錢洛丹，吳慧，高陽，牛廣明

卵巢癌是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一。由于缺乏規(guī)范的篩查程序、早期臨床癥狀輕微且易腹膜轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致許多患者發(fā)現(xiàn)疾病已是晚期，預(yù)后不佳。據(jù)最新統(tǒng)計，美國每年約有14 000人死于此病，60%的患者被診斷為晚期，總體5年生存率低于30%[1]。因卵巢癌患者的生存率與診斷階段密切相關(guān)，故術(shù)前對卵巢腫瘤的診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性對于患者的生存和預(yù)后至關(guān)重要。目前體格檢查結(jié)合血清癌抗原125(CA 125)測定廣泛用于初診患者。但有不少患者血清CA125水平升高，超聲檢查正常，從而延誤了最佳手術(shù)時機(jī)[2]。對于超聲無法確定的病灶，歐洲泌尿生殖器官放射學(xué)協(xié)會推薦常規(guī)MRI和動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)在此類附件腫塊中的應(yīng)用[3]。因MRI具有極佳的軟組織分辨率，在識別卵巢惡性腫瘤，局部分期，排除非卵巢原發(fā)癌，早期監(jiān)測治療反應(yīng)并描述轉(zhuǎn)移情況以評估可切除性等方面發(fā)揮了重要作用。但是常規(guī)MRI對于鑒別卵巢腫瘤良惡性的價值有限，故新型非侵入性方法擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)、拉伸指數(shù)模型(stretched)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)興起并用于卵巢腫瘤的研究。

1 常規(guī)DWI在卵巢腫瘤鑒別中的應(yīng)用

DWI已成為婦科MRI的重要組成部分，可顯著提高婦科惡性腫瘤影像學(xué)報告的準(zhǔn)確性[4]。通過利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)受限制的水遷移率來增加病變與周圍組織之間的對比度，并用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)量化表示。Addley等[4]發(fā)現(xiàn)當(dāng)卵巢腫瘤在b值為800～1000 s/mm2的T2WI上為低信號時，良性疾病的可能性很高，在這種情況下，DWI可以代替DCE T1WI成像，在不能使用釓的情況下(如孕婦合并卵巢病變)，DWI尤其有用。Zhao等[5]研究表明，對比增強(qiáng)掃描可能有助于鑒別良性和惡性上皮性腫瘤，但對鑒別交界性上皮性卵巢腫瘤(borderline epithelial ovarian tumor，BEOT)和惡性上皮性卵巢腫瘤(malignant epithelial ovarian tumor，MEOT)的幫助有限，而標(biāo)準(zhǔn)DWI對于區(qū)分BEOT和MEOT具有良好的診斷性能，其最佳ADC值閾值為1.039×10-3mm2/s，靈敏度為97.0%，特異度為92.2%，準(zhǔn)確度為96.4%，這對于年輕且想保留生育功能的BEOT患者手術(shù)方案的確定意義重大。此外，該研究還表明囊性成分無法準(zhǔn)確區(qū)分BEOT和MEOT。Denewar等[6]應(yīng)用多因素Logistic回歸分析評價增強(qiáng)MRI、ADC和CA125測定對卵巢BEOT與Ⅰ期MEOT鑒別價值時也發(fā)現(xiàn)，ADCmin和固體組分的最大直徑是MEOT的獨(dú)立指標(biāo)，曲線下面積(area under curve，AUC)、敏感性和特異性分別為0.86、81%和84%。王豐等[7]將上皮性卵巢癌分為高低級別兩個亞型，并發(fā)現(xiàn)Ⅱ型(高級別)上皮性卵巢癌組ADC的Mean、10th、MeanL、90th、MeanR均低于Ⅰ型(低級別)組；Oh等[8]將卵巢癌分為G1、2、3級，G2和G3級組的ADC值均低于G1級組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Wang等[9]近期研究發(fā)現(xiàn)ADC直方圖參數(shù)可以鑒別早期(I期)和晚期(II-IV)上皮性卵巢癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的ADC直方圖參數(shù)顯著低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，其中分別以ADC平均值和ADC 90百分位數(shù)的AUCs最高；且得出ADC直方圖參數(shù)與Ki-67表達(dá)呈負(fù)相關(guān)、P53突變組ADC直方圖參數(shù)顯著低于P53野生組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此ADC直方圖參數(shù)可能預(yù)測P53的表達(dá)。但是采用單指數(shù)模型，忽略了微循環(huán)灌注對信號衰減的影響，測得ADC值大于真實的擴(kuò)散值[10]，故用單指數(shù)模型計算的ADC值可能不能準(zhǔn)確地反映水分子在體內(nèi)的擴(kuò)散。

2 IVIM雙指數(shù)模型的基本原理及臨床應(yīng)用

2.1 成像原理

研究表明DWI信號和ADC值在一定程度上會受組織灌注的影響，故Le Bihan等[11]提出基于體素內(nèi)不均一運(yùn)動的雙指數(shù)模型，理論上可以將灌注成分與水分子的真正擴(kuò)散分離開來，通過該模型可以獲得3個擴(kuò)散參數(shù)，反映體素中真性水分子擴(kuò)散系數(shù)的D、微循環(huán)灌注引起的偽擴(kuò)散系數(shù)D*和體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積比f。D*和f與灌注相關(guān)，可以在不使用對比劑的情況下間接反映組織血管化的程度[12]。但Williams等[13]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤生長速度快，促血管生成因子過度表達(dá)，形成大量的新生血管，但是新生血管不規(guī)整，從而導(dǎo)致灌注成分的血管比例下降，可能進(jìn)一步加重組織缺血缺氧。因此，血管內(nèi)皮生長因子并不一定能代表腫瘤真實血供，還需使用經(jīng)典的灌注技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以證明f在組織血管生成方面的潛在作用。

2.2 在鑒別診斷中的應(yīng)用

孟楠等[14]在鑒別卵巢腫瘤良惡性中發(fā)現(xiàn)，ADCslow(D)與 ADCstand呈正相關(guān)，且ADCslow值均明顯低于ADCstand值，進(jìn)一步證明單指數(shù)模型DWI包含微灌注效應(yīng)，并未真實反映組織中水分子擴(kuò)散受限的理論，且得出卵巢良性病變的ADCslow值明顯較高。申洋等[15]在研究IVIM模型的擴(kuò)散加權(quán)成像和動態(tài)增強(qiáng)核磁共振在卵巢腫瘤良惡性鑒別的應(yīng)用價值中也得出一致結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)ADC、D、f、D*、Kep、Ve值在鑒別卵巢腫瘤良惡性中有統(tǒng)計學(xué)意義，其中ADC、Ve值的敏感性較高，可以用于初篩；f、D*、Ktrans、Kep的特異性較高，可以用于確診。王豐等[7]發(fā)現(xiàn)D值可以鑒別低級別和高級別卵巢癌，其中D值的Mean對鑒別兩種分型的價值最大，以0.826×10-3mm2/s為截斷點(diǎn)，診斷敏感度和特異度分別為93.8%和75.0%，但ADC和D之間的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義，樣本量過小可能是其原因之一，故還需要加大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證，但是近年來，IVIM模型已被證明在多個癌癥[16-17]上比ADC具有更好的診斷性能。故可以看出IVIM模型在鑒別卵巢腫瘤良惡性及評估惡性程度方面是具有一定價值的，因此需要進(jìn)一步探索。

3 拉伸指數(shù)模型的基本原理及臨床應(yīng)用

3.1 成像原理

考慮到擴(kuò)散成分的復(fù)雜性，特別是在卵巢癌等異質(zhì)性較高的組織中，IVIM模型中擴(kuò)散信號只來源于血管內(nèi)與血管外兩室的假設(shè)可能較少。且f和D*的可重復(fù)性差表明雙指數(shù)模型可能比其他模型對噪聲更敏感[18]。Bennett等[19]提出的拉伸指數(shù)DWI模型，該模型不需要建立關(guān)于組織區(qū)室化的假設(shè)，據(jù)其可得出兩個參數(shù)：水分子擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)(a)和分布擴(kuò)散系數(shù)(distribution diffusion coefficient，DDC)。DDC是體素內(nèi)ADC連續(xù)分布時水分子體積分?jǐn)?shù)的加權(quán)，具有更高的準(zhǔn)確度[20]。a與體素內(nèi)水分子擴(kuò)散異質(zhì)性有關(guān)，其值介于0～1，a值越小表示體素內(nèi)擴(kuò)散的不均勻性越高。目前拉伸指數(shù)模型已在腦膠質(zhì)瘤[21]、前列腺疾病[22]等鑒別診斷中取得較好的應(yīng)用價值。

3.2 在鑒別診斷中的應(yīng)用

Winfield等[18]應(yīng)用單指數(shù)、拉伸指數(shù)和雙指數(shù)模型評估原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性卵巢癌中擴(kuò)散加權(quán)MRI (DW-MRI)數(shù)據(jù)的擬合優(yōu)度和重復(fù)性時發(fā)現(xiàn)，各參數(shù)的重復(fù)基線變異系數(shù)分別為：ADC 3.1%、DDC 4.3%、a 7.0%、D 13.2%、f 44.0%、D*165.1%，由于雙指數(shù)模型對噪聲較敏感而排除后得出，拉伸指數(shù)模型對64%病變中的大多數(shù)像素具有更好的擬合能力，并能評估病灶在治療前和治療后卵巢、網(wǎng)膜、腹膜病變和淋巴結(jié)的DW-MRI數(shù)據(jù)。其附加參數(shù)a與DDC無關(guān)，可以提供評估腫瘤異質(zhì)性的方法，能更好地鑒別來自原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性卵巢癌DW-MRI數(shù)據(jù)。Wang等[23]在鑒別I型和II型上皮性卵巢癌時指出DDC的準(zhǔn)確性比ADC更好，并得出高級別卵巢癌的a值明顯減低，且發(fā)現(xiàn)ADC、D和DDC的診斷性能優(yōu)于f和a。任繼鵬等[24]在研究多模型體素不相干運(yùn)動聯(lián)合血清CA125對卵巢腫瘤的診斷中發(fā)現(xiàn)，隨著病變惡性程度的提高，CA125水平不斷升高，而ADCstand、ADCslow、DDC越低，呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)。孟楠等[14]在鑒別卵巢腫瘤的良惡性時做了單指數(shù)、雙指數(shù)及拉伸指數(shù)的相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DDC與 ADCstand、ADCslow呈明顯正相關(guān)，表明在反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動方面，三者之間具有一定的一致性，但并未對其進(jìn)行兩兩比較；并得出惡性病變組DDC和a值均較低。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的單指數(shù)相比，拉伸指數(shù)對膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級提供了更靈敏和準(zhǔn)確的估計，DDC作為一種潛在的成像生物標(biāo)志物，可以在術(shù)前區(qū)分膠質(zhì)瘤等級，并以更可行的方式預(yù)測膠質(zhì)瘤的增殖活性。另外，a可以用作神經(jīng)膠質(zhì)瘤異質(zhì)性的成像生物標(biāo)志物?？梢娎熘笖?shù)不僅在腫瘤的診斷及鑒別診斷中至關(guān)重要，還可對腫瘤進(jìn)行術(shù)前影像學(xué)評估，但是目前該模型在卵巢腫瘤中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)較少，有待進(jìn)一步研究。

4 DKI的基本原理及臨床應(yīng)用

4.1 成像原理

由于生物組織中復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)阻礙和限制了水分子的擴(kuò)散，使其呈現(xiàn)出非高斯分布[25]，此時以水分子運(yùn)動符合高斯分布的DWI模型可能不再適用。由此引入了DKI，其需要更高的b值，并且至少在15個方向上施加擴(kuò)散敏感梯度場。得到的主要參數(shù)有：平均擴(kuò)散峰度(K值)，其值介于0～1。K值越大，代表感興趣區(qū)內(nèi)水分子擴(kuò)散越偏離高斯分布，擴(kuò)散受限越明顯，組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜[26]。非高斯分布校正過的表觀擴(kuò)散系數(shù)(D值)與ADC相似。近年來，DKI在乳腺[27]、盆腔器官[28]中的應(yīng)用逐漸增加。

4.2 在鑒別診斷中的應(yīng)用

Li等[26]研究DKI鑒別MEOT與BETO及與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，MEOT的K值顯著高于BEOT，而D值顯著降低，K值的增加和D值的降低反映了腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性以及Ki-67的高表達(dá)，因此DKI模型可以用于評估卵巢腫瘤細(xì)胞增殖的非侵入性方法。李海明等[29]在研究多b值 DWI 鑒別MEOT與BEOT中進(jìn)行了DKI-D、IVIM-D、ADC值3個參數(shù)的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKI-D值的診斷效能最高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時還與DKI-K值進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)K值的診斷效能最高，且與ADC值的診斷效能差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證明了DKI用于卵巢腫瘤的可行性。一些研究表明，DKI參數(shù)在評估和早期預(yù)測治療反應(yīng)方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)DWI[30-31]，且可對腫瘤分級提供額外信息[32-33]。目前少數(shù)文獻(xiàn)對DKI鑒別卵巢腫瘤的良惡性進(jìn)行研究，而將DKI用于卵巢腫瘤分級的相關(guān)研究鮮有報道，因此DKI具有廣闊的研究前景。

總而言之，雖然多b值DWI序列的參數(shù)選擇尚未統(tǒng)一，相關(guān)技術(shù)還未成熟，但是多b值DWI序列在卵巢腫瘤的診斷及鑒別診斷中的價值不容忽視。常規(guī)MRI聯(lián)合功能磁共振成像在無創(chuàng)的條件下，通過一系列定量、半定量數(shù)據(jù)分析能顯著提高卵巢腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。反映水分子擴(kuò)散信息的參數(shù)ADCstand、ADCslow、DDC、DKI-D、DKI-K值及反映組織成分的參數(shù)α均有較好的診斷效能，其中DKI模型參數(shù)的診斷價值尤其高。多種功能磁共振成像方法的聯(lián)合可相互補(bǔ)充，但這種聯(lián)合必然增加了檢查時間，因此需要進(jìn)一步探索已確定最佳成像方法，以幫助臨床醫(yī)生制訂更加科學(xué)合理的診療方案。

利益沖突：無。