張瑞巖

糖尿病常被稱為冠狀動脈性心臟病(以下簡稱冠心病)的“等危癥”。截至2010年，中國流行病學調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，18歲以上成人糖尿病的患病率已高達11.6%。糖尿病是預測冠心病預后的一項重要的獨立危險因素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生冠心病的風險增加了2～4倍。約75%糖尿病患者的死亡可歸因于冠狀動脈缺血事件。冠心病患者中合并糖尿病的比例很高。中國心臟調(diào)查研究[1]發(fā)現(xiàn)，52.9%的冠心病住院患者合并糖尿病。

糖尿病患者存在高血糖、胰島素抵抗、血脂紊亂等多種代謝異常，進一步誘發(fā)內(nèi)皮功能紊亂、氧化應激、炎性反應和高凝狀態(tài)等病理生理變化，促進動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展。冠心病合并糖尿病患者的冠狀動脈病變往往更彌漫、更復雜，并且進展更加迅速，增加了介入治療的難度和風險。同時，由于糖尿病的自主神經(jīng)病變使無癥狀心肌缺血發(fā)生率增高，導致疾病診療的延誤，使患者預后更差。與未合并糖尿病的冠心病患者相比，合并糖尿病的冠心病患者死亡風險顯著增高。冠心病合并糖尿病不是兩種疾病簡單意義上的相加，它們在增加心血管事件風險方面具有“1+1>2”的協(xié)同效應。

因此，臨床醫(yī)師需充分認識冠心病合并糖尿病的發(fā)生風險，加強對此類患者的綜合管理。本文將從調(diào)脂、控糖、降壓和抗栓4個方面對冠心病合并糖尿病患者的優(yōu)化治療方案指導。

1 積極調(diào)脂治療

糖尿病患者常合并血脂異常，主要表現(xiàn)為血三酰甘油(TG)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平下降，以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平正?；蜉p度升高。血脂代謝異常是動脈粥樣硬化性疾病進展的核心環(huán)節(jié)，積極的調(diào)脂治療可以顯著延緩動脈粥樣硬化性疾病的進展，降低心血管事件發(fā)生風險。

糾正血脂異常對冠心病合并糖尿病患者具有極其重要的臨床意義。調(diào)脂治療推薦將降低LDL-C作為首要目標，非HDL-C水平作為次要目標。2019年歐洲心臟病學會(ESC)糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南將冠心病合并糖尿病患者分入心血管事件極高危人群，應強化調(diào)脂治療，LDL-C的治療目標值為<1.4 mmol/L(55 mg/dL)，或LDL-C水平至少降低50%。調(diào)脂治療首選他汀類藥物，既往循證醫(yī)學證據(jù)均證實了他汀類藥物治療可使冠心病合并糖尿病患者的心血管獲益。meta分析提示,他汀類藥物治療后患者的LDL-C水平每降低1.0 mmol/L(40 mg/dL)，則全因死亡風險下降9%，主要心血管事件發(fā)生風險下降達21%。IMPROVE-IT (improved reduction of outcomes： vytorin efficacy international trail)研究顯示，聯(lián)用依折麥布的強化調(diào)脂治療可進一步降低近期急性冠狀動脈綜合征(ACS)合并糖尿病患者的不良心血管事件發(fā)生率。若他汀類藥物治療后LDL-C仍不達標，可考慮聯(lián)用依折麥布。

近年來，新型藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑備受關(guān)注。ODYSSEY OUTCOMES(evaluation of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab)研究、FOURIER(further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk)研究證實，PCSK9抑制劑單獨應用或聯(lián)合他汀類藥物治療均能進一步降低LDL-C水平，減少心血管事件發(fā)生。心血管事件極高危人群若強化他汀聯(lián)合依折麥布治療后，LDL-C仍不達標或不能耐受大劑量他汀類藥物，可考慮使用PCSK9抑制劑。

飲食治療和改善生活方式是血脂異常防治的基礎，無論選擇何種調(diào)脂藥物，都必須堅持控制飲食和改善生活方式，包括限制膽固醇和脂肪攝入量，減少飽和脂肪酸、反式脂肪酸的攝入，適當添加ω-3脂肪酸的攝入，保持中等強度鍛煉，減輕體重與戒煙、限制飲酒等[2-3]。

2 控制血糖水平

在糖尿病患者中，血糖水平的高低與冠心病發(fā)生風險密切相關(guān)。所有冠心病患者均應評估血糖狀況，合并糖尿病患者應監(jiān)測血糖水平，病程早期開始控制血糖有利于長期的心血管獲益。合并糖尿病的冠心病患者應在積極控制飲食和改善生活方式的同時給予降糖藥物治療。2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南推薦將血糖控制目標值設定為糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%，但血糖控制還需行個體化調(diào)整，若患者一般狀況較好、糖尿病病程短、年齡較小，可將HbA1c控制在6.0%～6.5%以下；對于年齡較大、糖尿病病程長、預期壽命較短、合并有顯著微血管或大血管并發(fā)癥，或有嚴重合并癥、嚴重低血糖史的患者，過于嚴格的血糖控制可能會增加低血糖發(fā)生風險而影響患者預后，建議設定相對寬松的HbA1c目標值(<8.0%)[2]。

對于冠心病合并糖尿病患者，血糖管理必須兼顧降糖的有效性和心血管安全性，并優(yōu)先考慮具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。近年來，LEADER(liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results)、SUSTAIN-6(trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes)、PIONEER 6(a trial investigating the cardiovascular safety of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes)、Harmony Outcomes(albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease)等心血管結(jié)局研究(CVOT)證實，部分胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可減少冠心病合并糖尿病患者的遠期主要不良心血管事件的發(fā)生，其獲益主要源于動脈粥樣硬化相關(guān)事件的風險降低。EMPA-REG OUTCOME(empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients removing excess glucose)研究、CANVAS(canagliflozin cardiovascular assessment study)、DECLARE-TIMI 58(dapagliflozin effect on cardiovascular events-thrombolysis in myocardial infarction 58 trial)研究和CREDENCE(canagliflozin and renal events in diabetes with established nephropathy clinical evaluation)研究等心血管結(jié)局試驗(CVOT)則為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)在冠心病合并糖尿病患者中的心血管獲益提供了證據(jù)，SGLT-2i可降低主要不良心血管事件和心血管死亡或心力衰竭住院的風險。在更高危的既往有心肌梗死病史的糖尿病患者中，達格列凈的獲益更為顯著?；谝陨涎C醫(yī)學證據(jù)，2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南建議冠心病合并糖尿病患者加用GLP-1受體激動劑或SGLT-2i治療[2]。

3 降壓治療

高血壓和高血糖并存可顯著加快動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展，超過60%的2型糖尿病患者合并有高血壓。嚴格控制血壓可有效降低由糖尿病引起的心血管事件風險。對于糖尿病患者，首要降壓目標為<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若能耐受降壓治療，可進一步使收縮壓降至120～130 mmHg，舒張壓降至70～80 mmHg。對于已合并冠心病的患者推薦降至<130/80 mmHg。選擇降壓藥物時，應綜合考慮其療效、心腎保護作用和安全性等因素。大多數(shù)患者需要至少兩種不同作用機制的降壓藥物聯(lián)合治療，優(yōu)先推薦腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，聯(lián)用鈣離子通道阻滯劑或利尿劑。與其他類降壓藥物相比，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可以更有效地降低尿白蛋白水平或延緩糖尿病腎病進展，抑制或延緩糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生，保護血管內(nèi)皮細胞，改善心血管預后。

生活方式干預在高血壓的治療中具有非常重要的地位，所有高血壓和正常高值血壓患者均應采用生活方式干預。強調(diào)低鹽飲食、減少飲酒和戒煙，建議減少含糖飲料的攝入，并推薦多食用新鮮果蔬、魚類、堅果等，控制體重、規(guī)律地進行有氧運動和合理安排作息均對降低血壓有益[2,4]。

4 抗栓治療

在高血糖基礎上發(fā)生的內(nèi)皮功能障礙、血小板周轉(zhuǎn)率高、血小板高反應性，以及炎性反應等一系列病理生理變化進一步加快了糖尿病患者的動脈粥樣硬化進程。在冠心病合并糖尿病患者中，有效的抗栓治療對于降低不良心血管事件發(fā)生風險至關(guān)重要。

對于ACS患者，國內(nèi)外指南均推薦使用阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)治療至少1年，若無禁忌證首選替格瑞洛。合并糖尿病的ACS患者常表現(xiàn)為血小板高反應性，口服作用更強的P2Y12受體抑制劑替格瑞洛可進一步降低糖尿病患者的絕對風險[5-6]。

二級預防常規(guī)推薦低劑量阿司匹林，若不能耐受阿司匹林可考慮使用氯吡格雷作為替代治療。然而，多項meta分析結(jié)果表明，阿司匹林單藥并不能降低糖尿病人群的心肌梗死或卒中發(fā)生風險，無法提供完全、有效的抗血栓保護作用。近年來不斷有新的循證醫(yī)學證據(jù)探索在這類人群中的強化抗栓治療。CHARISMA(clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management and avoidance)研究的事后分析結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)治療可能會增加糖尿病患者的全因和心血管死亡風險。PEGASUS-TIMI 54(prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin-thrombolysis in myocardial infarction 54 trial)研究納入了合并有包括糖尿病在內(nèi)的5類高危心肌梗死后患者，與阿司匹林單藥相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林延長治療可進一步降低高危心肌梗死后患者中的主要不良心血管事件風險。COMPASS(cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies)研究則探索了新型口服抗凝藥在冠心病患者中的應用，總體人群中約38%合并糖尿病，結(jié)果表明低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗栓治療較阿司匹林單藥治療顯著增加冠心病患者的臨床凈獲益。2019年ESC糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南、慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南基于近年來的循證證據(jù)推薦,對于高缺血風險且無出血并發(fā)癥的患者應考慮在阿司匹林基礎上添加第二種抗栓藥物[2,7]。

既往冠心病合并糖尿病患者的二級預防證據(jù)均來源于總體人群研究的亞組分析，在2019年ESC年會上最新發(fā)布的THEMIS(the effect of ticagrelor on health outcomes in diabetes mellitus patients intervention study)研究為首個聚焦此類患者抗血小板治療的大型隨機臨床試驗。THEMIS研究納入19 220例既往無心肌梗死或卒中的穩(wěn)定型冠心病合并糖尿病患者，結(jié)果顯示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林長期治療可進一步降低不良心血管事件的發(fā)生風險。同時發(fā)布的THEMIS-經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)亞組研究結(jié)果證實，有PCI史的患者中替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的凈獲益更大。THEMIS研究[8-9]彌補了冠心病合并糖尿病患者的治療證據(jù)缺陷，拓寬了雙聯(lián)抗血小板治療的療效邊界，從患者發(fā)生心血管事件后的治療成功前移到冠心病合并糖尿病患者的事件前預防，使更多的患者獲益。

中國冠心病患者合并糖尿病的比例高，由疾病導致的負擔重，發(fā)生不良心血管事件風險高，整體預后不佳。對于冠心病合并糖尿病患者，應采用綜合管理策略，積極做好調(diào)脂、控糖、降壓和抗栓的綜合治療管理，糾正多重代謝紊亂，才能最大限度地延緩疾病進展，降低心血管事件的發(fā)生率和死亡風險，提高患者的生存質(zhì)量。