唐敏怡,黎 勇,呂承豪,覃 思,2,*

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院,湖南長(zhǎng)沙 410128; 2.鹿兒島大學(xué)農(nóng)學(xué)部,九州鹿兒島 8900065)

羅漢果(Siraitiagrosvenorii(Swingle)C. Jeffrey.)喜光,喜溫暖,主要分布在我國(guó)南方地區(qū)如廣西、廣東、湖南等省份,其中廣西龍勝縣、永?？h、融安縣、臨桂縣是羅漢果的四大產(chǎn)地[1]。羅漢果是衛(wèi)生部首批公布的藥食兩用名貴中藥材,天然低毒,營(yíng)養(yǎng)價(jià)值豐富,具有多種生理功能。羅漢果含有豐富的蛋白質(zhì)、多糖類、維生素、揮發(fā)性油和無(wú)機(jī)鹽等功能成分。鮮羅漢果和干羅漢果蛋白質(zhì)含量分別為22.2%和19.8%(m/m),維生素E含量分別為0.18和0.6 mg/100 g[2]。此外,羅漢果含有較多的多糖(如SGPS1和SGPS2的含量在2.88%～5.65%(m/m))、豐富的人體必需的亞油酸、油酸和棕櫚酸及多達(dá)13種以上微量元素(這些微量元素多為鉀、鈣、鎂等人體必須元素,其含量能達(dá)到2 mg/kg以上,而對(duì)人體有害的元素含量則很低)[3-5]。近年來(lái),羅漢果的功能特性引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視,現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明羅漢果不僅能抑菌消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、預(yù)防心腦血管疾病等慢性疾病,還能顯著干預(yù)糖脂代謝異常,且目前已經(jīng)被作為功能性甜味劑在食品、功能食品和特醫(yī)食品領(lǐng)域廣泛使用。

本文從羅漢果及其主要功能成分的含量變化及其在人體中的代謝角度出發(fā),簡(jiǎn)述其對(duì)動(dòng)物和人體糖脂代謝異常的干預(yù)作用,以及可能存在的分子機(jī)制,旨在進(jìn)一步加快羅漢果及其主要功能成分在動(dòng)物和人體臨床上的應(yīng)用,以提高其發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用價(jià)值。

1 羅漢果的功能成分、生理活性及其應(yīng)用

1.1 羅漢果不同生長(zhǎng)期功能成分的變化

葫蘆烷三萜類化合物是羅漢果的主要功能成分,在羅漢果實(shí)中可以分離得到的主要包括羅漢果苷IV/V/Ⅲ/ⅡE、11-氧化-羅漢果苷V和賽門苷Ⅰ等13 種葫蘆烷三萜苷[6-9]。在羅漢果根中可以分離得到4個(gè)葫蘆烷型四環(huán)三萜酸:羅漢果酸甲、羅漢果酸乙、羅漢果酸丙和羅漢果酸戊[10]。羅漢果苷V和賽門苷I的相對(duì)甜度分別是蔗糖的425和563倍,是迄今分離的葫蘆烷糖苷中最甜的化合物[11]。隨著生長(zhǎng)時(shí)期的變化,這些三萜苷類化合物的含量會(huì)出現(xiàn)顯著變化。盧曦等[12]用羅漢果培養(yǎng)從愈傷組織中分離出的懸浮細(xì)胞,其生長(zhǎng)周期約為21 d,0～6 d為細(xì)胞的延滯期,7～21 d為對(duì)數(shù)期,穩(wěn)定期較短,第21 d時(shí)細(xì)胞鮮、干質(zhì)量達(dá)到最大,第22 d進(jìn)入到衰亡期。羅漢果總苷和羅漢果苷V的積累與細(xì)胞的生長(zhǎng)同步,從第7 d開(kāi)始快速積累,第21 d達(dá)到最大值。李典鵬等[13]研究了不同生長(zhǎng)期果實(shí)中羅漢果苷的變化,結(jié)果表明:羅漢果苷從授粉5 d后開(kāi)始出現(xiàn),前30 d以苷IIE為幼果中的主要成分;之后開(kāi)始出現(xiàn)苷Ⅲ,并于第55 d達(dá)到最高含量;從第55 d開(kāi)始形成苷Ⅳ,其含量于第70 d達(dá)到最高峰;苷V出現(xiàn)在第70 d后,并于第85 d后發(fā)育成為主要的甜味成分,最后果實(shí)開(kāi)始黃熟。陳全斌等[14]研究了不同生長(zhǎng)周期的羅漢果鮮果中苷 V和總黃酮含量變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)坐果50 d后,苷Ⅴ的增加比較快,80 d后,羅漢果苷Ⅴ的含量趨于穩(wěn)定;隨著生長(zhǎng)周期的延長(zhǎng),羅漢果總黃酮的含量增加,在40～50 d期間增長(zhǎng)最快,坐果約50 d后達(dá)到最高值,而從第60 d開(kāi)始,總黃酮的含量迅速下降到第20 d的水平,然后趨于穩(wěn)定。

據(jù)報(bào)道,羅漢果的葉,莖,花和果實(shí)中含有豐富的多酚類物質(zhì),其中羅漢果莖葉提取物中多酚物質(zhì)含量高于羅漢果果實(shí)[14-16]。羅漢果中含有黃酮苷元山奈酚和槲皮素,且能從羅漢果酵母中分離或檢測(cè)到七種類黃酮化合物。以槲皮素和山奈酚為參照物,采用高效液相色譜法測(cè)定了新鮮羅漢果中總黃酮和羅漢果苷含量,結(jié)果表明,新鮮羅漢果中總黃酮含量約為0.25～0.5 mg/g[17]。此外,同生長(zhǎng)期羅漢果植株不同部位的總黃酮含量也不同,由高到低依次為葉片(3.72%)>莖(1.69%)>根(0.13%)(m/m)[18]。對(duì)于不同大小的羅漢果,山奈酚的含量有一定差異,為16.27%～34.89%,但并不是果實(shí)越大,山奈酚的含量越高。對(duì)于羅漢果的不同器官,山奈酚的含量也有一定差異,果皮為47.12%,果肉為8.55%,種子為1.97%[19]。

1.2 羅漢果及其主要功能成分的潛在生物活性

大量研究表明,羅漢果及其提取物具有多種生理功能,不僅能抑菌消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、和護(hù)肝,還能預(yù)防心腦血管疾病等慢性疾病[20-22]。Shi等[23]發(fā)現(xiàn)5 mg/kg·BW(每公斤體重)和10 mg/kg·BW的羅漢果苷V能顯著抑制由LPS誘導(dǎo)的氣管炎癥,以及炎癥轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的活性。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)羅漢果苷V能通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)外模型中胰腺癌細(xì)胞(PANC-1細(xì)胞)的凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。腫瘤移植小鼠中靜脈注射羅漢果苷V后,Ki-67和PCNA基因表達(dá)下調(diào),小鼠中血小板-內(nèi)皮細(xì)胞促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生成因子的表達(dá),通過(guò)靶向多種生物靶標(biāo)來(lái)抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。此外,王勤等[22]研究發(fā)現(xiàn)羅漢果苷可顯著提高環(huán)磷酰胺抑制的小鼠巨噬細(xì)胞的功能及T淋巴細(xì)胞的增殖作用。肖剛等[25]研究發(fā)現(xiàn)羅漢果苷能明顯降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的活性,升高免疫性肝損傷的肝組織勻漿中超氧化物歧化酶(SOD)的活性并降低丙二醛(MDA)的含量,從而減輕肝組織病理程度[25]。陳全斌等[26]發(fā)現(xiàn)羅漢果黃酮,能顯著抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集,降低高膽固醇血癥小鼠的血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平,提高高密度脂蛋白(HDL-C)的水平,延長(zhǎng)小鼠的凝血時(shí)間,從而對(duì)血栓形成有一定的保護(hù)作用。

1.3 羅漢果及其主要功能成分在食品藥品中的應(yīng)用現(xiàn)狀

羅漢果為衛(wèi)生部首批公布的藥食兩用名貴中藥材,中醫(yī)以其果實(shí)入藥,主治肺熱痰火、咳嗽、咽喉炎、扁桃體炎、急性胃炎、便秘等[27-29]。羅漢果苷的口服劑量大于4 g/kg時(shí)可顯著降低小鼠咳嗽次數(shù)、增加氣管分泌物量,具有明顯的鎮(zhèn)咳祛痰作用,羅漢果苷V能拮抗組胺引起的離體回腸及離體氣管的痙攣[30-31]。南方地區(qū)生活的人們常飲羅漢果茶、煲羅漢果湯,而市場(chǎng)上的羅漢果食品多與金銀花、菊花、烏梅等結(jié)合被做成羅漢果清涼含片、羅漢果糖等,以羅漢果為原料的藥品則主要被做成止咳潤(rùn)肺糖漿、止咳膠囊、清熱顆粒沖劑等。目前國(guó)內(nèi)外羅漢果產(chǎn)品的相關(guān)專利技術(shù)主要集中在食品和醫(yī)用品的配制上,專利技術(shù)涉及最多的領(lǐng)域?yàn)榱_漢果深加工產(chǎn)品的開(kāi)發(fā),其中羅漢果飲料、羅漢果茶及其制備等專利有619件,占申請(qǐng)總量的60.9%;羅漢果作為藥物制劑、羅漢果酒及其制備方法領(lǐng)域的專利有481件,占申請(qǐng)總量47.3%。除了羅漢果干果以外,目前在市場(chǎng)上銷售的羅漢果產(chǎn)品制品基本劃分為兩大類:一類是鎮(zhèn)咳祛痰的藥品,例如,羅漢果止咳沖劑、羅漢果咽喉片等;另一類是將羅漢果作為功能性甜味劑添加于食品、保健品中,例如,羅漢果糕、羅漢果低糖飲料、“桂林甜”等。然而,迄今為止,羅漢果作為藥品開(kāi)發(fā)的專利相對(duì)較少[32]。

2 羅漢果及其主要功能成分的消化、吸收、代謝及毒副作用

研究表明,大部分羅漢果苷V不能被機(jī)體吸收,而后在消化道內(nèi)被轉(zhuǎn)化為糖苷且其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)糞便排泄出來(lái)。羅漢果苷V的代謝產(chǎn)物較多,其中羅漢果苷ⅡE、苷IIIE和賽門苷I在機(jī)體中分布最廣泛。

日本學(xué)者M(jìn)urata等[33]分析了大鼠灌胃羅漢果總苷(含72%的羅漢果苷V)后的消化和吸收情況,發(fā)現(xiàn)大部分羅漢果苷V不被吸收,而是被消化酶和腸道菌群所降解,以苷元羅漢果醇及其單糖苷IE和雙糖苷ⅡA、ⅡE的形式排入糞便。羅漢果苷V在人工胃液條件下,能迅速發(fā)生酸水解反應(yīng),然后在人的腸道菌群作用下經(jīng)過(guò)脫糖反應(yīng)轉(zhuǎn)化為四糖苷、三糖苷、二糖苷和一糖苷,再經(jīng)過(guò)糖苷化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成六糖苷[34-35]。通過(guò)研究羅漢果苷V在動(dòng)物體內(nèi)外吸收與代謝情況,發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)都屬葫蘆烷型三萜及其苷類,主要發(fā)生的代謝反應(yīng)有去糖基化、糖基化、異構(gòu)化、羥基化和甲基化等。在血液中檢測(cè)到羅漢果苷ⅡE成分的存在,而羅漢果苷ⅡE主要分布在心、肝、脾、肺等組織器官中,推測(cè)這可能是羅漢果苷V發(fā)揮藥理活性的方式[36-37]。楊秀偉等[38]研究發(fā)現(xiàn)羅漢果苷Ⅲ可被人腸道細(xì)菌進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,依次脫去C-3葡萄糖基和C-24龍膽二糖基而轉(zhuǎn)化產(chǎn)生次級(jí)苷羅漢果苷ⅡA1和羅漢果醇。進(jìn)一步研究證實(shí),羅漢果在人體發(fā)揮生物學(xué)活性的可能是其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物(次級(jí)產(chǎn)物)或(和)其苷元。灌胃給予大鼠羅漢果醇后,血漿中以原形藥物為主,經(jīng)過(guò)吸收和代謝進(jìn)入血液從而發(fā)生作用,其吸收迅速,達(dá)峰時(shí)間大約為1.67 h,血漿清除半衰期約2.34 h,絕對(duì)生物利用度為3.5%[39-40]。此外,有研究在大鼠中發(fā)現(xiàn),賽門苷Ⅰ能發(fā)生去糖基化、羥基化、脫氫化、脫氧化、異構(gòu)化和糖基化等反應(yīng),其中脫氧化、五羥基化和雙脫氫化是新發(fā)現(xiàn)的羅漢果苷代謝反應(yīng),且賽門苷I及其86種代謝產(chǎn)物主要分布在大鼠的腸、胃、腎和腦組織中,其中分布最廣泛的是羅漢果苷IIIE[41]。

一些研究表明,羅漢果提取物和羅漢果苷對(duì)家犬和大鼠均沒(méi)有明顯的毒副作用,可以作為一種基本無(wú)毒的食品原料來(lái)使用。研究人員用3.0 g/kg羅漢果苷灌胃家犬4周、家犬口服 3.0 g/kg羅漢果苷水溶液28 d和90 d、大鼠每天口服5%羅漢果提取物13周,其體重、攝食量、血液生化指標(biāo)、尿/尸檢指標(biāo)、器官重量和組織病理學(xué)都沒(méi)有顯著的不利影響,且污染物致突變性檢測(cè)(Ames致突變檢測(cè))結(jié)果為陰性[42-44]。秦瑩瑩[45]發(fā)現(xiàn)羅漢果苷對(duì)正常孕鼠的血糖、胰島素抵抗指數(shù)、生殖器官重量指數(shù)及胚胎存活情況等均無(wú)明顯影響,對(duì)正常胚胎的血糖、羊水葡萄糖值及胚胎發(fā)育情況均無(wú)明顯影響。以上這些研究結(jié)果均表明,羅漢果沒(méi)有顯著的毒副作用。

3 羅漢果及其主要功能成分對(duì)動(dòng)物糖脂代謝異常的干預(yù)作用

3.1 通過(guò)減輕體重和改善血脂指標(biāo)來(lái)干預(yù)糖脂代謝異常

動(dòng)物體內(nèi)脂肪和碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)素的代謝發(fā)生紊亂時(shí),機(jī)體的體重會(huì)上升,血脂指標(biāo)會(huì)發(fā)生變化,長(zhǎng)期維持此狀態(tài)容易形成糖脂代謝綜合癥。羅漢果對(duì)體重和糖脂代謝的影響已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛的研究,其中大多數(shù)研究表明,羅漢果能顯著減輕體重,降低小鼠血清中總膽固醇(TC),甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)的水平,同時(shí)提高HDL-C的水平。

用2%的羅漢果濃縮汁和0.08%的羅漢果苷溶液分別喂養(yǎng)高脂飲食小鼠60 d,與用羅漢果苷灌胃大鼠28 d,發(fā)現(xiàn)均能顯著減輕動(dòng)物體重和調(diào)節(jié)膽固醇比例[46-47]。此外,中藥羅漢果可顯著降低實(shí)驗(yàn)大鼠TC和LDL-C水平,通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[48]。羅漢果黃酮對(duì)血栓形成有一定的保護(hù)作用,能抑制ADP誘導(dǎo)大鼠血小板聚集,能顯著降低高膽固醇血癥小鼠的TC和TG含量,提高HDL-C的水平,延長(zhǎng)小鼠的凝血時(shí)間[49]。羅漢果不僅能改善糖尿病家兔脂質(zhì)紊亂現(xiàn)象,而且能降低血漿葡萄糖水平,恢復(fù)正常的血脂水平,具有顯著的降糖作用,其作用機(jī)制可能與改善脂質(zhì)代謝和恢復(fù)高血糖兔血脂水平有關(guān)[50]。

3.2 通過(guò)抑制消化酶的活性和降低血糖水平來(lái)干預(yù)糖脂代謝異常

機(jī)體攝入的食品在消化道被各種消化酶降解為小分子營(yíng)養(yǎng)素,這些小分子物質(zhì)能透過(guò)腸道黏膜細(xì)胞經(jīng)由門靜脈進(jìn)入血液或淋巴液,然后隨血液循環(huán)到達(dá)身體各部位,被組織細(xì)胞利用。過(guò)多的營(yíng)養(yǎng)素不能被機(jī)體利用將會(huì)存留在血液中,特別是過(guò)剩的產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素能轉(zhuǎn)化為脂肪在機(jī)體進(jìn)行無(wú)上限的貯藏,從而容易造成肥胖病,引起糖脂代謝異常。羅漢果及其提取物能通過(guò)調(diào)節(jié)消化酶的活性來(lái)抑制機(jī)體吸收部分營(yíng)養(yǎng)素,特別產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素,從而達(dá)到降低血糖血脂的作用。

戚向陽(yáng)等[51]用0.5、1.0和3.0 g/kg·bw的羅漢果粉及羅漢果提取物給小鼠連續(xù)灌胃30 d,發(fā)現(xiàn)羅漢果粉具有顯著降低糖尿病模型小鼠空腹及餐后血糖的作用,且羅漢果粉的降血糖效果隨其劑量增加而增強(qiáng),而羅漢果提取物的降血糖效果隨其劑量增加而降低,但文章沒(méi)有對(duì)其中的原因做出解釋,需要進(jìn)一步研究。有研究表明，羅漢果提取物能夠顯著降低負(fù)荷過(guò)量的葡萄糖、阿波羅糖和淀粉等糖原的小鼠的血糖含量,但小鼠的胰島素含量升高,α-葡萄糖苷酶含量下降[52-53]。抑制食物葡萄糖轉(zhuǎn)化和提高胰島素水平是降低血糖的主要原因。小鼠連續(xù)服用7 d羅漢果苷后,血糖峰值或血糖生成指數(shù)顯著下降,α-葡萄糖苷酶的活性被抑制,其抑制作用隨濃度增加而增強(qiáng),且鮮羅漢果苷提高餐后胰島素水平的作用比干羅漢果苷更顯著,而干羅漢果苷對(duì)α-葡萄糖苷酶活性抑制作用要比鮮羅漢果苷強(qiáng)[54]。另外有實(shí)驗(yàn)表明,羅漢果提取物對(duì)胰脂肪酶活性有良好抑制作用而減少機(jī)體對(duì)腸中膳食脂肪的吸收。在體內(nèi),總羅漢果糖苷能減輕小鼠體重,肝臟、腹部和附睪脂肪重量,喂食高脂肪飲食和2%羅漢果總苷3 d的小鼠的糞便中TG水平高于高脂肪飲食組[55]。此外,Suzuki等[56]發(fā)現(xiàn),大鼠在服用羅漢果提取物3 min后服用麥芽糖,其血糖水平的增加被顯著抑制,但對(duì)靜脈注射的葡萄糖沒(méi)有抑制效果;而在體外,羅漢果提取物能抑制大鼠小腸麥芽糖酶,表明羅漢果的抗高血糖作用是通過(guò)抑制小腸上皮細(xì)胞中的麥芽糖酶發(fā)揮的。

3.3 通過(guò)提高抗氧化能力來(lái)干預(yù)糖脂代謝異常

當(dāng)機(jī)體中存在過(guò)量自由基時(shí)容易引起糖尿病,導(dǎo)致糖脂代謝異常。羅漢果能通過(guò)清除自由基,抑制組織過(guò)氧化,改善氧化應(yīng)激水平等來(lái)降低機(jī)體的血糖和血脂水平。

研究表明羅漢果能提高小鼠的自由基清除能力,降低肝臟MDA水平來(lái)改善氧化應(yīng)激水平,從而降低小鼠的血糖和血脂[57-59]。戚向陽(yáng)等[58]用100 mg/kg·bw羅漢果苷提取物治療四氧嘧啶糖尿病小鼠,能有效防治血清膽固醇的異常升高,并降低小鼠肝臟的MDA含量,提高 SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的活性。采用D-脫氧核糖法、抗超氧陰離子試劑盒法及比色法分析顯示羅漢果苷提取物均能有效地清除自由基,抑制大鼠肝組織的脂質(zhì)過(guò)氧化,減少紅細(xì)胞溶血的發(fā)生,對(duì)Fe2+和H2O2誘導(dǎo)的肝組織過(guò)氧化損傷具有保護(hù)作用,而羅漢果苷V是提取物中最主要的抗氧化功能成分[59]。隨后該團(tuán)隊(duì)分別用100,300和500 mg/kg羅漢果提取物治療糖尿病小鼠4周,均發(fā)現(xiàn)羅漢果提取物能隨劑量依賴性地降低血清葡萄糖,TC,TG和肝MDA水平,增加血清HDL-C水平并激活四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠肝臟抗氧化酶,這些均有助于預(yù)防糖尿病引起的并發(fā)癥氧化應(yīng)激和高血脂癥[60]。羅漢果提取物和羅漢果苷還能顯著提高高脂小鼠的血清中GSH-Px和SOD的活性,具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用[61]。羅漢果濃縮汁及羅漢果苷能提高高脂模型小鼠總抗氧化能力(T-AOC)和NO濃度,對(duì)血脂代謝具有正調(diào)節(jié)作用和抗氧化活性[62]。在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中,羅漢果提取物在15 min時(shí)有效改善了胰島素應(yīng)答并降低了血漿的葡萄糖水平。肝臟和血漿中的硫代巴比妥酸法(TBA)反應(yīng)性物質(zhì)較低,大鼠排泄的尿量和尿白蛋白水平均減少,減輕了由糖尿病引起的腎損傷,說(shuō)明羅漢果提取物可以預(yù)防2型糖尿病的并發(fā)癥和減輕病理狀況[63]。白玉鵬等[64]發(fā)現(xiàn)150 mg/kg羅漢果提取物可以降低糖尿病大鼠的血糖、游離脂肪酸(FFA),并減輕糖尿病發(fā)展進(jìn)程中的氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮,其抗氧化作用的發(fā)揮可能由HO-1介導(dǎo)。Song F等[65]提出短期糖尿病會(huì)導(dǎo)致高血糖和腎臟線粒體氧化應(yīng)激增強(qiáng),同時(shí)伴隨著HO-1和Mn-SOD mRNA的表達(dá)和活性的增加,以及GSH-Px活性的升高,而羅漢果苷提取物具有抗氧化作用,可改善高血糖,抑制HO-1和Mn-SOD mRNA表達(dá),降低HO-1,Mn-SOD,GSH-Px活性;同時(shí),羅漢果具有促氧化作用,可減輕糖尿病腎病的部分癥狀,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,上調(diào)HO-1和Mn-SOD mRNA的表達(dá),提高HO-1活性,減少糖尿病大鼠的尿白蛋白和尿量,減輕糖尿病腎病的部分癥狀。

3.4 通過(guò)抑制炎癥靶標(biāo)來(lái)干預(yù)糖脂代謝異常

羅漢果能抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng),減少炎癥因子的分泌從而改善其免疫系統(tǒng)功能和糖脂代謝異常。有研究表明,羅漢果能通過(guò)上調(diào)CD4+T淋巴細(xì)胞亞群,誘導(dǎo)和上調(diào)HO-1,并重塑細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子譜(促進(jìn)Th1型促炎細(xì)胞因子向Th2型抗炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)化)來(lái)有效地調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的免疫失衡[66]。陳維軍等[67]發(fā)現(xiàn)羅漢果苷提取物對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠細(xì)胞免疫功能的影響。低劑量羅漢果苷提取物能降低血糖、改善胰腺的病變程度以及下調(diào)γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)水平,增加 CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目,使CD4+/CD8+比率恢復(fù)正常,還可顯著增加正常小鼠和四氧嘧啶小鼠脾臟淋巴細(xì)胞IL-4的表達(dá)水平。以上結(jié)果表明,羅漢果苷提取物能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)四氧嘧啶小鼠脾臟淋巴細(xì)胞的抗原表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,進(jìn)而改善糖尿病小鼠細(xì)胞免疫失衡狀況[68]。

4 羅漢果及其主要功能成分對(duì)人體糖脂代謝的干預(yù)作用

本文檢索了中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed、Sciencedirect及Google Scholar等多個(gè)國(guó)內(nèi)外期刊數(shù)據(jù)庫(kù),目前利用羅漢果及其功能成分對(duì)人體糖脂代謝干預(yù)作用的研究文獻(xiàn)僅有以下兩篇。陳玉容[69]通過(guò)采用羅漢果泡騰片結(jié)合健身運(yùn)動(dòng)的方法,對(duì)30名老年人進(jìn)行為期6個(gè)月的實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果證明所有參與實(shí)驗(yàn)的老人舒張壓和收縮壓均較實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前發(fā)生顯著性下降;TC、TG、LDL-C含量較實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前發(fā)生顯著性下降;血中HDL-C含量較實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前發(fā)生顯著性上調(diào);生活治療調(diào)查證明,身體狀態(tài),精神狀態(tài),社交狀態(tài),心理健康和經(jīng)濟(jì)壓力5個(gè)方面均較治療前發(fā)生顯著性改善。通過(guò)分析心腦血管癥狀及不良反應(yīng)事件,證明所有參與實(shí)驗(yàn)的老年人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均未發(fā)生任何心腦血管癥狀,并未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)事件。遺憾的是,該實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),沒(méi)有將泡騰片和運(yùn)動(dòng)因素隔開(kāi)來(lái)考察。徐慶等[70]發(fā)現(xiàn)正常人一次性口服30%羅漢果苷溶液200 mg/kg后,血糖含量與服用前相差極小,說(shuō)明羅漢果苷V在人體內(nèi)對(duì)葡萄糖的消化吸收情況影響不大,且為需要限制糖的攝人量的人員和糖尿病患者選擇甜味劑提供了更好的選擇。但是該實(shí)驗(yàn)僅僅用了羅漢果苷V,且使用濃度較低,未全面深入地研究羅漢果及其主要功能成分對(duì)人體糖脂代謝的影響。

5 羅漢果及其主要功能成分干預(yù)糖脂代謝作用的可能分子機(jī)制

根據(jù)已有研究,我們發(fā)現(xiàn)羅漢果能顯著促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素,激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK),下調(diào)炎癥相關(guān)基因等途徑來(lái)改善糖尿病和抑制脂肪的形成。

周英等[71]研究發(fā)現(xiàn),1～5 mmol/L羅漢果苷V處理鼠胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞系β細(xì)胞RIN-5F后,能促進(jìn)其胰島素的分泌,從分子水平揭示了羅漢果和羅漢果苷V對(duì)糖尿病病人具有血糖調(diào)節(jié)作用。陳旭兵等[72]研究發(fā)現(xiàn),羅漢果糖苷配基果糖醇和3α-羥基葡萄糖醇引起的AMPK活化是羅漢果中降血糖和降血脂的主要途徑。羅漢果苷還被報(bào)道能夠顯著增加AMPK磷酸化和降低甘油-3-磷酸脫氫酶活性,抑制CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ),并減少3T3-L1細(xì)胞內(nèi)溶物(例如克隆擴(kuò)增),另外抑制了cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化和活性,其調(diào)節(jié)C/EBPβ表達(dá),說(shuō)明羅漢果苷通過(guò)在細(xì)胞分化的初始階段降低CREB活化并通過(guò)激活該過(guò)程的早期和晚期的AMPK信號(hào)通道來(lái)抑制脂肪形成[73]。Zhang等[74]用20～80 μg/mL羅漢果苷培養(yǎng)HepG2細(xì)胞和THP-1細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)高純度羅漢果苷能上調(diào)HepG2細(xì)胞中pAMPK的表達(dá),抑制THP-1細(xì)胞中ROS(活性氧)的產(chǎn)生和上調(diào)sequestosome-1(SQSTM1,p62)的表達(dá),表明羅漢果苷通過(guò)促進(jìn)脂肪氧化代謝來(lái)影響肥胖和非酒精性脂肪性肝損傷。羅漢果糖苷可通過(guò)下調(diào)關(guān)鍵炎癥基因如iNOS、COX-2和IL-6等的表達(dá),上調(diào)一些炎癥抑制基因如PARP1、BCL211、TRP53和MAPK9等的表達(dá),抑制LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞炎癥,羅漢果抗糖尿病作用可能部分來(lái)自其抗炎活性[75]。

6 總結(jié)展望

羅漢果的主要活性成分為羅漢果苷,是低卡路里的甜味成分,甜度高而熱量低,其中羅漢果苷V的含量最高,大部分羅漢果苷V在消化道內(nèi)被轉(zhuǎn)化為糖苷,具有多種代謝產(chǎn)物,其中羅漢果苷ⅡE、苷IIIE和賽門苷I在機(jī)體中分布最廣泛。作為一種理想的天然甜味劑,羅漢果能通過(guò)顯著減輕體重、改善血糖血脂指標(biāo)、抑制消化酶的活性、提高抗氧化指標(biāo)、抑制炎癥靶標(biāo)和促進(jìn)胰島素分泌等途徑來(lái)發(fā)揮其干預(yù)糖脂代謝異常的作用。此外,羅漢果甜苷V的代謝和藥物動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明,它能夠被活體吸收進(jìn)血液,且其有效濃度能夠接近細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的有效濃度,這暗示它們比多酚類物質(zhì)更有可能進(jìn)行臨床應(yīng)用。

然而,有少數(shù)研究報(bào)道了低熱量的功能性調(diào)味劑并未從根本上解決能量攝入過(guò)剩造成增重的問(wèn)題,甚至還可能會(huì)加重消化吸收系統(tǒng)的負(fù)擔(dān),這些問(wèn)題都很值得今后進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。由于目前對(duì)羅漢果的研究相對(duì)較少,大部分已有研究都是針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)且都多中在小鼠,在其它動(dòng)物和人體中對(duì)羅漢果降糖降脂機(jī)理的研究還很缺乏。為了進(jìn)一步加快羅漢果及其功能成分在動(dòng)物和人體臨床上的應(yīng)用,今后需要盡快開(kāi)展羅漢果及其主要功能成分的人體臨床干預(yù)研究和進(jìn)一步的分子機(jī)理研究?？偟膩?lái)說(shuō),本文的總結(jié)和分析說(shuō)明,羅漢果及其功能成分具有很大的臨床研究潛力和應(yīng)用價(jià)值,利用營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)等先端應(yīng)用生命科學(xué)研究設(shè)備和方法,進(jìn)一步研究和分析其干預(yù)糖脂代謝相關(guān)的基因、蛋白和代謝物之間的關(guān)系,將能更有效地阻止糖尿病患者人數(shù)的急劇增長(zhǎng)和大力改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。