林開(kāi)斌 陳衎愷 黃冬 杭靖宇 李京波 魏盟 潘曄生

1上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（上海200233）；2同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海200233）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）目前已成為大多數(shù)冠心病患者的首選治療策略。因患者在PCI 圍手術(shù)期仍為血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，術(shù)中和術(shù)后都要求進(jìn)行充分、及時(shí)、有效的抗凝治療。但與此同時(shí)，抗凝治療不可避免地伴隨著局部與全身出血概率增高的風(fēng)險(xiǎn)。為此，抗栓治療的方案制定必須充分衡量抗凝藥物的抗凝效益與出血風(fēng)險(xiǎn)。普通肝素作為抗凝劑已常規(guī)應(yīng)用于心導(dǎo)管室PCI 中預(yù)防血栓造成的缺血性并發(fā)癥。它通過(guò)催化抗凝血酶Ⅲ滅活Ⅱa和Ⅹa 因子，從而具備對(duì)接觸性血栓、自身性血栓的雙重抗凝機(jī)制，而且易于床旁監(jiān)測(cè)，在發(fā)生藥物過(guò)量時(shí)有拮抗劑（魚(yú)精蛋白）進(jìn)行中和。然而，隨著PCI 技術(shù)的廣泛應(yīng)用，普通肝素的諸多不足也逐漸顯現(xiàn)，如：普通肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率可達(dá)1% ～3%，一旦發(fā)生病死率極高；不能滅活結(jié)合態(tài)的Ⅹa 和Ⅱa 因子，一旦停用可能導(dǎo)致凝血活性反彈、激活血小板、量效關(guān)系個(gè)體差異極大等問(wèn)題［1］。鑒于普通肝素引發(fā)的各種問(wèn)題，各種新型抗凝藥逐漸問(wèn)世，較為突出的代表便是直接抗凝血酶藥——比伐盧定。該藥物的最大特點(diǎn)是安全性好，嚴(yán)重出血事件顯著減少［2］?，F(xiàn)以比伐盧定為主要分析對(duì)象，就藥理學(xué)特性和近5年其與普通肝素在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）于PCI 圍手術(shù)期應(yīng)用的相關(guān)臨床研究做一綜述，總結(jié)其安全性和有效性，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用狀況，分析其在臨床上的應(yīng)用前景。

1 比伐盧定的藥理學(xué)特性

比伐盧定為包含20 個(gè)氨基酸多肽水蛭素衍生物的抗凝藥，不與血漿蛋白結(jié)合。比伐盧定能夠快速地將其藥物的催化位點(diǎn)與陰離子結(jié)合，之后快速地將其氨基端與凝血酶的活性位點(diǎn)（D-Phe-Pro-Arg-Pro）結(jié)合，繼而達(dá)到降低血液中高凝狀態(tài)的目的。但值得注意的是，比伐盧定的羧基端與凝血酶外部位點(diǎn)（Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu）結(jié)合，后因凝血酶的存在能夠破壞比伐盧定內(nèi)部的Arg3 和Pro4 的肽鍵進(jìn)而減弱羧基端的結(jié)合能力，發(fā)揮短暫而可逆的對(duì)凝血酶的抑制作用。在本品撤退后凝血酶的催化激活幾乎可完全恢復(fù)，因此沒(méi)有肝素所誘導(dǎo)的血小板減少和誘導(dǎo)抵抗等現(xiàn)象［3］。目前研究已經(jīng)普遍證實(shí)比伐盧定具有一系列的優(yōu)勢(shì)：速效性、短半衰期、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單易合成、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)便捷等。該藥物在輕度腎功能不全患者體內(nèi)，其清除不受影響，且中重度腎功能不全患者中，該藥物的清除效果僅較輕度腎功能不全患者降低約2%，不影響藥物活性［4］。既往Meta 分析也發(fā)現(xiàn)合并輕中度腎功能不全患者，比伐盧定的安全性并無(wú)顯著變化［5］。比伐盧定發(fā)揮效能的同時(shí)不需要輔助因子，抗凝效果可預(yù)測(cè)性較普通肝素強(qiáng)，在治療過(guò)程中也無(wú)需密切監(jiān)測(cè)凝血功能［6］。

與此同時(shí)，比伐盧定具有保護(hù)心血管的作用。有研究［7］表明，比伐盧定可以通過(guò)抑制炎癥和凋亡，進(jìn)一步減輕再灌注損傷，改善缺血后心肌重構(gòu)，縮小梗死心肌面積。相較之下，普通肝素會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中抗血管生成肽水平升高，最終影響心肌的修復(fù)過(guò)程。

2 既往研究

盡管早期的REPLACE-2 研究［8］和ACUITY 研究［9］分別證明了無(wú)論是對(duì)于低危還是中高危的ACS 患者，相較于普通肝素，比伐盧定在PCI 圍手術(shù)期中應(yīng)用更能顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)HORIZONS-AMI 研究［10］還證明了比伐盧定對(duì)降低病死率有明顯益處。但對(duì)于既往比伐盧定和普通肝素的國(guó)內(nèi)外研究，結(jié)果處于左右互搏的狀態(tài)，各類(lèi)研究因臨床研究設(shè)計(jì)方案不一致或存在諸多研究設(shè)計(jì)不足讓研究結(jié)論備受挑戰(zhàn)。例如，普通肝素組存在同時(shí)應(yīng)用及不應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑兩種情況，同時(shí)入院標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格的情況導(dǎo)致納入穩(wěn)定性心絞痛的患者。除此以外還有普通肝素劑量在60 ～100 U/kg不等。自比伐盧定在心血管領(lǐng)域應(yīng)用以來(lái)，相較于普通肝素在PCI 圍手術(shù)期的臨床效益孰強(qiáng)孰弱尚無(wú)定論，其難以為臨床提供精確的抗栓治療指導(dǎo)。為此，下文將回顧近5年比伐盧定和普通肝素的臨床研究，探討比伐盧定應(yīng)用于PCI 圍手術(shù)期抗凝的臨床前景。

3 近5年主要臨床研究

3.1 NAPLES Ⅲ研究NAPLES Ⅲ研究［11］是一項(xiàng)在ACS 患者中比較比伐盧定和普通肝素于PCI 術(shù)中的安全性與療效的前瞻性、單中心的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。該試驗(yàn)納入合格患者837 例，隨機(jī)分為比伐盧定組（n= 418）和普通肝素組（n= 419）。比伐盧定組患者開(kāi)始以0.75 mg/kg 彈丸式注射，隨后術(shù)中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應(yīng)用。為保持ACT ≥250 s，保持0.3 mg/kg 額外注射比伐盧定。普通肝素組患者術(shù)前普通肝素以70 IU/kg 經(jīng)靜脈注射。主要終點(diǎn)為30 d 內(nèi)根據(jù)REPLACE-2 標(biāo)準(zhǔn)定義的住院期間大出血（其中主要包括以下5 類(lèi)：顱內(nèi)出血、眼底出血、腹膜后出血、血紅蛋白下降超過(guò)3 g/dL 和需要輸2 U 以上紅細(xì)胞或全血的其他部位的出血）。次要終點(diǎn)主要為REPLACE-2 標(biāo)準(zhǔn)定義的住院期間的大出血和小出血事件（不滿足大出血標(biāo)準(zhǔn)的出血），其他標(biāo)準(zhǔn)的住院期間大出血，主要心血管事件（包括30 d 內(nèi)的心源性死亡、非致死性心肌梗死、緊急的靶血管血運(yùn)重建及小出血）和1年內(nèi)的主要心血管事件。隨訪30 d 后發(fā)現(xiàn)比伐盧定組較普通肝素組發(fā)生主要終點(diǎn)事件主要期間的大出血發(fā)生率無(wú)明顯下降（3.3%vs.2.6%，P= 0.54）。與此同時(shí)，盡管比伐盧定組較普通肝素組在總出血事件（8.1%vs.9.1%，P= 0.71）發(fā)生概率降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣的就缺血事件的研究而言，比伐盧定和普通肝素組在圍手術(shù)期心肌梗死的的發(fā)生概率上（21.8%vs.21.5%，P= 0.93）2 組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪30 d，兩組內(nèi)分別僅有2 例（0.5%）發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。

盡管如此，該研究為單中心研究，同時(shí)樣本量較其他研究小，比伐盧定組部分患者在PCI 術(shù)中額外注射普通肝素，該研究是否能真正反映比伐盧定的臨床效益還有待商榷。

3.2 BRIGHT 研究BRIGHT 研究［12］是一項(xiàng)比較比伐盧定與普通肝素聯(lián)合或者不聯(lián)合替羅非班在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）中的大型多中心隨機(jī)開(kāi)放的前瞻性臨床研究。該試驗(yàn)一共納入合格的2 194 例AMI 患者行PCI 治療，其中ST 段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者1 925 例，非ST 段抬高性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者269 例。將這些患者按照相同的比例分為比伐盧定組（n= 735）、普通肝素組（n= 729）、普通肝素加替羅非班組（n=730）。比伐盧定組0.75 mg/kg 靜脈推注比伐盧定，隨后1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注，術(shù)后維持30 min ～4 h，必要時(shí)0.2 mg/（kg·h）靜脈滴注。普通肝素組100 U/kg 靜脈推注，普通肝素加替羅非班組需開(kāi)始以60 U/kg 普通肝素和替羅非班10 μg/kg 靜脈推注，隨后替羅非班以0.15 μg/（kg·min）微量泵泵入，維持18 ～36 h。主要終點(diǎn)為30 d 內(nèi)凈臨床不良事件，包括主要不良心腦血管事件（全因死亡、再次心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、腦卒中和死亡）和BARC 定義的出血事件。次要終點(diǎn)包括30 d血小板減少癥、30 d 或1年的支架內(nèi)血栓形成。研究結(jié)果表明比伐盧定組較普通肝素組（8.8%vs.13.2%，P= 0.08）和普通肝素聯(lián)合替羅非班組（8.8%vs.17%，P ＜0.01）在30 d 內(nèi)主要終點(diǎn)事件的發(fā)生概率上顯著下降。與此同時(shí)，在30 d 內(nèi)發(fā)生的出血事件上，比伐盧定組較普通肝素組和普通肝素聯(lián)合替羅非班組（4.1%vs.7.5%vs.12.3%，P＜0.01）的發(fā)生概率也可以顯著降低。與之相對(duì)的，30 d 內(nèi)主要不良心臟或腦血管事件、血小板減少癥，術(shù)后24 h 急性支架內(nèi)血栓在3 組之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1年結(jié)果同樣顯示，比伐盧定組出血及相關(guān)不良臨床事件顯著降低。在術(shù)后支架內(nèi)血栓形成事件上，隨訪30 d 和隨訪1年的結(jié)果都提示在比伐盧定在降低出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)沒(méi)有顯著增加支架內(nèi)血栓事件。同時(shí)，該研究也行亞組分析對(duì)老年患者、女性、橈動(dòng)脈通路者討論。其結(jié)果提示對(duì)于年齡＞65 歲的出血事件的高危老年患者而言，PCI 圍術(shù)期應(yīng)用比伐盧定是安全有效的，與普通肝素或普通肝素聯(lián)合替羅非班相比，可降低術(shù)后30 d 及12 個(gè)月的出血事件風(fēng)險(xiǎn)且不增加缺血事件發(fā)生概率［13］。亞組分析證實(shí)女性AMI 患者危險(xiǎn)因素高于男性，但在比伐盧定組中女性和男性患者就術(shù)后隨訪30 d 的凈臨床不良事件和主要不良心腦血管事件而言差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。其與普通肝素組和普通肝素聯(lián)合替羅非班組相較，比伐盧定可顯著減少女性患者PCI 術(shù)后30 d 主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，橈動(dòng)脈亞組分析也說(shuō)明比伐盧定的使用使經(jīng)橈動(dòng)脈通路的PCI 治療的AMI 患者明顯獲益，其中主要體現(xiàn)在30 d 的凈臨床不良事件明顯降低［15］。

BRIGHT 研究首次提出了“抗栓空窗期”的概念，通過(guò)術(shù)后足量注射比伐盧定術(shù)后30 min 至4 h的方法，已證實(shí)可以有效降低術(shù)后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)事件概率。同時(shí)大多數(shù)研究對(duì)于PCI 圍手術(shù)期普通肝素最佳抗凝劑量尚無(wú)定論。BRIGHT 研究在肝素組的給藥劑量采用了100 U/kg，遠(yuǎn)高于其他研究的用量。而B(niǎo)RIGHT研究出血事件發(fā)生概率為1.5%，遠(yuǎn)低于其他研究出血事件的發(fā)生概率，這高度提示100 U/kg 肝素在PCI 圍手術(shù)期中的應(yīng)用是安全有效的。

然而，GARGIULO 等［16］的一項(xiàng)研究提示：無(wú)論對(duì)于NSTEMI 還是STEMI 的患者，術(shù)后持續(xù)應(yīng)用比伐盧定并不能降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生概率。盡管如此，亞組分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后全劑量應(yīng)用比伐盧定者與低劑量應(yīng)用者相比全劑量應(yīng)用能夠顯著其患者預(yù)后。該項(xiàng)研究的納入的STEMI 與NSTEMI 的比例近似4：3，而B(niǎo)RIGHT 研究的比例約為8∶1。目前納入過(guò)多的NSTEMI 患者是否對(duì)本次研究中應(yīng)用比伐盧定后所觀察的主要終點(diǎn)事件發(fā)生概率造成的影響還尚無(wú)定論。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于術(shù)后延長(zhǎng)比伐盧定究竟選擇全劑量還是低劑量持續(xù)性應(yīng)用還有待繼續(xù)研究。

3.3 MATRIX 研究MATRIX 研究［17］是一項(xiàng)在ACS 患者中比較比伐盧定和普通肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的大型多中心隨機(jī)研究。該試驗(yàn)納入患者共7 213 例患者（包括STEMI 4 010 例，NSTEMI 3 203 例），將其分為比伐盧定組（n= 3 610）和普通肝素聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑組（n= 3 603），其中比伐盧定組還分為術(shù)后應(yīng)用比伐盧定組（n= 1 799）和術(shù)后立即停用比伐盧定組（n= 1 811）。研究要求STEMI 患者需在冠脈造影前隨機(jī)化分配，NSTEMI 患者則在冠脈造影后PCI之前隨機(jī)化分配。比伐盧定組若術(shù)后立即停藥的患者便以0.75 mg/kg 在術(shù)中經(jīng)靜脈彈丸式注射，隨后術(shù)中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應(yīng)用。之后該組按分組用藥，術(shù)后繼續(xù)用藥組可以選擇4 h 內(nèi)全劑量靜脈注射比伐盧定，或者0.25 mg/kg 注射比伐盧定至少6 h。普通肝素組中沒(méi)有聯(lián)合應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的按70 ～100 U/（kg·h）靜脈注射，聯(lián)合應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的按50 ～70 U/（kg·h）注射。MATRIX 研究的主要終點(diǎn)為30 d 時(shí)緊急靶血管血運(yùn)重建、確定的支架內(nèi)血栓和凈不良臨床事件。次要終點(diǎn)包括心源性死亡，支架內(nèi)血栓。研究發(fā)現(xiàn)：比伐盧定組與普通肝素組相比，在全因死亡事件（1.7%vs.2.3%，P=0.04）和心源性死亡事件（1.5%vs.2.2%，P= 0.03）發(fā)生概率明顯下降。與之相同的，比伐盧定較普通肝素組在大出血事件發(fā)生概率（1.4%vs.2.5%，P＜0.001）也能顯著降低。但2 組在30 d 的主要不良心血管事件（10.3%vs.10.9%，P= 0.44）和凈不良臨床事件上（11.2%vs.12.4%，P= 0.12）并無(wú)明顯差異性。對(duì)于缺血事件而言，2 組發(fā)生心肌再梗死（8.6%vs.8.5%，P= 0.93）和卒中（0.4%vs.0.5%，P= 0.57）也無(wú)顯著差異。但就支架血栓（1.0%vs.0.6%，P= 0.048）而言，比伐盧定組較普通肝素組的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。亞組分析就BRIGHT 研究的抗凝空窗期進(jìn)一步探究，然而結(jié)果證實(shí)將抗凝藥物比伐盧定使用延長(zhǎng)至PCI 完成后至少4 h 與PCI 完成后立即停藥相較，兩亞組主要終點(diǎn)發(fā)生率相似，繼續(xù)比伐盧定組和停藥組分別為11.9%和11.0%（RR= 0.91，P= 0.34），提示通過(guò)PCI 術(shù)后延長(zhǎng)應(yīng)用比伐盧定無(wú)法顯著提高患者的獲益水平。但有趣的是，通過(guò)在比較PCI 術(shù)后比伐盧定全劑量靜脈注射和低劑量靜脈注射患者與肝素組術(shù)后30 d 主要終點(diǎn)的發(fā)生概率上同樣證實(shí)是PCI 術(shù)后全劑量較低劑量靜脈注射對(duì)于患者的臨床獲益有更明顯作用［18］。該研究就性別進(jìn)行亞組分析也得出與BRIGHT 研究不一樣的結(jié)果：ACS 患者中男性與女性在危險(xiǎn)因素和血栓負(fù)荷上無(wú)顯著差異。不過(guò)，該研究也得出一同BRIGHT 研究同樣結(jié)論：在ACS的患者中，比伐盧定組在心腦血管不良事件和凈不良臨床事件的發(fā)生概率上男性與女性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。對(duì)1年的隨訪結(jié)果進(jìn)行分析還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PCI 術(shù)后無(wú)論有無(wú)持續(xù)應(yīng)用比伐盧定，主要不良心血管事件發(fā)生率或凈不良臨床事件都不能得到有效地控制［20］。

但對(duì)于MATRIX 研究而言，普通肝素組與比伐盧定組應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的比例并沒(méi)有得到很好的平衡（25.9%vs.4.6%），目前糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑對(duì)該研究終點(diǎn)事件的影響仍是未知數(shù)。在普通肝素組中，普通肝素的劑量在70 ～100 U/kg 不等，與此同時(shí)比伐盧定組中有39.2%的患者應(yīng)用過(guò)普通肝素，最終從該研究中難以正確評(píng)估比伐盧定的抗凝效應(yīng)與出血風(fēng)險(xiǎn)，其研究結(jié)論仍然需要繼續(xù)驗(yàn)證。

3.4 CathPCI 注冊(cè)研究CathPCI 注冊(cè)研究［21］是一項(xiàng)基于美國(guó)的國(guó)家心血管數(shù)據(jù)庫(kù)的研究數(shù)據(jù)所進(jìn)行的回顧性研究。該研究納入合格的通過(guò)橈動(dòng)脈通路行PCI 的STEMI 患者67 368 例，其中比伐盧定組29 660 例，普通肝素組42 158 例。比伐盧定組接受GP IIb/IIIa 抑制劑干預(yù)的比例僅為22.9%，而普通肝素組高達(dá)59.4%（P＜0.001）。該研究主要分析住院期間所發(fā)生的臨床事件差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究人員對(duì)未校正的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)比伐盧定組與肝素組相比，在術(shù)后死亡、心肌梗死和卒中等主要事件的發(fā)生概率上（4.6%vs.4.7%，P= 0.47）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析，值得注意的是比伐盧定組的出血事件的發(fā)生概率（6.8%vs.8.1%，P＜0.001）顯著下降，住院時(shí)間明顯縮短［（4.3 ± 4.2）vs.（4.5 ± 6.1），P＜0.001］，但接受比伐盧定的患者支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率顯著增加（1.03%vs.0.62%，P＜0.001）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)多個(gè)變量進(jìn)行校正和進(jìn)行傾向性評(píng)分，再分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受比伐盧定的患者較于普通肝素患者在死亡、心肌梗死和卒中等主要事件的發(fā)生概率上（OR= 0.95，95%CI：0.87 ～1.05，P= 0.358）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而進(jìn)一步分析證實(shí)比伐盧定也不能進(jìn)一步有效地預(yù)防出血事件的發(fā)生（OR= 0.98，95%CI：0.91 ～1.05，P= 0.57）。不過(guò)對(duì)于支架內(nèi)血栓此類(lèi)缺血事件而言，OR值差異仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 2.11，95%CI：1.73 ～2.57，P＜0.001）。但是，另一指標(biāo)住院時(shí)間2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該研究并非隨機(jī)對(duì)照研究，僅為基于數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析，對(duì)于入組的患者并無(wú)嚴(yán)格把控，包括患者基線沒(méi)有保持一致，用藥方案沒(méi)有統(tǒng)一，同時(shí)沒(méi)有有效地定義主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的范圍。盡管該研究通過(guò)傾向性評(píng)分來(lái)減少誤差，但是其分析結(jié)果仍然存在較大偏倚，難以客觀反映臨床實(shí)際情況。在此基礎(chǔ)上，接受比伐盧定抗凝的患者中有一部分接受了普通肝素的干預(yù)，為此本研究中難以衡量上述兩種抗凝藥的臨床效益。再者對(duì)于STEMI 的患者而言，術(shù)后長(zhǎng)達(dá)1 個(gè)月的時(shí)間均處于高風(fēng)險(xiǎn)期，而本研究?jī)H僅統(tǒng)計(jì)住院期間的臨床事件，而無(wú)出院后的隨訪信息，導(dǎo)致該研究難以為臨床決策提供有效的指導(dǎo)。

3.5 VALIDATE-SWEDEHEART 研究VALIDATE-SWEDEHEART 研究［22］是一項(xiàng)在心肌梗死的患者當(dāng)中比較比伐盧定和普通肝素單一治療療效的多中心隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放性的回顧性研究。該研究納入合格患者6 006 例，包括3 005 例STEMI患者與3 001 例NSTEMI 患者。在動(dòng)脈造影后PCI前將患者隨機(jī)化分配，按1∶1 分為比伐盧定組（n= 3 004）和普通肝素組（n= 3 002），同時(shí)也根據(jù)心肌梗死的類(lèi)型和醫(yī)院進(jìn)行分層。試驗(yàn)患者隨機(jī)化之前均靜脈運(yùn)用普通肝素抗凝。比伐盧定組開(kāi)始以0.75 mg/kg 經(jīng)靜脈彈丸式注射，隨后術(shù)中以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈應(yīng)用，持續(xù)到血運(yùn)重建完成。普通肝素組70 ～100 U/kg 動(dòng)脈推注。隨訪180 d 獲取研究結(jié)果。主要終點(diǎn)為180 d 內(nèi)的全因死亡率、心肌梗死和大出血發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括STEMI 和NSTEMI 的死亡率、心肌梗死及大出血事件發(fā)生率，以及卒中和支架內(nèi)血栓發(fā)生率。將死亡原因分為心源性死亡和非心源性死亡，將大出血事件按BARC 標(biāo)準(zhǔn)分為2、3、5 型出血。將180 d 隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，可得：比伐盧定組較普通肝素組在主要終點(diǎn)事件（12.3%vs.12.8%，P=0.54）、心肌梗死（2.0%vs.2.4%，P= 0.33）、大出血（8.6%vs.8.6%，P= 0.98）、確定的支架血栓（0.4%vs.0.7%，P= 0.09）和死亡（2.9%vs.2.8%，P= 0.76）發(fā)生概率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要終點(diǎn)事件中大出血事件發(fā)生概率為2/3，大出血事件中2/3 為2 型出血，1/3 為3 型或者5 型嚴(yán)重出血。在NSTEMI與STEMI 亞組與其他亞組分析結(jié)果與上述結(jié)果一致。唯一有明顯差異的為參與研究運(yùn)用抗凝藥治療的患者較入選后排除不接受抗凝藥治療患者在病死率上（2.9%vs.8.1%）有明顯下降。另有亞組分析結(jié)果提示無(wú)論對(duì)于股動(dòng)脈通路和橈動(dòng)脈通路的患者而言，比伐盧定都不能顯著降低缺血事件的發(fā)生概率［23］。另一方面，在性別的亞組分析結(jié)果中值得注意的是，對(duì)于女性患者而言比伐盧定較普通肝素的干預(yù)能有效地下調(diào)相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［24］。

同年同樣團(tuán)隊(duì)基于相同數(shù)據(jù)庫(kù)的SWEDEHEART 研究［25］結(jié)果與VALIDATE-SWEDEHEAR 研究并不一致，其證實(shí)了比伐盧定能夠降低1 個(gè)月和1年的病死率。盡管該研究肯定了比伐盧定的臨床效益，但由于諸多原因該研究并未歐洲指南的制定提供新的臨床證據(jù)。而VALIDATE-SWEDEHEAR 研究的發(fā)表，極大地參與歐洲ACS 患者抗栓指南的制定。事實(shí)上VALIDATE-SWEDEHEAR 研究并非嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究，是基于瑞典數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行的基于注冊(cè)登記研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其能否反應(yīng)ACS 患者的真實(shí)情況仍值得商榷。研究入選患者為STEMI 與NSTEMI 各一半，而二者的病理生理機(jī)制存在差別，STEMI 中血栓負(fù)荷較NSTEMI 明顯更重，心肌壞死程度更深，對(duì)心功能影響更大［26］。既往研究主要納入STEMI 的患者，但該納入等量的STEMI 與NSTEMI患者，比伐盧定治療組獲益水平是否會(huì)因此受到變化有待進(jìn)一步驗(yàn)證。另外入選的患者全部應(yīng)用新型P2Y12 抑制劑，在該研究中入選人群的出血風(fēng)險(xiǎn)有可能會(huì)波動(dòng)，其出血事件的發(fā)生概率真實(shí)反映客觀情況還值得深究。對(duì)于比伐盧定組而言，91%的入選患者應(yīng)用普通肝素，在此基礎(chǔ)上兩種藥物之間的臨床效益之間的差異有可能無(wú)法有效地在研究中體現(xiàn)。同時(shí)存在僅有65%的患者術(shù)后延長(zhǎng)注射比伐盧定的現(xiàn)象，平均時(shí)間為57 min，與既往研究中的比伐盧定組患者全部術(shù)后延長(zhǎng)注射4 h 相比，此類(lèi)操作有可能與該研究中的缺血事件發(fā)生概率上升相關(guān)。最后該研究選擇180 d 作為主要終點(diǎn)，目前多數(shù)研究以30 d作為觀察抗凝療效和安全性的最佳時(shí)間點(diǎn)，這一事件點(diǎn)的設(shè)定最后是否會(huì)導(dǎo)致比伐盧定降低短時(shí)間內(nèi)出血事件的發(fā)生概率尚未明確。

4 總結(jié)與展望

對(duì)于ACS 行PCI 的患者來(lái)說(shuō)，其血栓形成負(fù)荷高，選擇合適的抗凝藥，從而降低血栓形成尤為重要。但同時(shí)，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者而言，如何有效地抗栓成為一項(xiàng)難題。目前PCI 的相關(guān)研究層出不窮，PCI 圍術(shù)期的抗栓藥物的選擇依然是研究的熱點(diǎn)。

不可否認(rèn)的是，普通肝素有易于檢測(cè)、使用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在PCI 的抗凝治療中仍然處在舉足輕重的地位。近年來(lái)，比伐盧定的問(wèn)世，且相較于普通肝素的多種優(yōu)點(diǎn)，人們還在探索其在PCI 當(dāng)中的應(yīng)用的臨床證據(jù)。目前，尚未明確兩種藥物究竟誰(shuí)能收獲更高的臨床效益。盡管近5年來(lái)的NAPLES Ⅲ研究，MATRIX 研究 和VALIDATESWEDEHEART 研究等多項(xiàng)研究并不支持比伐盧定較普通肝素在抗凝治療中有更高效的臨床效益，然而需要客觀辯證分析各個(gè)研究結(jié)果，認(rèn)真思考該研究是否客觀地反映兩種抗凝藥物真實(shí)的抗凝臨床效益。

BRIGHT 研究是目前較多學(xué)者公認(rèn)的其研究方案嚴(yán)謹(jǐn)合理的研究。同時(shí)與西方人群相比，亞洲人群對(duì)抗栓藥物具有獨(dú)特的反應(yīng)性和風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征。該研究是國(guó)內(nèi)第一個(gè)多中心比較比伐盧定和普通肝素療效的研究，其研究對(duì)象為中國(guó)人，相比于其他國(guó)際上的研究，該研究更能為國(guó)內(nèi)PCI的抗栓策略提供有效的指導(dǎo)。

國(guó)內(nèi)指南［27］明確指出無(wú)論是NSTEMI 與STEMI，PCI 手術(shù)期間常規(guī)比伐盧定抗凝為IA 類(lèi)推薦。近兩年伴隨著其他研究的發(fā)表，2018 歐洲血管重運(yùn)指南［28］中明確指出對(duì)于NSTEMI 患者行PCI 常規(guī)使用比伐盧定抗凝由Ⅰ類(lèi)推薦下調(diào)至Ⅱa類(lèi)推薦，對(duì)于STEMI 患者行PCI 常規(guī)使用比伐盧定抗凝從Ⅱa 類(lèi)推薦下調(diào)至Ⅱb 推薦，其主要證據(jù)來(lái)源于VALIDATE-SWEDEHEART 研究。提示還需重新客觀審視指南對(duì)比伐盧定推薦級(jí)別的變化。除了VALIDATE-SWEDEHEART 研究，歐盟一直采用鼓勵(lì)低醫(yī)療費(fèi)用的臨床策略，故仍提倡PCI 圍手術(shù)期常規(guī)應(yīng)用普通肝素。截至目前，國(guó)人是否應(yīng)該采用按照歐洲指南的推薦，較比伐盧定而言更應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用普通肝素仍然在討論當(dāng)中。

比伐盧定作為一種新型抗凝藥物，在其作用機(jī)制明確、優(yōu)點(diǎn)突出的背景下，已經(jīng)越來(lái)越在臨床得到青睞。每一種新型藥物到臨床上大規(guī)模應(yīng)用的過(guò)程必然會(huì)飽受爭(zhēng)議與詬病，隨著臨床研究的不斷開(kāi)展，不久必將明確不可比擬的優(yōu)勢(shì)。展望未來(lái)，不斷開(kāi)展的就比伐盧定和普通肝素有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究，其研究結(jié)果的勢(shì)必將提供新的依據(jù)。

同時(shí)在研究中，需建立臨床研究的合作網(wǎng)絡(luò)，收集大樣本數(shù)據(jù)，尤其是積累中國(guó)人本身的臨床數(shù)據(jù)。目前國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果與歐美研究研究結(jié)果有較大差異，其可能潛在原因在于人種和基因的差異性。未來(lái)研究可以同時(shí)就亞裔人群與歐美人群進(jìn)行樣本數(shù)據(jù)收集與結(jié)果對(duì)比，進(jìn)一步探討人種差異性及相關(guān)基因之間的差異是否與PCI 圍手術(shù)期運(yùn)用比伐盧定后的獲益和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。