徐伊寧 孫曉溪

在人類輔助生殖技術(shù)（assisted reproduction technique，ART）周期中，子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎種植率的主要因素之一，而子宮內(nèi)膜的厚度會對子宮內(nèi)膜容受性造成影響。目前研究認為，月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的厚度在一定程度上了反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，過薄的子宮內(nèi)膜會影響子宮內(nèi)膜容受性并導(dǎo)致胚胎種植率降低，從而導(dǎo)致臨床妊娠率、活產(chǎn)率的下降。因此，探討薄型子宮內(nèi)膜的病因和治療，對于改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率，從而提高臨床妊娠率、改善妊娠結(jié)局均具有重要意義。

1 薄型子宮內(nèi)膜的評價標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)今的研究并未對薄型子宮內(nèi)膜的評價標(biāo)準(zhǔn)達成共識。有研究［1］認為，薄型子宮內(nèi)膜指子宮內(nèi)膜的厚度小于能夠使胚胎成功種植的厚度閾值。對于胚胎能夠成功種植的厚度閾值并不確定，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)中胚胎成功種植的最低子宮內(nèi)膜厚度僅為3.7 mm［2］。Richter等［3］發(fā)現(xiàn)，在1 294個體外受精（IVF）周期中，子宮內(nèi)膜厚度＜9 mm時的臨床妊娠率約為53%，而子宮內(nèi)膜厚度≥16 mm時的臨床妊娠率可升至77%。Shapiro等［4］認為，子宮內(nèi)膜厚度最低為6 mm是胚胎成功種植的先決條件；而 Mc Williams等［5］則認為，影響ART周期的最低子宮內(nèi)膜厚度為8 mm。Al-Ghamdi等［6］發(fā)現(xiàn)，在2 464個觀察周期中，臨床妊娠率從子宮內(nèi)膜厚度≤6 mm時的29.4%升至≥17 mm時的44.4%。同時，測量時間的不一致也導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的評價指標(biāo)難以達成共識，現(xiàn)有的研究多將人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日與移植日的內(nèi)膜厚度進行比較。目前多數(shù)學(xué)者認為，在ART周期中，hCG注射日或給予黃體支持當(dāng)天，超聲測定子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm就可以認為是薄型子宮內(nèi)膜［7］。

2 薄型子宮內(nèi)膜的病因和病理生理特點

薄型子宮內(nèi)膜的主要病因：① 全身因素，包括內(nèi)分泌系統(tǒng)功能和年齡因素等，子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體減少，以及生長激素（GH）分泌不足和排卵障礙等，都可能影響子宮內(nèi)膜的正常生長［8］；② 子宮內(nèi)膜血供不足，子宮肌瘤、子宮動脈栓塞等均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血供不足，從而使子宮內(nèi)膜生長受限［9］；③ 子宮內(nèi)膜損傷，如炎性反應(yīng)、刮宮術(shù)和宮腔粘連等子宮內(nèi)膜損傷都可以造成薄型子宮內(nèi)膜，其中刮宮術(shù)被認為無論是否產(chǎn)生粘連都會導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生［10］；④ 藥物，如避孕藥地諾孕素［11］、枸櫞酸克羅米酚［12］等；⑤ 不明原因性薄型子宮內(nèi)膜可能與雌激素受體（ER）基因的多態(tài)性有關(guān)［13］；⑥ 其他，某些基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。约安涣忌盍?xí)慣和體重過輕等因素均與薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生有一定相關(guān)性［14］。

考慮到血供對子宮內(nèi)膜的生長起著至關(guān)重要的作用，Miwa等［15］對其相關(guān)因素進行了評估研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，薄型子宮內(nèi)膜具有子宮螺旋動脈血流阻力大、腺上皮生長緩慢、血管發(fā)育不良和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達減少的病理生理特點。

3 薄型子宮內(nèi)膜的治療

3.1 激素相關(guān)療法

3.1.1 大劑量雌激素替代療法（HRT） HRT可使子宮內(nèi)膜增厚，具有改善子宮內(nèi)膜容受性的作用，因此被廣泛應(yīng)用于ART中。臨床上多通過口服、皮下注射和肌內(nèi)注射大劑量雌激素對患者進行治療，近年發(fā)現(xiàn)陰道給藥也不失為一種有效的給藥方式。張秦溪等［16］發(fā)現(xiàn)，研究組患者在月經(jīng)周期第5天開始口服枸櫞酸克羅米酚50 mg/d，連用5 d，于月經(jīng)周期的第10天開始通過超聲連續(xù)監(jiān)測患者的卵泡發(fā)育情況，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm且內(nèi)膜厚度＜7 mm時，改用芬嗎通雌二醇片（1 mg/片）每晚睡前陰道內(nèi)給藥0.5 mg，至排卵后改為0.5 mg隔日1次，排卵后2周停藥。結(jié)果顯示，相較于僅口服枸櫞酸克羅米酚的對照組，加用雌二醇的研究組患者的血雌激素濃度、子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率均顯著提高（P值均＜0.05），且陰道給藥劑量僅需口服劑量的1/10即可達到與口服相同的效果。這是由于陰道給藥后雌激素通過陰道靜脈叢直接進入下腔靜脈，避免了肝臟的首過效應(yīng)，而口服雌激素則有95%被肝臟代謝失活。目前，臨床上對于由枸櫞酸克羅米酚造成的薄型子宮內(nèi)膜常選擇HRT進行治療。

3.1.2 他莫昔芬（TAM）治療 有學(xué)者［17］對61例胚胎解凍和移植（FET）的患者進行研究，其中TAM組（試驗組）于月經(jīng)來潮第3～5天開始口服TAM 片，10 mg/片，20～40 mg/d，連續(xù)服用5 d；HRT組（對照組）于月經(jīng)來潮第2天開始口服戊酸雌二醇（商品名為補佳樂，1 mg/片）4 mg/d，每4天增加2 mg，共服用12～14 d。結(jié)果顯示，相比于HRT組，TAM組子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備時間較短（P＜0.05），子宮內(nèi)膜厚度顯著增加（P＜0.05），故認為TAM可以促進體內(nèi)雌激素的代謝，并在子宮內(nèi)膜局部增加雌激素的合成，且能通過雌激素通路和非雌激素通路多途徑促使子宮內(nèi)膜的生長，但該研究結(jié)果存在生化妊娠率偏高的問題。

3.1.3 h CG子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備 Beretsos等［18］將50例至少有1次卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）周期失敗的患者隨機分為兩組，對照組（28例）使用長療程基因重組促卵泡生成激素（r FSH），試驗組（22例）在對照組的基礎(chǔ)上使用hCG進行預(yù)處理。結(jié)果顯示，試驗組患者的子宮內(nèi)膜質(zhì)量顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。Papanikolaou等［19］對17例連續(xù)種植失敗的薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進行前瞻性隊列研究，在其HRT治療的第8或9天時，于皮下注射hCG 150 U/d，連續(xù)7 d，同時每天給予雌激素8 mg，7 d后使用超聲檢測患者的子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果顯示，患者的子宮內(nèi)膜厚度中位值從治療前的5.2 mm增至治療后的6 mm（P＝0.008），其中35.3%的患者的子宮內(nèi)膜厚度增加＞20%，17%的患者的子宮內(nèi)膜厚度＞7 mm，雖然仍有29.4%的患者的子宮內(nèi)膜無增厚，但7例（41%）患者最終成功妊娠。該研究認為，早期應(yīng)用hCG促進子宮內(nèi)膜厚度增加可能與內(nèi)膜的hCG和（或）黃體生成激素（LH）受體有關(guān)，而這些功能性受體的表達存在周期依賴性，作為主要的胚胎信號之一的hCG則發(fā)揮著啟動和維持妊娠的重要作用。因此，對于冷凍胚胎的種植，在HRT治療的增殖期連續(xù)7 d使用150 U hCG進行子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，不僅可使患者的子宮內(nèi)膜增厚，還可以糾正子宮內(nèi)膜容受性。由于該研究并未設(shè)置單純應(yīng)用雌激素的對照組，因此子宮內(nèi)膜增厚是HRT的作用還是由hCG啟動這一點仍存在爭議。

3.1.4 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH）-a治療 近年來，有研究者提出，在黃體期使用Gn RH-a作用于子宮內(nèi)膜和黃體，有助于提高胚胎種植率和活產(chǎn)率。Qublan等［20］將120例薄型子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm）患者分為安慰劑組（60例）和Gn RH-a治療組（60例，分別于采卵日、移植日、移植后3 d皮下注射Gn RH-a 0.1 mg各1次），結(jié)果顯示，Gn RH-a治療組患者治療后的雌二醇、孕酮水平均顯著高于安慰劑組（P值均＜0.05），子宮內(nèi)膜厚度顯著大于安慰劑組（P＜0.05），胚胎種植率和臨床妊娠率顯著高于安慰劑組（P值均＜0.05）。該研究認為，GnRH-a可能通過內(nèi)分泌-旁分泌途徑對內(nèi)膜和黃體產(chǎn)生作用，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

3.1.5 GH的應(yīng)用 禹虹等［21］對5例無反應(yīng)性薄型子宮內(nèi)膜患者應(yīng)用GH宮腔灌注聯(lián)合HRT進行FET，即在HRT基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期第9～12天首次灌注GH，6 U/次，共4或5次，結(jié)果顯示，在GH宮腔灌注后，患者黃體酮日的內(nèi)膜厚度顯著大于首次灌注時（P＜0.05）。因此，該研究認為GH既能增加子宮內(nèi)膜厚度，又能改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于提高胚胎種植率和臨床妊娠率，其可能機制為GH在內(nèi)膜作用于受體，通過內(nèi)分泌-旁分泌途徑促使子宮內(nèi)膜間質(zhì)疏松、血管豐富、腺體豐富和腺腔增大，并促進多種內(nèi)源性細胞因子分泌，從而改善子宮內(nèi)膜容受性和胚胎種植環(huán)境，但該研究也提出宮腔灌注治療的安全性仍需考慮。

3.2 改善子宮內(nèi)膜血流灌注相關(guān)療法

3.2.1 阿司匹林療法 阿司匹林可以通過作用于前列腺素I2（PGI2）合成過程中的環(huán)氧合酶（COX）降低血小板活性，改善局部血液循環(huán)；同時由于其具有抗炎作用，還可抑制由炎性反應(yīng)引起的子宮血管收縮，從而降低子宮動脈阻力，改善子宮內(nèi)膜血流灌注和子宮內(nèi)膜容受性。然而，近來也有研究［22］認為，阿司匹林療法并不能提高胚胎種植率和臨床妊娠率，可見該方法仍存在爭議。

3.2.2 西地那非（sildenafil）的應(yīng)用 有研究［23］將100例薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者隨機分為兩組：對照組（50例）患者口服戊酸雌二醇片（3～6 mg/d），試驗組（50例）患者在對照組的基礎(chǔ)上加用陰道西地那非（商品名為萬艾可）50 mg，1～2次/d。結(jié)果顯示，試驗組患者的子宮內(nèi)膜厚度顯著大于對照組（P＜0.05），子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）值均顯著低于對照組（P值均＜0.05）。提示該方法有助于增加局部血液循環(huán)，從而提高妊娠率。西地那非是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑，通過抑制PDE5提高一氧化氮（NO）的舒血管作用，而PDE5分布于海綿體平滑肌、子宮動脈平滑肌等多種組織中。該研究認為，西地那非可作用于子宮動脈平滑肌，增加子宮動脈血流量，從而改善子宮內(nèi)膜發(fā)育，因此可應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜或反復(fù)種植失敗患者的治療。

3.2.3 己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）和維生素E的應(yīng)用 Acharya等［24］觀察了20例薄型子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜厚度≤6 mm）患者的治療情況，患者每天應(yīng)用800 mg PTX和1 000 U維生素E，平均持續(xù)用藥時間8.1個月，子宮內(nèi)膜厚度中位值從用藥前的4.37 mm增至用藥后的6.05 mm，8例患者最終成功妊娠。該研究認為，PTX作為甲基黃嘌呤衍生物，具有舒張血管、抑制炎性反應(yīng)、降低血黏度等功能，并可通過對TNF-α的拮抗作用提高胚胎種植率。維生素E作為重要的抗氧化劑，則通過抑制氧化應(yīng)激來保護胚胎種植。Cicek等［25］應(yīng)用枸櫞酸克羅米酚聯(lián)合維生素E（400 U/d）刺激排卵（53例），對照單獨應(yīng)用枸櫞酸克羅米酚刺激排卵（50例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素E能增強不明原因的不孕癥患者的子宮內(nèi)膜反應(yīng)性，提示維生素E對薄型子宮內(nèi)膜可能產(chǎn)生療效，但該療法存在治療周期過長的問題。

3.2.4 神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）和生物反饋療法Bodombossou-Djobo等［26］對41例薄型子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm）患者進行研究，治療組（20例）患者在HRT基礎(chǔ)上從月經(jīng)周期第9或10天開始每天行間斷性陰道NMES 20～30 min，對照組（21例）予常規(guī)HRT準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜。結(jié)果顯示，治療組患者治療后的子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，子宮內(nèi)膜厚度中位值從治療前的5.60 mm增至治療后的7.93 mm（P＜0.05），而對照組者的子宮內(nèi)膜厚度從治療前的5.50 mm增至治療后的6.78 mm（P＜0.05）；治療組的妊娠率（42%）有高于對照組（35%）的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組中僅3例患者對該療法無反應(yīng)。需要注意的是，該研究將治療時間選在患者月經(jīng)周期的第9或10天以防止過度出血，同時將陰道流血和其他出血性疾病作為禁忌證。NMES具有刺激平滑肌舒縮的功能，可能通過調(diào)控子宮內(nèi)膜血管平滑肌的舒縮來加快血液流速，降低子宮動脈血流阻力，促進子宮內(nèi)膜血流灌注，使子宮內(nèi)膜厚度增加。

3.3 粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）的應(yīng)用 G-CSF是具有生長因子和細胞因子功能的糖蛋白，可由多種組織細胞產(chǎn)生，包括內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞，具有免疫調(diào)節(jié)、保護血管、促進血管生長發(fā)育的作用，臨床上多將其應(yīng)用于預(yù)防和治療腫瘤放射治療或化學(xué)治療后引起的白細胞減少癥，以及骨髓造血機能障礙和骨髓增生異常綜合征等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF參與卵泡的生長發(fā)育、排卵、卵巢刺激和妊娠等多個環(huán)節(jié)，且子宮內(nèi)膜有G-CSF及其受體的表達，從而提出G-CSF可用于治療薄型子宮內(nèi)膜。

Gleicher等［7］發(fā)現(xiàn)，4例經(jīng)雌激素和血管舒張藥治療后子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備仍不充分的患者，在行G-CSF子宮腔灌注后，子宮內(nèi)膜厚度在48 h內(nèi)至少增至7 mm，且均成功妊娠。之后他們對21例薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進行隊列研究，在hCG注射前6～12 h使用30 m U（300μg/m L）G-CSF宮腔灌注，結(jié)果顯示，在G-CSF灌注到胚胎種植之間的（5.2±1.9）d中，患者的子宮內(nèi)膜厚度從（6.4±1.4）mm 增至 （9.3±2.1）mm（P＜0.001）［27］，但該研究存在樣本量較小和缺少對照組的問題。Xu等［28］對82例薄型子宮內(nèi)膜患者進行隊列研究，結(jié)果提示，薄型子宮內(nèi)膜患者在新的FET周期進行G-CSF治療（在有1個卵泡生長至12 mm×12 mm的情況下，宮腔灌注G-CSF 300μg）能使子宮內(nèi)膜增厚且有利于提高胚胎種植率和妊娠率。該研究認為，可能是由于G-CSF刺激了內(nèi)膜干細胞或骨髓干細胞，從而促進子宮內(nèi)膜生長。Li等［29］對2016年8月前G-CSF治療不孕癥的相關(guān)文獻進行meta分析，結(jié)果顯示，薄型子宮內(nèi)膜或反復(fù)IVF失敗患者的種植率、生化妊娠率均顯著升高，但并未發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)膜厚度有顯著改變。

3.4 干細胞的應(yīng)用 骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）指骨髓中的間充質(zhì)干細胞（MSCs），可自我更新，并具有多向分化的潛能，由于其來源廣泛且易于分離培養(yǎng)，因此被廣泛應(yīng)用于各系統(tǒng)疾病的治療中。近年來有研究認為，BMSCs可向子宮內(nèi)膜細胞分化，從而增厚子宮內(nèi)膜，改善子宮內(nèi)膜容受性，有治療薄型子宮內(nèi)膜的可能。Zhao等［30］將72只雌性大鼠隨機分為3組（每組24只），實驗組大鼠于建模后6～8 h經(jīng)尾部靜脈注射BMSCs，對照組大鼠在建模后6～8 h經(jīng)尾部靜脈注射0.9%氯化鈉溶液，空白組大鼠為正常大鼠不予治療措施。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較對照組和空白組大鼠，實驗組大鼠的子宮內(nèi)膜顯著增厚，細胞角蛋白、波形蛋白、整合素αβγ3和白細胞抑制因子（LIF）表達顯著增多，部分促炎性細胞因子（TNF-α和IL-1β）表達顯著減少，抗炎性細胞因子（堿性成纖維細胞生長因子和IL-6）表達顯著增多（P值均＜0.05）。因此認為，BMSCs可能通過其遷移分化和免疫調(diào)節(jié)的功能對薄型子宮內(nèi)膜產(chǎn)生治療作用，并能改善子宮內(nèi)膜容受性。因此，Zhao等［31］之后又對BMSCs宮腔灌注的給藥方式進行研究，將48只薄型子宮內(nèi)膜大鼠分為實驗組（24只，予BMSCs宮腔注射）和對照組（24只，予0.9%氯化鈉溶液宮腔注射），另選擇24只正常大鼠作為正常組。結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，實驗組大鼠的子宮內(nèi)膜增厚、LIF表達增多、促炎性細胞因子表達減少、抗炎性細胞因子表達增多。因此認為，BMSCs能夠?qū)Ρ⌒妥訉m內(nèi)膜產(chǎn)生療效，但該研究并未對兩種不同的給藥方式進行對比研究，故無法比較兩種給藥方式的優(yōu)劣。

3.5 其他

3.5.1 子宮內(nèi)膜微刺激術(shù) 有研究［32］認為，子宮內(nèi)膜微刺激術(shù)可以清除內(nèi)膜局部的組織病理改變，刺激上皮和基質(zhì)細胞增生，促進螺旋小動脈生成和調(diào)節(jié)毛細血管舒縮等，從而促進子宮內(nèi)膜生長發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜容受性，進而提高臨床妊娠率。

3.5.2 子宮輸卵管造影治療 有研究者［33］對29例排卵后子宮內(nèi)膜厚度均＜8 mm的不孕癥患者進行子宮輸卵管造影治療，結(jié)果顯示，治療后，排卵后子宮內(nèi)膜厚度＞10 mm者9例，子宮內(nèi)膜厚度為＞9～10 mm者6例，子宮內(nèi)膜厚度為8～9 mm者7例，子宮內(nèi)膜厚度為6～＜8 mm者7例，考慮可能是造影劑對宮腔機械沖洗和分離粘連的作用，或是由于碘的殺菌作用，最終促使了患者的子宮內(nèi)膜增厚。

3.5.3 高壓氧療法 Mitrovic′等［34］對32例不明原因的不孕癥患者進行高壓氧治療，在患者月經(jīng)周期第5天開始，每天2～3 ATA（1 ATA＝100 k Pa），70 min，持續(xù)7 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者治療后的子宮內(nèi)膜厚度較治療前顯著增加（P＜0.001），考慮是高壓氧治療提高了子宮內(nèi)膜組織的血氧含量，從而有利于血管和側(cè)支循環(huán)的生長。3.5.4 中醫(yī)療法 中醫(yī)認為，使用活血化瘀類中藥能促進盆腔血液循環(huán)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性；使用補腎活血中藥能改善內(nèi)分泌功能，從而促進子宮內(nèi)膜生長，達到改善子宮內(nèi)膜容受性的目的。有研究者認為，復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方玄駒膠囊、固腎安胎丸等中藥制劑能夠?qū)Ρ⌒妥訉m內(nèi)膜起到治療作用。

3.5.5 富血小板血漿（PRP）療法 有學(xué)者［35］于冷凍胚胎移植周期中給予薄型子宮內(nèi)膜患者PRP宮腔內(nèi)灌注治療，結(jié)果顯示，試驗組患者黃體酮日的子宮內(nèi)膜厚度顯著大于對照組同時間點（P＜0.05）。由此認為，PRP具有促進子宮內(nèi)膜增厚、改善薄型子宮內(nèi)膜患者臨床妊娠結(jié)局的臨床效果，可作為薄型子宮內(nèi)膜臨床治療的一種安全、有效的新方法。

4 小結(jié)與展望

良好的子宮內(nèi)膜容受性是胚胎種植的基礎(chǔ)，而子宮內(nèi)膜厚度無疑是判斷子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)準(zhǔn)之一。由于薄型子宮內(nèi)膜的病因和發(fā)生機制尚不清楚，診斷的評價標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，以及缺乏大樣本量的研究等原因，導(dǎo)致了其治療困難。薄型子宮內(nèi)膜的治療方法尚處于研究階段，新的療法如血管基質(zhì)片段細胞的應(yīng)用等陸續(xù)被提出，已有的治療方法也在不斷完善。同時，薄型子宮內(nèi)膜的治療應(yīng)采用個體化的方法，針對不同情況選擇不同的療法，如抗雌激素藥物導(dǎo)致的薄型子宮內(nèi)膜應(yīng)用HRT治療，黃體期支持治療可選用GnRH-a治療，必要時采用多種療法聯(lián)合應(yīng)用等。

綜上所述，對于薄型子宮內(nèi)膜的治療應(yīng)當(dāng)更注重個體化的治療，結(jié)合患者自身情況選擇合適的治療方案，從而改善治療效果和結(jié)局。