范枝俏， 樊文靜，陳佳文，潘耀柱 綜述，白 ?！?審校

(1.甘肅中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院血液科，蘭州 730050)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓和(或)外周部位漿細胞克隆性增殖的惡性血液腫瘤，是第二大常見的惡性血液病，占血液惡性腫瘤死亡人數(shù)的20%及所有癌癥死亡人數(shù)的2%[1-3]。臨床上，MM以骨髓中漿細胞惡性增殖、血或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，引起貧血、腎功能不全、廣泛的骨質(zhì)破壞、高鈣血癥和反復嚴重的感染為特征，目前仍不能治愈。近年來免疫調(diào)節(jié)劑(immunnomodulatory drugs,IMiD)和蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors,PI)的廣泛使用，使得MM的治療取得了很大進展，完全緩解自5%左右提高至30%以上，總生存期(OS)從不足3年延長至4～5年[4-5]。盡管新藥的引入使MM的治療有所改善，但幾乎所有的MM患者最終都對這些藥物不耐受。因此，對復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)的治療就顯得尤為重要。

1 泊馬度胺(pomalidomide，POM)

POM是第三代IMiD，結(jié)構(gòu)與沙利度胺(thalidomide，THAL)和來那度胺(lenalidomide，LEN)相似,但是具有更強的抗MM活性和相似的安全性[6]。2013年P(guān)OM被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)批準用于曾接受過至少兩種治療[包括LEN和硼替佐米(bortezomib,BORT )]但在疾病治療過程中或在最近1次治療后60 d內(nèi)進展的患者[7-8]。

1.1藥代動力學 POM化學名稱3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺。單藥口服吸收超過70%，最大血漿濃度(Cmax)發(fā)生在服藥后2～3 h。POM曲線下面積(area under the curve,AUC)近似線性增加，與劑量增量成比例增加。多次給藥后，POM在AUC中的累積比例為27%～31%。與高脂和高熱量食物同時服用會降低其吸收率，使Cmax降低25%，并且對整體吸收程度也有影響，AUC下降8%。在穩(wěn)定狀態(tài)下，POM的平均表觀分布容積為62～138 L。POM對映體與人類血漿蛋白的體外結(jié)合范圍為12%～14%，且不是濃度依賴性的。半衰期為6.5～8.0 h，大部分在48 h內(nèi)被清除。主要通過腎臟排泄(73%)，但排泄之前被廣泛代謝，并且主要的代謝過程由細胞色素P450介導的羥基化(CYP1A2和CYP3A4)及隨后的葡糖醛酸化(劑量的43%)和戊二酰亞胺環(huán)水解(25%)組成。CYP1A2和CYP3A4是p糖蛋白的底物，是CYP450介導代謝的主要同工酶[7]。只有10%的藥物以原型通過腎臟和糞便排泄。5-羥基馬來酰胺，一種氧化代謝物，主要由CYP1A2和CYP3A4形成。羥基代謝產(chǎn)物和水解副產(chǎn)物的活性比POM低26倍以上[9-10]。

1.2作用機制 POM是具有抗腫瘤活性、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成特性及直接抗MM活性的第三代IMiD，目前已知的作用機制如下[11]：(1)免疫調(diào)節(jié)作用。POM增加T細胞和NK細胞的增殖及不同共刺激分子如CD28的表達；抑制不同促炎性細胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)-1β，IL-6和IL-12]的產(chǎn)生，增加IL-10的水平；增加γ-干擾素(IFN-γ)和IL-2的產(chǎn)生，高水平的IL-2和IFN-γ增加NK細胞的數(shù)量、改善其功能并介導惡性漿細胞的死亡。已證實POM抑制對其他抗腫瘤藥物耐藥的腫瘤細胞的生長，并且在LEN耐藥和敏感的MM細胞中具有協(xié)同誘導腫瘤細胞凋亡的作用[12]。(2)直接的抗腫瘤作用。IMiD通過抑制細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)途徑，下調(diào)抗凋亡蛋白和激活FAS介導的細胞死亡而發(fā)揮直接的抗增殖作用。WAF-1是p53腫瘤抑制的介質(zhì)，POM通過LSD1介導的表觀遺傳機制增加p21(WAF-1)蛋白表達來阻斷MM細胞系中的細胞周期G1期阻滯。鋅指轉(zhuǎn)錄因子(IKZF)1和IKZF3是B和T細胞系最終分化的必需轉(zhuǎn)錄因子。目前CRBN已被證明是POM的直接靶點，POM與CRBN的結(jié)合促進IL-2轉(zhuǎn)錄抑制因子IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)的募集，在治療數(shù)小時內(nèi)導致其泛素化及進一步降解，并在48 h內(nèi)負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF4)和MYC的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，POM誘導T細胞中兩種蛋白質(zhì)介導的蛋白酶體降解。目前的數(shù)據(jù)表明，CRBN是THAL的主要致畸目標，是IMiD活性的基本要求，也是臨床評估抗骨髓瘤活性的可能生物標志物。(3)抗血管生成活性。POM通過caspase-8途徑誘導凋亡，并且通過抑制骨髓瘤和基質(zhì)細胞的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)的分泌并且調(diào)節(jié)各種細胞因子的分泌，阻斷基質(zhì)和骨髓瘤細胞之間的相互作用而顯示抗血管生成活性。(4)對骨髓微環(huán)境的影響。POM通過負向直接調(diào)節(jié)腫瘤細胞的關(guān)鍵功能及通過調(diào)節(jié)細胞黏附和減少TNF-6，IL-8和VEGF產(chǎn)生，阻斷骨髓瘤細胞與其微環(huán)境的相互作用來實現(xiàn)其抗骨髓瘤作用。

2 POM治療RRMM的臨床研究

RRMM中POM療效的主要證據(jù)基于一項多中心開放性隨機Ⅲ期臨床試驗MM-003[13]，比較了BORT和LEN治療失敗后455例RRMM患者應用POM+低劑量地塞米松(LoDEX)與高劑量地塞米松(HiDEX)治療的療效，中位年齡65歲，先前治療中位數(shù)5個周期。455例患者以2∶1的比例隨機分為2組，其中POM(4 mg/d,第1～21天)聯(lián)合DEX(40 mg/周)組302例，HiDEX(40 mg/d，第1～4天，第9～12和17～20天)組153例，兩組均以28 d為1個治療周期，對于年齡大于75 歲的患者DEX劑量調(diào)整為20 mg。結(jié)果兩組患者的中位無進展生存期(PFS)分別為4.0、1.9個月；中位OS 13.1、8.1個月，POM+LoDEX組患者中位PFS、中位OS均明顯延長(P<0.01)；總體有效率[大于或等于部分緩解(PR)]明顯升高(32%對11%，P<0.01)。HiDEX組的85例(56%)患者接受POM治療，也觀察到OS的優(yōu)勢。而且無論治療方案或難治性狀態(tài)如何，POM+LoDEX組均明顯延長患者PFS和OS，且未發(fā)現(xiàn)先前THAL和LEN治療的交叉耐藥性。這些數(shù)據(jù)表明，不考慮先前治療方案的情況下，POM+LoDEX應被視為RRMM患者的標準治療方案。

POM是一種耐受性良好的治療方案，MM-010隨訪5年，最嚴重的Ⅲ/Ⅳ級血液學不良反應依次為中性粒細胞減少(49.7%)、貧血(33%)、血小板減少(24.1%)，中性粒細胞減少的速度取決于POM的劑量和治療次數(shù)。Ⅲ/Ⅳ級粒缺伴發(fā)熱的平均發(fā)生率低至5.3%。Ⅲ/Ⅳ期非血液學不良事件(AE)主要為感染(28.1%)，其中大部分為肺炎(10.9%)。靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率為3%～5%；Ⅲ/Ⅳ期外周神經(jīng)病變(PN)率為1%～2%；這兩種不良反應的發(fā)生率與患者特有的風險因素有關(guān)，患者死亡的主要原因是疾病進展(disease progression,PD)，而非藥物毒性[14]。

3 腎功能不全(renal insufficiency,RI)RRMM的臨床研究

因為大部分MM患者在疾病過程中會出現(xiàn)RI或進行性腎衰竭，所以有必要討論POM在MM伴RI中的療效。盡管POM及其代謝物主要通過腎臟排泄，但POM在排泄前被廣泛代謝，只有10%的原型被腎臟排泄，因此推測RI對患者的POM血藥濃度產(chǎn)生較大影響。但是，迄今為止，POM主要在肌酐清除率(CrCl)≥45 mL/min的患者中進行研究，所以有關(guān)POM用于RI患者的研究很有限。

為了評估腎損傷對POM暴露的影響，開發(fā)了具有不同程度RI的RRMM患者中POM的群體藥代動力學(population pharmacokinetics,PPK)模型。從兩項臨床研究中收集的關(guān)于腎功能正常、腎功能中度受損，以及不需要透析和需要透析的腎功能嚴重受損RRMM的POM濃度數(shù)據(jù)集中在2～4 mg劑量范圍內(nèi)，以特異性評估RI對POM清除率和血漿暴露的影響。此外，使用來自需要透析的腎功能嚴重受損的RRMM患者POM在透析器動脈側(cè)和靜脈側(cè)的中心數(shù)據(jù)，評估其在多大程度上透析有助于從血液循環(huán)中去除POM。PPK分析顯示，與腎功能正常的患者相比，不需要透析的中度至重度腎損傷對POM清除率或血漿暴露沒有影響，而非透析日需要透析的嚴重腎損傷患者中POM暴露增加約35%。另外，透析將總體POM清除率從5 L/h增加到12 L/h，表明透析可以明顯地從血液循環(huán)中除去POM，因此，透析日POM應在透析后使用[15]。

RI限制了RRMM患者的治療選擇，因此，MM-013試驗前瞻性研究了POM+LoDEX在RRMM伴有RI的療效。有研究將81例患者分為3組：A組患者(n=33)，腎小球濾過率(GFR) 30～45 mL/(min·1.73 m2)；B組患者(n=34)，GFR 30 mL/(min·1.73 m2)；C組患者(n=14)，需要血液透析。給予POM 4 mg/d，1～21 d/28 d，DEX 20 mg或40 mg/周。A、B、C組ORR分別為39.4%、32.4%和14.3%，反應持續(xù)時間(duration of response，DOR)分別為14.7、4.6個月和不可估計。重要的是3組中100%，79.4%和78.6%的患者分別實現(xiàn)了疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。中位隨訪8.6個月，OS分別為16.4、11.8、5.2個月。僅在A組中觀察到完全的腎臟反應(18.2%)，并且C組中的患者沒有變?yōu)楠毩⒌难和肝觯?/4級血液治療不良反應和POM中斷治療導致的不良事件在C組更頻繁，POM的藥代動力學在3個腎臟隊列中相當[16]。

由此可見POM+LoDEX對RRMM伴中度或重度RI包括患有更嚴重疾病和需要血液透析的患者是安全有效可耐受的。

4 細胞遺傳學高危RRMM的臨床研究

del(17p)通常與TP53基因突變或p53通路改變有關(guān)，t(4;14)易位導致癌基因成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)和MM集合結(jié)構(gòu)域(MMSET)的表達增加，del(17p)和t(4;14)與生存期縮短相關(guān)。很少有研究分析這些細胞遺傳學特征或其他基線特征對晚期RRMM的影響。

在IFM 2009-02研究中納入21位存在del17P和(或)t(4;14)的RRMM患者，給予POM+LoDEX治療，結(jié)果在15例del17P患者中，≥PR 5例;而6例t(4;14)患者中，≥PR只有1例。與細胞遺傳學標準風險患者相比，1年P(guān)FS和OS率明顯較低，分別為95%、44%(P=0.005)和67%、27%(P=0.000 2)[17]。IFM 2010-02特異性研究了POM+LoDEX在伴del17P(46%)或t(4;14)的RRMM患者的療效，結(jié)果表明，del17P與t(4;14)患者的中位疾病進展時間分別為8、3個月,顯示前者從POM+LoDEX的治療中獲益更大[18]。

對MM-003試驗的分析顯示，與HiDEX治療相比，POM+LoDEX可改善del(17p)患者的無進展生存期(4.6vs.1.1個月；P<0.01)，t(4;14)(2.8vs. 1.9個月；P=0.028);標準風險患者(4.2vs. 2.3個月；P<0.01)[19]。盡管大多數(shù)單藥組患者在停藥后服用POM，聯(lián)合組與單藥組相比，OS在標準風險受試者、t(4;14)和del17P中分別為12.6vs. 7.7個月，P=0.008；14.0vs. 9.0個月，P=0.300和7.5vs. 4.9個月，P=0.761。ORR在標準風險患者(35.2%vs.9.7%)和del(17p)患者(31.8%vs. 4.3%)中高于單藥組，但在t(4;14)的患者中相似(15.9%vs. 13.3%)。

綜上所述，POM+LoDEX對RRMM和del(17p)和(或)t(4;14)患者有效。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，POM+LoDEX治療del(17p)的RRMM似乎比t(4;14)患者獲益更大?？ǚ亲裘?carfilzomib，CFZ)可能是t(4;14)患者的首選，特別是不存在del(17p)的單個細胞遺傳學異常。但是，對于其所依據(jù)的療效和安全性的交叉試驗比較，應謹慎解讀[20]。

5 以POM為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

CHEN等[21]的一項薈萃分析納入4項隨機對照試驗和4項前瞻性研究，共891例患者，總結(jié)和評估了POM治療RRMM的療效，分析顯示POM治療后客觀緩解率為35%，CR率為2%，為臨床應用POM提供理論指導。另一項研究顯示，POM作為單藥治療RRMM的客觀緩解率僅為18%，但與DEX聯(lián)合后提高至33%[22]。因此，發(fā)掘以POM為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對RRMM的治療顯得格外重要。

FOUQUET等[23]納入2項實驗共分析134例接受POM+LoDEX治療直至PD的RRMM患者，70%在POM+LoDEX治療之后接受后續(xù)治療的患者ORR和SD均為33%；OS為12個月，分別有22%和12.5%的患者存活超過2年和3年。ORR在三藥組和兩藥組分別為37.5%和14%(P=0.044)。烷化劑對ORR的影響無顯著差異(環(huán)磷酰胺32%，美法侖29%，苯達莫司汀21%)。與預后良好相關(guān)的因素是接受含新藥的三藥聯(lián)合方案、治療反應好、無不良細胞遺傳學及從診斷到POM治療后更長的時間。這項研究表明，POM+LoDEX治療后復發(fā)的患者仍可從另一種治療方案中獲益，當使用包括新藥的三藥聯(lián)合方案時，OS得到明顯改善，即使在晚期的MM中，反應深度和高風險細胞遺傳學特征的患者也改善了預后。

Marizomib(MRZ)是一種不可逆的泛亞單位PI，用于RRMM和膠質(zhì)瘤的臨床研究。通過評估MRZ/POM+LoDEX方案(PMD)在38例患者此前中位4次使用LEN和BORT治療(范圍1～10)的RRMM中的安全性并確定MTD和(或)推薦的2期劑量(RP2D)。于第1、4、8、11天，在2 h內(nèi)給予MRZ(0.3～0.5 mg/m2靜脈注射)；POM(3～4 mg)第1～21天；在每28天周期的第1、2、4、5、8、9、11、12、15、16、22、23天給予LoDEX(5/10 mg)。最終0.5 mg/m2MRZ被確定為RP2D。治療相關(guān)大于或等于3級AE依次為中性粒細胞減少癥29%，肺炎11%，貧血癥11%和血小板減少癥11%?？傮w有效率和臨床獲益率分別為53%(19/36)和64%(23/36)[24]。因此，PMD方案在嚴重預處理的高風險RRMM患者中耐受性良好，可作為高風險RRMM未來的治療選擇。

雖然MM-003試驗顯示POM+LoDEX對RRMM患者具有優(yōu)勢，然而60%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的3/4級血液不良反應，以中性粒細胞減少(48%)和肺炎(13%)最常見，并且頻繁導致治療中斷(67%)和劑量減少(27%)，因此臨床標準劑量POM的應用值得深入研究，特別是根據(jù)2016年美國血液會議(ASH)上提交的相關(guān)數(shù)據(jù)，聯(lián)合新藥如單克隆抗體，抗CD38單抗可能會使疾病緩解持續(xù)時間明顯增加[25]。IMiD和單克隆抗體在MM中的協(xié)同作用已在幾項關(guān)鍵試驗中得到證實。有研究顯示，3例嚴重預處理的MM患者單獨應用CD38(daratumumab)或CD20(利妥昔單抗)均耐藥，但兩藥聯(lián)合后3例患者的PFS分別持續(xù)7、10(進行中)和30個月。由此可見，IMiD與針對MM細胞表面抗原的單克隆抗體的聯(lián)合可以克服兩種藥物的不耐受[26]。

CD38在MM患者的調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)上高表達。惡性血液腫瘤患者血液中高表達CD38的Tregs細胞升高，并且與腫瘤負荷和疾病進展相關(guān)。isatuximab(ISA)通過促進細胞凋亡和抑制細胞增殖抑制Tregs細胞功能，因此，ISA靶向CD38可能會誘導免疫調(diào)節(jié)作用，從而減輕免疫抑制并引發(fā)抗MM免疫。ISA是一種IgG1κmAb選擇性結(jié)合CD38上的獨特表位，并通過多種作用機制靶向腫瘤細胞，包括抗體依賴性細胞毒作用，抗體依賴性細胞吞噬作用，補體依賴性細胞毒作用和免疫細胞耗竭/抑制免疫抑制細胞[27]。臨床前評估表明，ISA最重要的作用機制既NK細胞介導的抗體依賴性細胞毒性。此外，ISA似乎在抗CD38單克隆抗體中是獨一無二的，因為其能夠在不交聯(lián)的情況下誘導細胞凋亡，輸注時間更短，可以更好地耐受[28]。ISA作為單一藥物的首次Ⅰ/Ⅱ期研究在中位治療5個療程后，證實了在經(jīng)過大量預處理的MM中，POM≥10 mg/kg的ORR為20%～29%。中位反應時間(median response time，MRT)為4周，中位反應持續(xù)時間(median response duration，MRD)約為25周[29]。

ISA的單一藥物活性及其良好的安全性使其有希望用于聯(lián)合治療。除了證明ISA單藥抗MM活性外，臨床前研究還表明，當與LEN/DEX或POM/DEX聯(lián)合應用時，ISA細胞殺傷活性明顯增強，且多體現(xiàn)在與POM/DEX的聯(lián)合應用時[30]。Ib期劑量遞增研究[31](NCT02283775)納入26例經(jīng)嚴重預處理之前接受中位4次治療的RR患者(與POM/DEX聯(lián)合的ISA劑量分別為5、10和20 mg/kg)，結(jié)果顯示很好的部分緩解(VGPR) 65.3%，嚴格意義完全緩解(sCR) 3.8%，CR 3.8%，VGPR 26.9%和PR 30.8%。臨床獲益率73.0%。ISA 10 mg/kg時，ORR為74.9%，其中sCR 8.3%，VGPR 33.3%，PR 33.3%。ISA的藥代動力學不受POM共同給藥的影響，因此，當聯(lián)合給藥時不需要進行劑量調(diào)整?；谶@些研究的功效和安全性數(shù)據(jù)及藥代動力學/藥效學分析，每周1次或每2周10 mg/kg的劑量，將用于未來的組合研究。表明ISA/POM/DEX對RRMM患者具有可控安全性的同時還具有一定臨床活性。這些臨床試驗數(shù)據(jù)支持ISA/POM/DEX(ICARIA-MM)聯(lián)合的Ⅲ期研究[32]。

有研究為了解卡非佐米(CFZ)和POM的有效性和安全性，確定了37項包含1 160例患者的前瞻性研究。ORR在CFZ/DEX聯(lián)合組高于CFZ單藥組(66%vs. 28%，P<0.01)。ORR在POM/DEX聯(lián)合組優(yōu)于POM單藥組(31%vs. 19%，P<0.01)。然而，ORR在POM/硼替佐米(BOR)/DEX三藥組明顯優(yōu)于POM/DEX兩藥組(83%vs. 31%，P<0.01)[33]。因此，與 POM/CFZ單藥相比，其各自聯(lián)合DEX似乎獲得了更好的緩解率,但與兩藥聯(lián)合方案相比，三藥聯(lián)合療效更高。

6 展 望

過去的5年中，隨著單克隆抗體，第二代PI等的出現(xiàn)，使得RRMM的治療有了更加多樣的選擇，雖然以POM為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合和三藥聯(lián)合方案在LEN和BORT難治性RRMM患者中已經(jīng)顯示出可喜的臨床療效，但為了達到POM最大活性和最小毒性的最佳劑量方案及與其他藥物聯(lián)合的方案，更好地了解POM在基線危險因素和合并癥患者中的有效性和安全性，未來仍需要更多的前瞻性研究來確定RRMM患者中POM的最佳方案。