張亞達,姚 亮,王振偉,楊佩蘭

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽臨床醫(yī)學院,上海,200437;2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,上海,200437)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種臨床常見的呼吸疾病，以氣流受限的持續(xù)存在及呼吸道癥狀為特征。研究[1]顯示,60歲以上人群COPD患病率高達27%,相較于2007年升高近1倍，而目前中國COPD致死致殘人數(shù)約占全球的30%。COPD病程漫長，致死率、致殘率較高，與心血管疾病、骨骼疾病、消化系統(tǒng)疾病及肺癌的發(fā)病均存在關(guān)聯(lián)[2],導致衛(wèi)生醫(yī)療資源消耗較大，造成了極大的社會經(jīng)濟負擔。

COPD的病因多樣，但一般認為與吸煙、粉塵接觸、大氣污染、家庭遺傳、性別及年齡、肺生長發(fā)育、社會經(jīng)濟狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)等相關(guān)[3]。引起COPD發(fā)病的機制尚不完全明確，慢性氣道及肺實質(zhì)的炎癥在COPD發(fā)病中所占的地位至關(guān)重要[4]。肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞及其所分泌的炎癥因子，如細胞因子、趨化因子、脂質(zhì)介質(zhì)等共同構(gòu)成了氣道及肺組織結(jié)構(gòu)的實質(zhì)性破壞。COPD穩(wěn)定期是指患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀穩(wěn)定或病情較輕，不需改變目前基礎(chǔ)用藥[5]，其管理目標是減輕癥狀及減少未來急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，降低合并癥的發(fā)作風險。西醫(yī)治療以吸入性支氣管擴張劑和(或)吸入性糖皮質(zhì)激素控制癥狀為主，然而肺功能及預后未見明顯改善，且改善肺外癥狀的療效不佳，另有患者依從性較差、家庭經(jīng)濟負擔較重等缺點[6]。近年來，關(guān)于中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者的研究逐漸增多，中醫(yī)藥通過整體辨證論治，在改善患者全身癥狀及肺功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，降低合并癥發(fā)作風險，提高生活質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢[7]。本研究擬從COPD穩(wěn)定期病因病機角度著手，歸納總結(jié)近年來關(guān)于金水相生法治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證的研究進展。

1 病因病機

COPD在祖國醫(yī)學中并無專屬病名，因其臨床癥狀表現(xiàn)，可診斷為“肺脹”“喘證”“咳嗽”等。COPD的臨床表現(xiàn)多是由慢性肺部表現(xiàn)日久遷延不愈所致，故“肺脹”病名與其契合度最高。肺脹病首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·脹論》云“肺脹者，虛滿而喘咳”，《靈樞·經(jīng)脈》中“肺手太陰之脈……是動則病肺脹滿膨膨而喘咳”指出了本病性質(zhì)和特征。肺脹病機屬本虛標實，《丹溪心法·咳嗽》曾云:“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”標實以痰濁為主，兼或有瘀血伏留于內(nèi)。本虛是發(fā)病的基礎(chǔ)，《證治匯補·咳嗽》云:“氣散而脹者宜補肺，氣逆而脹者宜降氣，當參虛實而施治?！逼涮撜咭詺馓摓橹?，陰虛次之，日久陰損及陽，兼或合并陽虛。從累及臟腑觀之，以肺脾腎三臟為主，《類證治裁·喘證》有云:“肺為氣之主，腎為氣之根。肺主出氣，腎主納氣。陰陽相交，呼吸乃和”，“五臟所傷，久病及腎”，肺腎為金水相生之臟，肺病日久傷腎，肺主氣，司呼吸，吸納自然界之清氣，宣發(fā)廢氣于外，同時宣降精氣至臟腑及四肢，腎主納氣，納呼吸之氣與水谷之精氣。隨著病情的進展，臟腑的累及層次也是逐步深入的。除外肺、脾、腎三臟，“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”，肺脹病的發(fā)病與心、肝二臟亦有關(guān)系。肺氣虧虛，不能助心行血，心主血脈，血脈不暢，累及心系，心陽根于腎陽，命門火衰可及于心，使心氣、心陽虧虛[8]?！端貑枴ご探摗酚性啤案尾赜谧螅尾赜谟摇?，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機，肝失疏泄，橫逆?zhèn)捌⑽?，而致水液運化失常，導致痰濕瘀血的形成，痰瘀又成為COPD的發(fā)病因素[9]。

2 “肺腎”與COPD穩(wěn)定期的關(guān)系

金水相生是與五行相關(guān)的先民唯物辯證的哲學思想，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中提到“西方生燥，燥生金，金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生腎”，揭示了肺、腎二臟的相關(guān)關(guān)系。后趙獻可《醫(yī)貫》中提到“世人皆曰金生水，而余獨曰水生金”，在此明確提出了金水相生法。臟腑辨證認為COPD穩(wěn)定期多與肺腎相關(guān)。肺主氣，司呼吸，為臟腑之嬌臟，“溫邪上受，首先犯肺”，外邪多從口鼻肌表而入，先傷肺臟，肺主宣發(fā)肅降，氣機失調(diào)則水液，血液運化失常，而致痰濕，瘀血內(nèi)生，從而表現(xiàn)為咳嗽、咯痰等癥狀，日久肺氣受損，氣陰兩虧;腎中內(nèi)寄元陰元陽，為一身陰陽之根本，為精氣所生之所，肺氣或肺陰虧虛日久，必傷及腎陰、腎陽，且肺腎為金水相生之臟，存在五行子母相生的聯(lián)系，母病及子，日久而致腎氣、腎陰虧虛。腎主閉藏，腎氣不足，納氣失常，而致氣喘、胸悶等不適?；诙嘣y(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn),COPD穩(wěn)定期辨證一般可歸納為肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎兩虛、肺脾腎虧虛、陽虛水泛等[10]。肺、腎兩臟為氣之出入所在，肺、腎與COPD穩(wěn)定期關(guān)系緊密，蘇名瑞等[11]通過分析481篇文獻發(fā)現(xiàn)，肺、腎病位要素在COPD穩(wěn)定期所有要素中居于首位，且肺腎兩虛證占所有COPD穩(wěn)定期辨證的29.42%,居于前列。T淋巴細胞介導的免疫失衡所誘發(fā)的炎癥反應與COPD的發(fā)病密切相關(guān)，研究[12]發(fā)現(xiàn)肺腎兩虛證患者輔助性T細胞17(Th17細胞)/調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)比值高于對照組，提示肺腎兩虛證與炎癥反應相關(guān)。蛋白酶/抗蛋白酶機制失衡與肺血管纖維化及氣道重塑相關(guān)，研究[13]表明，培補肺腎能有效降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)/組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)比值，維持蛋白酶機制動態(tài)平衡，提示肺腎兩虛證與COPD蛋白酶/抗蛋白酶機制失衡相關(guān)。

3 金水相生法治療COPD穩(wěn)定期臨床研究

近年來，中外學者運用中西醫(yī)結(jié)合的方法，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，從肺腎關(guān)系入手，運用金水相生法治療COPD 穩(wěn)定期，在改善患者臨床癥狀、免疫功能、肺功能、血氣、骨密度及生活質(zhì)量等方面充分發(fā)揮了中醫(yī)藥優(yōu)勢。

3.1 金水相生法對咳嗽、咳痰、氣短、胸悶等癥狀的影響

慢性咳嗽、咳痰是COPD穩(wěn)定期的主要癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量的重要原因。梁麗冰等[14]發(fā)現(xiàn),COPD組誘導痰上清液白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)水平均顯著高于對照組(P<0.05)。肺主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，肺氣不暢，水液潴留，日久聚而化痰，肺虛日久及腎，腎氣虧虛，不得溫化水液，上呈嬌臟化為痰飲;腎陰虧虛，火旺則煉津成痰。肺腎兩虛與水液的潴留及痰液的產(chǎn)生存在因果關(guān)系。李梅琴等[15]運用培本補肺散(太子參、蟲草菌絲、僵蠶、丹參、白芥子、葶藶子、當歸、益母草)治療肺腎氣虛證患者，結(jié)果顯示觀察組患者治療后血清炎性因子白介素-4(IL-4)、IL-6、TNF-α水平顯著低于治療前，且患者咳嗽、咳痰等癥狀評分較治療前均有顯著差異。

氣短、胸悶、活動耐力下降是COPD的典型表現(xiàn)。腎主納氣，腎虛則不能閉藏，而致呼吸表淺?！端貑枴ば魑鍤狻氛撌鑫鍎谒鶄岬健熬昧?，久行傷筋”，筋骨為依賴肝、腎精血充養(yǎng)，腎虛精虧，日久而致筋骨失養(yǎng)，不能攝納，所致活動耐力下降，動則喘促。氣道及肺組織結(jié)構(gòu)重塑、肺氣腫等病理學表現(xiàn)是導致肺部容量下降的重要原因。吳成清[16]研究發(fā)現(xiàn)，氣道的反復損傷修復導致組織纖維增生，引起氣道重塑，是引起氣流受限的重要原因，運用補肺益腎法治療能有效降低Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢP)、透明質(zhì)酸(HA)、MMP-9、TIMP-1等組織纖維化指標。肺氣腫指數(shù)(LAV%)是指胸部CT影像學掃描中肺低衰減區(qū)域占總?cè)莘e的百分數(shù)，可衡量肺組織破壞的程度。研究[17]表明,LAV%與用力呼氣1 s率(FEV1/FVC)及一氧化碳彌散量(DLCO%)呈負相關(guān)，提示肺氣腫與氣流阻塞嚴重程度及通氣血流比例下降有關(guān)，均可能導致胸悶、氣短等癥狀。牛建旭等[18]運用人參補肺飲(人參、麥冬、法半夏、百合、天冬、山茱萸、地龍、黃精、黃芪、熟地黃、淫羊藿、丹參、五味子)治療肺氣腫表型COPD穩(wěn)定期患者(LAV%≥15%),患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%)較治療前顯著升高(P<0.05),圣喬治呼吸問卷(SGRQ)呼吸癥狀評分較治療前顯著下降(P<0.01)。

3.2 金水相生法對免疫功能的影響

COPD穩(wěn)定期患者出現(xiàn)急性加重是病程進展的重要原因。研究[19]表明，機體免疫功能與COPD的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云:“邪氣所湊，其氣必虛;正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虧虛是疾病發(fā)生的本質(zhì)，邪氣侵襲是發(fā)病的外在因素?！恶T氏錦囊秘錄》云:“氣主于肺…原于腎，腎為根本之地，…腎既有傷，氣無管束，遂多郁滯，肺出氣也，腎納氣也。腎虛不能納氣，則氣上而不下?！毖芯縖20]提出，肺腎虧虛是正氣虧虛的本質(zhì)。反復的COPD急性加重與免疫球蛋白降低有關(guān)[21]。黃燕玲等[22]發(fā)現(xiàn)COPD模型大鼠CD4+T細胞較正常對照組大鼠降低,CD8+T細胞則升高，提示COPD模型大鼠細胞免疫能力較正常對照組大鼠降低。孫樹起[23]運用麥味五參湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療肺腎氣陰兩虛證患者，治療后試驗組較對照組急性加重次數(shù)顯著降低(P<0.05)。胡孜孜等[24]研究80例COPD穩(wěn)定期肺腎氣虛證患者，對照組予以常規(guī)西藥處理，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以補腎通絡(luò)方(當歸、補骨脂、黃芪按2∶1∶1比例配制)，結(jié)果顯示試驗組治療后血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平顯著高于治療前及對照組治療后(P<0.01)。試驗組CD4+T細胞亞群數(shù)量顯著升高,CD8+T細胞亞群數(shù)量顯著降低(P<0.01)。

3.3 金水相生法對肺功能及血氣的影響

肺功能檢查是COPD臨床診斷的金標準，F(xiàn)EV1及FEV1%的下降與氣道及肺組織重塑、肺氣腫及肺大皰等有關(guān)。張麗等[25]運用肺腎雙補膏聯(lián)合三伏貼治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證患者，肺腎雙補膏是以補益肺腎為主的藥物所組成的膏滋藥，三伏貼藥物選用甘遂、細辛、白芥子三味止咳透絡(luò)之品，穴位選擇以大椎、定喘、肺俞、腎俞等補益肺腎、止咳定喘穴為主，結(jié)果顯示治療后FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC及FEV1%與治療前比較有顯著差異(P<0.05),均顯著增加。COPD患者常合并低氧血癥和(或)高碳酸血癥，機體內(nèi)缺氧情況的出現(xiàn)與通換氣功能障礙及通氣血流比例失調(diào)有關(guān)。動脈血氣分析是臨床判斷缺氧的重要評價標準。肺主治節(jié)，助心行血，心主血脈，肺臟聯(lián)合心臟，將吸入之清氣與血液充分交換后，輸送至全身脈絡(luò)。肺腎氣虛，不能吸納清氣，且氣虛血運不暢，瘀阻脈絡(luò)，造成通換氣功能障礙，從而導致機體全身缺氧情況的存在。陳少藩等[26]運用玉屏風散聯(lián)合金匱腎氣丸治療COPD穩(wěn)定期肺腎氣虛證患者，結(jié)果顯示患者氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]水平顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)。

3.4 金水相生法對骨密度的影響

隨著病程的進展,COPD患者常伴多種合并癥的出現(xiàn)，其中骨質(zhì)疏松癥是以骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞及骨量降低為主要特征的一種常見合并癥，導致患者骨折風險升高。據(jù)相關(guān)研究[27]報道,COPD合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為36%～60%,是COPD患者致殘的主要原因。其發(fā)病機制可能與吸煙、內(nèi)分泌異常、缺氧、營養(yǎng)不良、激素影響及用進廢退有關(guān)[28]。呂曉玲等[29]選擇94例老年男性為研究對象，其中COPD患者52例，對照組42例，排除性別、年齡、內(nèi)分泌疾病及口服相關(guān)藥物的影響，結(jié)果顯示，COPD患者骨密度數(shù)值較對照組患者顯著降低(P<0.05)。肺、腎二臟與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切，中醫(yī)認為骨的生長與腎相關(guān)，“腎主骨生髓”，《素問》云:“腎者水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛”?！夺t(yī)經(jīng)精義》中也提到:“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也。”故腎虛則骨髓失養(yǎng)，日久則導致骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)。蔡亞君[30]選用清肺補腎壯骨方應用于COPD合并骨質(zhì)疏松患者，結(jié)果顯示治療后2組堿性磷酸酶、骨鈣素、骨密度等指標較治療前改善顯著(P<0.05),方選丹參、山藥、黃芪、補骨脂、骨碎補、茯苓、川芎等藥，其中黃芪具抑制破骨細胞的活性，有促進骨形成的作用，丹參、川芎等可改善血液循環(huán)，促進骨形成。

3.5 金水相生法對生活質(zhì)量及預后的影響

全球COPD防治倡議提出診斷及管理標準依賴肺功能及分組，但其只能反映疾病嚴重程度，并不能完全反映患者整體的生活質(zhì)量狀態(tài)。隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的提出，臨床對于疾病治療的觀念也在逐漸從實驗室或影像學檢查指標的改善到軀體心理、健康、生活質(zhì)量的提高，而COPD的治療目標也從關(guān)注癥狀及發(fā)作次數(shù)到全面評估生活質(zhì)量[31]。盧麗君等[32]采用補肺益陽化痰中藥方聯(lián)合西藥常規(guī)治療COPD肺腎氣虛證患者，治療后試驗組患者健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)評分較對照組顯著升高(P<0.05)。榮輝等[33]采用滋金補水膏治療COPD穩(wěn)定期肺腎兩虛證患者，選取圣喬治呼吸問卷評分判斷患者生活質(zhì)量及預后，結(jié)果顯示2組治療后效果優(yōu)于治療前，且治療后治療組生活質(zhì)量改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。

4 小 結(jié)

綜上所述,COPD是一種常見的、可預防及可治療的呼吸系統(tǒng)疾病，穩(wěn)定期的治療目標以減輕癥狀、改善生活質(zhì)量、降低急性發(fā)作風險為主。金水相生法借助五行相生相克理論，通過補肺或益腎的方法達到肺腎雙補，改善患者癥狀，提高機體免疫能力，恢復正常的肺臟生理功能。綜上臨床研究和動物實驗可發(fā)現(xiàn)，金水相生法在改善患者癥狀，提高肺功能，降低急性發(fā)作風險，恢復社會活動能力，減少骨質(zhì)破壞等方面具有明顯療效。然而中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期的臨床效果判定仍處于不完善階段，中醫(yī)辨證及診斷缺乏一致性認識，臨床研究樣本數(shù)量較少，缺乏多中心隨機化的研究方法。同時，部分中藥機制尚未完全闡明，療效判斷缺乏統(tǒng)一的評判標準且主觀化指標過多，客觀化指標較少。因此，此后的研究過程中應該制定統(tǒng)一的辨證診斷標準及療效評判標準，擴大臨床研究樣本量及增加多中心隨機化研究方案，對于選方用藥，應注意把控安全性指標的監(jiān)測。針對COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)藥研究應深入動物實驗中，從炎癥因子變化、蛋白酶機制失衡、氣道結(jié)構(gòu)的變化、肺血管的變化等方面探究中醫(yī)藥干預COPD穩(wěn)定期的機制，為相關(guān)臨床研究提供實施基礎(chǔ)。