錢利武，金斌

(安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，安徽 合肥 230051)

中藥飲片是中藥材按中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)加工炮制后可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。中藥飲片為中藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，為臨床應(yīng)用、中成藥生產(chǎn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、中藥配方顆粒的原料，其質(zhì)量直接影響臨床的療效，關(guān)乎人民群眾用藥安全有效[1-2]。截至2018年底，安徽省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)為211家，占全國飲片生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的15%左右，分析總結(jié)安徽省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)認(rèn)證檢查中存在的共性問題，剖析認(rèn)證檢查缺陷產(chǎn)生的原因，便于中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)管理提升藥品質(zhì)量[3-5]。

1 全省認(rèn)證整體情況

2018年我中心共受理藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)件145件，其中中藥飲片認(rèn)證申請(qǐng)件為67件，占比為46.21%。通過對(duì)申請(qǐng)認(rèn)證企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和整改材料的審核，共有21家企業(yè)未通過，不通過率14.48%。其中中藥飲片企業(yè)不通過11家次，不通過率占中藥飲片申請(qǐng)企業(yè)的16.42%；非飲片企業(yè)(包括非無菌制劑企業(yè)、無菌藥品企業(yè)、原料藥、醫(yī)用氧)GMP認(rèn)證不通過率為12.82%，飲片企業(yè)的不通過率高于非飲片生產(chǎn)企業(yè)(見表1)，說明中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面與制劑企業(yè)還存在一定的差距。

表1 2018年認(rèn)證安徽省藥品GMP檢查整體情況

2 缺陷項(xiàng)目分布情況

通過對(duì)67家次中藥飲片認(rèn)證企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告的技術(shù)審核，共發(fā)現(xiàn)檢查缺陷項(xiàng)918項(xiàng)，平均每家企業(yè)13.7項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷項(xiàng)16項(xiàng)，主要缺陷項(xiàng)87項(xiàng)，一般缺陷項(xiàng)815項(xiàng)，分別占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的1.74%、9.48%和88.78%。對(duì)缺陷項(xiàng)目涉及的GMP章節(jié)及相關(guān)附錄進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析表明，中藥飲片及其他附錄方面缺陷項(xiàng)目最多，占比為19.72%，其次為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷占比為17.86%，文件管理方面缺陷占比為14.71%，設(shè)備方面缺陷占比為11.44%(見表2)。

2.1 缺陷項(xiàng)目的分布情況

2.1.1 嚴(yán)重缺陷項(xiàng) 主要分布于質(zhì)量管理7項(xiàng)、總則5項(xiàng)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證2項(xiàng)、機(jī)構(gòu)與人員及物料與產(chǎn)品各1項(xiàng)，嚴(yán)重缺陷一般體現(xiàn)為系統(tǒng)性問題，或由多項(xiàng)關(guān)聯(lián)性主要缺陷上升而成，故多歸屬到質(zhì)量管理體系方面。

2.1.2 主要缺陷項(xiàng) 機(jī)構(gòu)與人員18項(xiàng)、中藥飲片及其他附錄13項(xiàng)、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證12項(xiàng)、確認(rèn)與驗(yàn)證11項(xiàng)、文件管理11項(xiàng)、生產(chǎn)管理9項(xiàng)，其余分布于質(zhì)量管理、物料與產(chǎn)品、廠房與設(shè)施等章節(jié)，說明中藥飲片企業(yè)的機(jī)構(gòu)設(shè)置，尤其是人員組成及其履職能力與規(guī)范要求尚有一定的差距。

2.1.3 一般缺陷項(xiàng) 主要分布于中藥飲片及其他附錄168項(xiàng)、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證150項(xiàng)、文件管理124項(xiàng)、設(shè)備104項(xiàng)、生產(chǎn)管理55項(xiàng)、確認(rèn)與驗(yàn)證55項(xiàng)、物料與產(chǎn)品49項(xiàng)、廠房與設(shè)施44項(xiàng)、機(jī)構(gòu)與人員43項(xiàng)，企業(yè)對(duì)中藥飲片及其他相關(guān)附錄的理解和實(shí)施還有很大的提升空間，同時(shí)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證和文件管理等方面存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

表2 2018年中藥飲片企業(yè)認(rèn)證檢查缺陷分布情況

2.2 高頻次缺陷項(xiàng)目情況 從缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次看，出現(xiàn)頻次最多的條款是223(藥品檢驗(yàn))，占67家申報(bào)認(rèn)證企業(yè)比例為70.15%，其次為條款27(人員培訓(xùn))，占申報(bào)企業(yè)比例為52.24%。缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次在14次(占申報(bào)企業(yè)比例為20%)以上的條款共有12條，涉及的缺陷項(xiàng)目共計(jì)244項(xiàng)，占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的26.58%，這些缺陷項(xiàng)目為不同中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)存在的共性問題，應(yīng)引起企業(yè)、檢查員及監(jiān)管部門的關(guān)注，具體高頻缺陷項(xiàng)目見表3。

表3 高頻次缺陷項(xiàng)目的分布情況

3 存在的主要問題

綜合2018年我省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷、主要缺陷、一般缺陷及高頻次缺陷項(xiàng)目，中藥飲片企業(yè)在質(zhì)量管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、廠房設(shè)施設(shè)備、文件管理、機(jī)構(gòu)與人員等方面發(fā)現(xiàn)的缺陷較多，企業(yè)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，需要企業(yè)加以持續(xù)改進(jìn)。

中國工程院院士沈寅初在《基于生物源活性物質(zhì)創(chuàng)制新農(nóng)藥》報(bào)告中指出，生物源化合物是農(nóng)藥活性前體化合物的寶庫。新農(nóng)藥的創(chuàng)制需要多學(xué)科的合作，涉及化學(xué)、化工、生物、農(nóng)學(xué)、植保、昆蟲毒理、植物生理、毒性、環(huán)境和生態(tài)、計(jì)算機(jī)信息處理等專業(yè)。為了推進(jìn)我國農(nóng)藥創(chuàng)制的步伐，必須發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，開展廣泛合作和交流。

3.1 質(zhì)量管理 質(zhì)量管理(含總則)方面存在嚴(yán)重缺陷12項(xiàng)，分布于藥品GMP總則(5項(xiàng))、質(zhì)量管理(7項(xiàng))，占嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目的75%，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》相關(guān)規(guī)定，存在嚴(yán)重缺陷項(xiàng)評(píng)定結(jié)果為不符合。缺陷主要表現(xiàn)在質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行，或存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)的主要缺陷，導(dǎo)致企業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)過程不能進(jìn)行有效控制。具體問題：①生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備配置不全，不能滿足申報(bào)品種的生產(chǎn)要求，如毒性飲片車間和倉庫無監(jiān)控設(shè)施；炒制工序無篩分設(shè)施設(shè)備；②部分品種未按法定標(biāo)準(zhǔn)要求完成全檢即放行，如多批次黃芪未開展黃芪甲苷含量測(cè)定、黑順片未開展雙酯型生物堿檢查、金銀花未開展重金屬及有害元素檢測(cè)；③產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未根據(jù)相關(guān)要求及時(shí)修訂；④炮炙品種未開展工藝驗(yàn)證；⑤設(shè)備的生產(chǎn)能力與批量不匹配。

3.2 機(jī)構(gòu)與人員 機(jī)構(gòu)與人員方面發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目為62項(xiàng)，其中主要缺陷項(xiàng)目18項(xiàng)，占主要缺陷項(xiàng)目總數(shù)的20.69%，問題主要表現(xiàn)有：①人員問題，一是人員數(shù)量較少與企業(yè)生產(chǎn)品種及其規(guī)模不相匹配，如部分崗位人員身兼數(shù)職；QC和QA人員過少，無法滿足生產(chǎn)監(jiān)控和檢驗(yàn)的需要；二是履職能力差，崗位人員對(duì)崗位職責(zé)不清楚、對(duì)崗位操作不熟悉甚至無法完成本崗位的工作；②培訓(xùn)問題，培訓(xùn)工作流于形式，編制一套培訓(xùn)材料應(yīng)付各類檢查；沒有針對(duì)具體崗位開展有針對(duì)性培訓(xùn)，崗位人員對(duì)職責(zé)不清楚，操作不熟練；培訓(xùn)多以理論培訓(xùn)為主，結(jié)合實(shí)踐培訓(xùn)少；缺少對(duì)培訓(xùn)效果的評(píng)估。

3.3 廠房設(shè)施及設(shè)備 廠房實(shí)施、設(shè)備方面發(fā)現(xiàn)主要缺陷4項(xiàng)，占主要缺陷項(xiàng)目總數(shù)的4.60%；發(fā)現(xiàn)一般缺陷項(xiàng)目148項(xiàng)，占一般缺陷項(xiàng)目總數(shù)的5.89%。缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次最高的條款為第87條，出現(xiàn)頻次為15次，其次為第80條，出現(xiàn)頻次為14次。

廠房設(shè)施和設(shè)備方面主要問題有：生產(chǎn)車間的部分區(qū)域不能有效地控制人流和物流；生產(chǎn)車間濕度超標(biāo)，空調(diào)系統(tǒng)無除濕功能，也未采取其他控制措施；炒藥機(jī)轉(zhuǎn)速不能控制，問題調(diào)節(jié)不易操作；部分功能間缺少壓力監(jiān)控設(shè)施；微生物室與緩沖間呈正壓，不符合微生物實(shí)驗(yàn)室要求。

3.4 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷2項(xiàng)，主要缺陷12項(xiàng)，一般缺陷150項(xiàng)。缺陷項(xiàng)目中出現(xiàn)頻次最高為第223條，出現(xiàn)頻次為47次，占申報(bào)企業(yè)總數(shù)的70.15%；其次為第226條，占申報(bào)企業(yè)總數(shù)的28.36%。存在的問題主要有：企業(yè)無申報(bào)品種的檢驗(yàn)條件，如無桔梗、黃芪等蒸發(fā)光散射檢測(cè)能力，生地黃無樣品處理的減壓干燥箱，無辛夷含量測(cè)定用辛烷鍵合硅膠柱；無對(duì)照藥材和對(duì)照品；部分未按藥典要求進(jìn)行全檢即放行出廠；企業(yè)廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)施變更及檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室搬遷未開展變更控制；檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不全或填寫不規(guī)范，無缺少樣品的處理過程、無檢測(cè)環(huán)境中溫濕度記錄、未填寫樣品、對(duì)照品、培養(yǎng)基等批號(hào)、未記錄培養(yǎng)菌種的代次及具體培養(yǎng)時(shí)間；實(shí)驗(yàn)室物料管理不規(guī)范，無試劑、對(duì)照品領(lǐng)用記錄或配制記錄；無菌種銷毀記錄。

3.5 中藥飲片及其他附錄 在中藥飲片附錄、取樣附錄、確認(rèn)與驗(yàn)證附錄及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄等方面發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目181項(xiàng)，占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的19.72%，其中中藥飲片附錄方面發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目133項(xiàng)，占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的14.49%。主要問題有：①質(zhì)量管理文件制定不全面，如工藝規(guī)程中缺少關(guān)鍵的工藝參數(shù)；②產(chǎn)汽產(chǎn)熱產(chǎn)塵等工序除煙除濕除塵降熱效果不佳；③批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全；④計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置及電子數(shù)據(jù)的管理，如權(quán)限分級(jí)不合理，多人共用一個(gè)賬號(hào)。

4 缺陷項(xiàng)目原因分析

通過對(duì)2018年安徽省中藥飲片企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查缺陷項(xiàng)目進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在眾多的缺陷項(xiàng)目背后，企業(yè)都存在著一些共性的原因[7]。

4.1 申報(bào)認(rèn)證品種數(shù)量過多 2018年安徽省67家企業(yè)共申報(bào)認(rèn)證品種15 731個(gè)，平均每家企業(yè)申報(bào)認(rèn)證品種235個(gè)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，通過認(rèn)證企業(yè)平均每家企業(yè)申報(bào)品種221個(gè)，未通過認(rèn)證企業(yè)平均每家企業(yè)申報(bào)品種307個(gè)，表明企業(yè)生產(chǎn)的品種過多與不通過率之間存在一定的相關(guān)性，主要表現(xiàn)在：企業(yè)生產(chǎn)的品種多必然要求企業(yè)配備更多的資源去完成生產(chǎn)，現(xiàn)實(shí)條件下企業(yè)的軟硬件均存在一定的問題，尤其在檢驗(yàn)方面，生產(chǎn)品種多導(dǎo)致檢驗(yàn)任務(wù)加重、檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備要求多，當(dāng)檢驗(yàn)人員數(shù)量和質(zhì)量不能滿足需要時(shí)，就存在成品不全檢就放行、缺少檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備或具備檢驗(yàn)條件但人員不會(huì)使用、產(chǎn)品沒有留樣、成品穩(wěn)定性考察部分考察點(diǎn)漏做、飲片的檢查項(xiàng)目直接引用藥材的檢測(cè)結(jié)果、檢驗(yàn)方法未經(jīng)確認(rèn)等諸多問題。

4.2 質(zhì)量管理文件未結(jié)合企業(yè)實(shí)際 檢查發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)在首次認(rèn)證時(shí)，通過專業(yè)機(jī)構(gòu)代為制定企業(yè)的各類質(zhì)量管理文件，企業(yè)自身人員沒有深度參與企業(yè)管理文件的制定，沒有將企業(yè)的實(shí)際和產(chǎn)品特點(diǎn)融合到文件當(dāng)中，加上培訓(xùn)工作流于形式，以致企業(yè)人員對(duì)文件的內(nèi)容不熟悉、不了解，容易出現(xiàn)兩張皮現(xiàn)象，文件規(guī)定與實(shí)際操作相脫節(jié)。

4.3 企業(yè)的質(zhì)量管理意識(shí)不強(qiáng) 該省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)大多于近10年內(nèi)成立，部分從業(yè)人員由藥材經(jīng)營(yíng)轉(zhuǎn)變?yōu)橹兴庯嬈a(chǎn)，潛意識(shí)當(dāng)中還沒有將中藥飲片上升為藥品的高度，還沒有將中藥材和飲片的概念和管理區(qū)分開來。嚴(yán)格監(jiān)管對(duì)行業(yè)的發(fā)展將會(huì)起到保護(hù)和促進(jìn)作用，對(duì)有意參與非法生產(chǎn)等嚴(yán)重違反藥品GMP行為，除收回藥品GMP證書和罰款外，對(duì)參與非法生產(chǎn)的直接責(zé)任人也應(yīng)給予一定的處罰，如在規(guī)定年限內(nèi)禁止從事本行業(yè)等，加大違法違規(guī)生產(chǎn)成本。

4.4 接受專業(yè)培訓(xùn)不夠 通過對(duì)飲片生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)人員目前接受的大多為內(nèi)部人員組織的培訓(xùn)，對(duì)于提升人員的法規(guī)意識(shí)和操作技能起到了一定的作用，但企業(yè)內(nèi)部培訓(xùn)通過檢查缺陷來分析，還存在一些弊端，如內(nèi)部培訓(xùn)的授課人員本身對(duì)相關(guān)法規(guī)、專業(yè)知識(shí)及崗位職責(zé)不是很清楚；對(duì)規(guī)范及附錄的宣貫不夠，有些條款制定的標(biāo)準(zhǔn)并不高，如第223條有關(guān)藥品檢驗(yàn)，近70%的認(rèn)證企業(yè)發(fā)現(xiàn)存在缺陷；培訓(xùn)形式缺乏創(chuàng)新性。

4.5 采取糾正和預(yù)防措施不當(dāng) 檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)人員對(duì)偏差調(diào)查、變更控制、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等認(rèn)識(shí)不足，對(duì)生產(chǎn)、檢驗(yàn)、抽驗(yàn)等環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題，未能進(jìn)行深入分析并找出產(chǎn)生問題的真正原因，往往將問題歸咎于人員責(zé)任心不強(qiáng)或操作失誤，進(jìn)而以培訓(xùn)的形式予以整改，以致同樣的問題反復(fù)出現(xiàn)。

5 建議與對(duì)策

5.1 以問題為導(dǎo)向注重培訓(xùn)效果 企業(yè)在人員培訓(xùn)方面應(yīng)根據(jù)企業(yè)的實(shí)際，以解決企業(yè)面臨的問題為導(dǎo)向，應(yīng)采取“請(qǐng)進(jìn)來，走出去”等多種形式，有針對(duì)性提供技術(shù)人員的業(yè)務(wù)能力。各地行業(yè)協(xié)會(huì)或?qū)W會(huì)，也可根據(jù)企業(yè)的需求，組織開展技術(shù)技能培訓(xùn)。

5.2 加大違法違規(guī)處罰力度 嚴(yán)格監(jiān)管對(duì)行業(yè)的發(fā)展將會(huì)起到保護(hù)和促進(jìn)作用，對(duì)參與非法生產(chǎn)等嚴(yán)重違反藥品GMP行為，除收回藥品GMP證書和罰款外，對(duì)參與非法生產(chǎn)的直接責(zé)任人也應(yīng)給予一定的處罰，如在規(guī)定年限內(nèi)禁止從事本行業(yè)等，加大違法違規(guī)生產(chǎn)成本，讓違法違規(guī)企業(yè)心存敬畏。

5.3 檢查條款應(yīng)細(xì)化 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范自2011年實(shí)施以來，對(duì)規(guī)范藥品生產(chǎn)，提升企業(yè)人員質(zhì)量意識(shí)，降低藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)起到了極大的推動(dòng)作用。通過8年多的實(shí)踐，部分條款在認(rèn)證檢查中不容易操作，檢查尺度難以統(tǒng)一，如規(guī)范第18條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)的管理和操作人員...，尤其對(duì)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，由于規(guī)模普遍不大，人員相對(duì)較少，如何判斷人員數(shù)量足夠？同樣在第18條中涉及到培訓(xùn)，在第27條中也是培訓(xùn)內(nèi)容，系統(tǒng)性不強(qiáng)。

部分條款合理性不夠，如中藥飲片附錄第43條在2018年認(rèn)證檢查中出現(xiàn)頻次最高，為19次，占申報(bào)認(rèn)證企業(yè)數(shù)量的28.36%。其規(guī)定中藥飲片生產(chǎn)工藝規(guī)程各關(guān)鍵工藝參數(shù)必須明確，如中藥材投料量等，現(xiàn)實(shí)中企業(yè)的生產(chǎn)批量通常不固定，條款可修訂為每個(gè)關(guān)鍵工序的單次操作投料量必須明確，如炒制環(huán)節(jié)中每鍋的炒制量等。

5.4 探索開展中藥飲片委托生產(chǎn) 中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)基于銷售需要和客戶需求，對(duì)飲片生產(chǎn)種類往往求多求全，實(shí)際上部分品種生產(chǎn)的批次少，但企業(yè)需要投入較多的人力和物力資源去組織生產(chǎn)和檢驗(yàn)工作，給企業(yè)帶來巨大的壓力。檢查發(fā)現(xiàn)部分飲片生產(chǎn)企業(yè)年生產(chǎn)飲片在1 000余批次以上，涉及400余品種，企業(yè)在原輔料、中間產(chǎn)品和成品檢驗(yàn)方面投入了大量資源。如能在中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)之間開展不同品種的委托生產(chǎn)，企業(yè)會(huì)在不影響銷售和客戶需求情況下，出于成本考慮將一些生產(chǎn)批次少，批量小的產(chǎn)品委托給其他飲片企業(yè)生產(chǎn)，飲片生產(chǎn)品種在不同生產(chǎn)企業(yè)之間進(jìn)行調(diào)整，使得企業(yè)將精力集中到少數(shù)具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的品種上，生產(chǎn)和檢驗(yàn)方面面臨的壓力將會(huì)有所下降。

現(xiàn)行的藥品管理法和藥品管理法實(shí)施條例規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品，疫苗、血液制品等除外，藥品生產(chǎn)企業(yè)可將其持有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。由于中藥飲片絕大多數(shù)無藥品批準(zhǔn)文號(hào)，從目前來看，中藥飲片企業(yè)開展委托生產(chǎn)尚有一定的障礙。藥品監(jiān)管部門可根據(jù)行業(yè)發(fā)展需求和藥品生產(chǎn)監(jiān)管趨勢(shì)，研究探討中藥飲片委托生產(chǎn)的可能性，并在實(shí)踐當(dāng)中不斷總結(jié)完善。

總之，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)要落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，時(shí)刻關(guān)注企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理中體系運(yùn)行情況，基于風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，結(jié)合企業(yè)自身的產(chǎn)品特點(diǎn)，確保質(zhì)量管理體系有效實(shí)施并持續(xù)改進(jìn)，確實(shí)保障人民群眾用藥安全有效[8-10]。