陳 琰, 陳 堅(jiān), 張建華

(江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 江蘇 淮安, 223300)

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，在部分腫瘤患者的新輔助治療、術(shù)后輔助治療和大多數(shù)晚期惡性腫瘤的治療中占有重要地位。但化療藥物可誘導(dǎo)骨髓中分裂旺盛的造血細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致不同功能分化階段的血細(xì)胞(主要包括白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞等)數(shù)量的減少，特別是白細(xì)胞和粒細(xì)胞的減少更易發(fā)生[1-2]。大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物均可引起不同程度的骨髓抑制，特別是兩藥或三藥聯(lián)合用藥時(shí)較易出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，部分患者需下調(diào)化療藥量，進(jìn)而可能延長化療療程[3],并引起患者乏力等不適，甚至出現(xiàn)發(fā)熱、感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量和治療依從性。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG- CSF)是治療化療引起的粒細(xì)胞減少的有效藥物，但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用藥，且往往短時(shí)間內(nèi)需反復(fù)給藥，增加了患者的痛苦，此外很多基層醫(yī)院沒有該藥物供應(yīng)，且因沒有經(jīng)驗(yàn)也不愿意為患者注射該藥物，給患者造成了不便。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(PEG- rhG- CSF)是將聚乙二醇與rhG- CSF結(jié)合而成的長效制劑，化療后48～72 h注射1次即可，避免了患者反復(fù)注射的痛苦和不便[4]。本研究觀察了PEG- rhG- CSF在化療患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年5月入院接受全身化療的惡性腫瘤患者30例作為研究對象，患者至少化療2周期以上，均于初始1～2周期化療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少，經(jīng)常規(guī)的rhG- CSF升白治療后骨髓抑制恢復(fù)，每隔3 d左右復(fù)查血常規(guī)且至少連續(xù)2次白細(xì)胞及粒細(xì)胞正常后再繼續(xù)下一周期化療。30例患者的疾病種類及化療方案如下: 食管癌4例，化療方案為紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑，多西他賽聯(lián)合順鉑，多西他賽聯(lián)合5- 氟尿嘧啶; 肺癌9例，化療方案為多西他賽單藥，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑，依托泊苷聯(lián)合順鉑，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑，洛鉑單藥，吉西他濱聯(lián)合順鉑，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑; 卵巢癌4例，化療方案為多西他賽聯(lián)合順鉑，紫杉醇聯(lián)合順鉑，紫杉醇聯(lián)合卡鉑; 乳腺癌6例，化療方案為EC- T術(shù)后輔助化療; 腸癌3例，化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞; 胃癌1例，化療方案為雷替曲塞單藥; 惡性淋巴瘤1例，化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑; 鼻咽癌1例，化療方案為雷替曲塞單藥; 盆腔轉(zhuǎn)移性癌1例，化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑。本組患者的ZPS評分均為0～1分; 既往無嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，部分患者合并輕度高血壓、糖尿病、化療后轉(zhuǎn)氨酶輕度異常; 男14例，女16例; 年齡48～76歲，中位年齡62歲; 體質(zhì)量45～65 kg。

1.2 方法

每次化療結(jié)束后48～72 h, 給予患者PEG- rhG- CSF(商品名新瑞白，齊魯制藥有限生產(chǎn)公司)3 mg或6 mg皮下注射1次，行預(yù)防性支持治療(極少數(shù)患者于化療后24～48 h注射)。PEG- rhG- CSF成分為聚乙二醇非格司亭，規(guī)格3 mg/支，推薦使用劑量為1次注射固定劑量6 mg, 也可按照患者體質(zhì)量，按100 μg/kg進(jìn)行個(gè)體化治療，并說明勿在使用細(xì)胞毒性藥物前14 d到化療后24 h內(nèi)用藥。因價(jià)格昂貴、未納入醫(yī)保范圍等問題, PEG- rhG- CSF在臨床的應(yīng)用受限，臨床可結(jié)合患者的體質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)情況及原有骨髓抑制的嚴(yán)重程度，酌情給予3 mg或6 mg注射1次。

1.3 觀察指標(biāo)

患者化療后每周復(fù)查血常規(guī)，大多數(shù)復(fù)查時(shí)間在注射PEG- rhG- CSF后7、14 d。觀察化療間歇期出現(xiàn)骨髓抑制的病例數(shù)及程度。

2 結(jié) 果

2.1 骨髓抑制

30例患者中, 6例(20.00%)患者每次注射6 mg, 24例(80.00%)每次患者注射3 mg。本組患者化療后均未出現(xiàn)3～4度骨髓抑制; 6例(20.00%)患者中出現(xiàn)1度粒細(xì)胞減少, 3例(10.00%)出現(xiàn)2度粒細(xì)胞減少。其中1例(3.33%)患者在出現(xiàn)2度粒細(xì)胞減少后自行注射1次150 μg常規(guī)rhG- CSF; 1例(3.33%)患者在注射PEG- rhG- CSF 6 mg后效果佳，卻因價(jià)格昂貴而放棄注射，后再次出現(xiàn)化療后4度粒細(xì)胞減少，再次給予化療后PEG- rhG- CSF 3 mg后效果良好。

2.2 相關(guān)并發(fā)癥

30例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，無感染和發(fā)熱發(fā)生，其中7例(23.33%)患者發(fā)生骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛，不能耐受，給予布洛芬緩釋膠囊臨時(shí)處理，療效尚可。

3 討 論

化療是惡性腫瘤的常用治療手段，但化療藥物可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制。本研究所選研究對象大部分為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、初治晚期及姑息術(shù)后的晚期惡性腫瘤患者，少部分為術(shù)后輔助治療患者(以乳腺癌術(shù)后為主)，且選用的化療藥物種類較多，大部分為聯(lián)合化療，少部分為單藥化療，其中使用紫衫類聯(lián)合鉑類藥物的方案較多，所有患者均在化療后出現(xiàn)了3～4級的骨髓抑制(未接受PEG- rhG- CSF治療前)，絕大部分患者為白細(xì)胞及粒細(xì)胞嚴(yán)重減少，極少部分為粒細(xì)胞及血小板同時(shí)嚴(yán)重減少。骨髓抑制的發(fā)生與患者的骨髓基礎(chǔ)儲備功能亦有一定關(guān)系[5], 骨髓基礎(chǔ)儲備功能差的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，對化療的耐受性更差。但目前尚沒有切實(shí)有效的措施能夠在化療前預(yù)測患者的基礎(chǔ)骨髓功能和提高患者的抗骨髓抑制能力。

化療后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，不僅延長患者的住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用，降低生活質(zhì)量，還導(dǎo)致相當(dāng)一部分患者需延長化療間隙期來恢復(fù)骨髓功能，甚至需減少化療藥量來減輕骨髓抑制的發(fā)生程度，以免出現(xiàn)嚴(yán)重感染等不良事件，影響了治療效果。rhG- CSF是治療化療引起的粒細(xì)胞減少的有效藥物[6], 但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用藥，且往往短時(shí)間內(nèi)需要反復(fù)給藥，應(yīng)用不便。PEG- rhG- CSF是將聚乙二醇與rhG- CSF結(jié)合而成的長效制劑，化療后48～72 h注射1次即可，避免了患者反復(fù)注射的痛苦和不便[7-8]。PEG- rhG- CSF說明書推薦使用劑量為固定6 mg, 但因該藥品價(jià)格昂貴，未納入醫(yī)保，導(dǎo)致很多患者因不愿承擔(dān)過多的費(fèi)用而放棄使用該藥，轉(zhuǎn)而選擇需要多次注射的短效rhG- CSF。

臨床實(shí)際使用過程中，醫(yī)務(wù)人員可在與患者有效溝通后，酌情降低PEG- rhG- CSF的每次使用劑量，本研究中有80.00%患者每次注射3 mg, 20.00%患者因經(jīng)濟(jì)條件尚可、4級骨髓抑制而選擇每次注射6 mg。隨訪結(jié)果顯示, 30例患者使用該藥后未再發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞減少，少部分患者出現(xiàn)1～2度的骨髓抑制，表明該用藥方法效果良好。少數(shù)出現(xiàn)輕度粒細(xì)胞減少的患者中，有大部分患者未經(jīng)特殊處理卻也能如期進(jìn)行下一周期的化療。這可能與中國大部分腫瘤患者體質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量范圍內(nèi)甚至低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，特別是晚期腫瘤患者[9]。本研究僅有1例患者在出現(xiàn)2度粒細(xì)胞減少后因懼怕再次發(fā)生4級骨髓抑制而自行注射了150 μg短效的rhG- CSF。部分輕度高血壓、糖尿病和輕度肝功能異常的患者在用藥后也未出現(xiàn)異常的不良反應(yīng)，對原有基礎(chǔ)疾病亦無明顯影響。7例骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛不能耐受者經(jīng)布洛芬緩釋膠囊臨時(shí)處理后即緩解。但大部分患者化療間歇期均是在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查血常規(guī)，本院主要進(jìn)行電話隨訪，故可能存在部分患者告知內(nèi)容模糊而與真實(shí)結(jié)果稍有偏差的情況，但這部分患者再入院檢查的血常規(guī)結(jié)果基本在正常范圍。因此，對于既往化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制的患者，預(yù)防性使用PEG- rhG- CSF能夠明顯降低嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，保證化療療程的順利進(jìn)行，提高患者化療依從性，保證療效，且患者未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。部分患者減少用量不僅對治療效果影響不大，還能夠減輕化療患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在個(gè)體化精準(zhǔn)治療[10]的指導(dǎo)思想下，用最少的費(fèi)用以最適合的PEG- rhG- CSF劑量來治療化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少，是臨床醫(yī)生需要探索的細(xì)節(jié)問題。對于適應(yīng)人群的選擇，減量應(yīng)用后是否會出現(xiàn)白細(xì)胞及粒細(xì)胞水平異常，以及罕見不良反應(yīng)的發(fā)生和處理方面仍需深入研究。目前，惡性腫瘤的治療模式中，靶向藥物的應(yīng)用越來越多，部分靶向藥物也會導(dǎo)致骨髓抑制[11], 且部分病種可能需要靶向聯(lián)合化療，這種情況是否會增加骨髓抑制的發(fā)生或加重骨髓抑制的程度，以及PEG- rhG- CSF的適應(yīng)證還需進(jìn)一步探討。