破壞。雖然TNF-α在肌少癥發(fā)生機(jī)制中的作用尚未明確,但目前的研究至少可提示TNF-α可能與泛素-蛋白酶體介導(dǎo)的肌纖維破壞存在相關(guān)性,因此有必要進(jìn)一步驗(yàn)證TNF-α高表達(dá)對肌少癥的影響。

3 IL-6和肌少癥

IL-6是一種可以促進(jìn)IL-1和TNF-α產(chǎn)生、誘導(dǎo)肥胖相關(guān)胰島素抵抗的促炎細(xì)胞因子。事實(shí)上,IL-6在自身免疫系統(tǒng)中的作用可能更為復(fù)雜。Ostrowski等[20]分析1998年哥本哈根馬拉松賽參賽者比賽前后血清IL-6水平的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)參賽者賽后血清IL-6增加了大約60倍,推測運(yùn)動(dòng)可刺激IL-6大量產(chǎn)生,可能有利于損傷肌纖維的修復(fù)、再生。這類由骨骼肌收縮產(chǎn)生并經(jīng)內(nèi)分泌作用進(jìn)入血液的細(xì)胞因子,后來被稱為“肌細(xì)胞因子”(myokine)。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-6基因表達(dá)、血清濃度及組織含量均隨著增齡而升高[21]。Ershler等[22]發(fā)現(xiàn),IL-6水平升高與瘦體質(zhì)量下降、骨密度下降等衰老相關(guān)的疾病存在相關(guān)性,于是首次提出IL-6與肌少癥發(fā)生可能存在相關(guān)性的假設(shè)。此后,Kim等[23]分析95例終末期腎病病人肌少癥的發(fā)病率及影響因子,發(fā)現(xiàn)腎衰合并肌少癥的老年人中血清IL-6水平顯著增高(OR=2.35, 95%CI:1.21～4.58)。同樣,de Gonzal-Calvo等[24]發(fā)現(xiàn),血清IL-6水平升高(>5 pg/mL)的老年人出現(xiàn)肌肉質(zhì)量減少、肌力下降的可能性更大,并證實(shí)血清可溶性IL-6受體(sIL-6R)增加與肌肉質(zhì)量下降存在密切關(guān)聯(lián)。但也有研究得出不一致的結(jié)論,Penninx等[8]對4252例60～79歲的老年男性進(jìn)行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6與上臂肌肉圍及非脂肪體質(zhì)量指數(shù)無相關(guān)性。這些研究結(jié)果的差異很有可能與IL-6復(fù)雜的作用機(jī)制相關(guān),因此有必要進(jìn)一步探究IL-6對肌少癥的影響。

目前IL-6影響肌少癥的作用機(jī)制大致有兩條:當(dāng)IL-6與膜結(jié)合受體(IL-6R)結(jié)合時(shí),激活下游的效應(yīng)子信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT3),促進(jìn)肌源性衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化、成熟,有利于肌纖維的增生和修復(fù)[25]。然而,當(dāng)IL-6與sIL-6R結(jié)合時(shí),可激活絲裂原活化蛋白激酶(MEK1)介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解,從而可能導(dǎo)致骨骼肌丟失。STAT3和MEK1通路的組成蛋白受損或過度激活以及IL-6表達(dá)水平變化均可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

4 IL-15與肌少癥

IL-15可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,具有促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞分化成熟、維持肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞平衡的作用[26]。Marzetti等[27]研究大鼠衰老機(jī)制及限制能量攝入對腓腸肌質(zhì)量和功能的影響,發(fā)現(xiàn)老年大鼠血清IL-6水平及肌肉質(zhì)量均明顯下降,但限制能量攝入可以增加IL-15表達(dá),并改善肌肉功能及質(zhì)量,提示IL-15可能具有延緩衰老、預(yù)防肌肉萎縮的功能。此外,近年來的研究也指出,血清IL-15可能作為抗炎反應(yīng)的生物標(biāo)志物[28]。目前探索IL-15與肌少癥發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究較少,且大多屬于觀察性研究,IL-15與肌少癥發(fā)生的關(guān)系尚無定論,有待開展進(jìn)一步的研究探究二者的相關(guān)性。

5 總結(jié)

肌少癥血清炎性標(biāo)志物的研究有利于理解肌少癥發(fā)生的病理生理機(jī)制,為預(yù)測肌少癥發(fā)生及輔助診斷提供了一種新思路;同時(shí),也有益于研發(fā)肌少癥的靶向治療方案。本綜述通過回顧近年來肌少癥相關(guān)血清炎性標(biāo)志物的研究,得出CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子高表達(dá),以及IL-15低表達(dá)可能預(yù)測肌少癥的發(fā)生。但目前關(guān)于肌少癥血清炎性標(biāo)志物的研究還處于起步階段,且大多為小樣本的橫斷面研究,缺乏基線及長期隨訪特征數(shù)據(jù),較難準(zhǔn)確分析肌少癥發(fā)生與血清炎性標(biāo)志物之間的真實(shí)聯(lián)系。因此,今后進(jìn)一步開展前瞻性、大樣本的隊(duì)列研究或隨機(jī)對照試驗(yàn),研究論證血清炎性標(biāo)志物與肌少癥之間的關(guān)系,將更有利于探討肌少癥的發(fā)生機(jī)制,尋找獨(dú)立、敏感的肌少癥生物標(biāo)志物。