趙路陽，王志啟

北京大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100044

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)2015 年國家癌癥中心統(tǒng)計，其在我國發(fā)病率為63.4/10 萬，居女性惡性腫瘤第二位[1]。EC 在組織學、遺傳學、分子學上均表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，根據(jù)組織病理類型可分為8類，其中子宮內(nèi)膜樣癌（endometrioid endometrial carcinoma，EEC）最常見，占總數(shù)的85%。既往經(jīng)驗認為該類內(nèi)膜癌預后相對較好，但近期數(shù)據(jù)表明即使是低級別的EEC，5 年生存率也僅為75%～85%[2]。不良預后結局可能與患者具備高危因素，診斷時臨床分期、病理分級以及特殊基因型別等因素相關。本文從EEC 臨床病理特征、分子學特點及其在相關治療中的應用價值等方面進行綜述，以期為EEC 個體化臨床治療方案、改善患者預后提供參考。

1 EEC 組織病理學特征

1973 年，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）根據(jù)組織結構對EEC 進行三級結構分級，定義Ⅰ級（Grade 1，G1）為高度分化的腺瘤樣癌，Ⅱ級（G2）為分化的腺瘤樣癌伴有部分實性區(qū)，Ⅲ級（G3）為實性區(qū)顯著或完全未分化的癌[3]。1988 年，F(xiàn)IGO 在原有基礎上進行修改，將結構分級與核分級相結合，定義Ⅰ級EEC 為非鱗化實性區(qū)域≤5%，Ⅱ級非鱗化實性區(qū)域6%～50%，Ⅲ級鱗化實性區(qū)域＞50%，若存在顯著核的異型性，則將Ⅰ/Ⅱ級腫瘤提高一個級別，這種分級方法一直沿用至2015 年的最新指南[4]，對判斷早期子宮內(nèi)膜樣癌的預后有明顯的應用價值。但新FIGO 分級法在實際應用中存在一定的缺陷和不足。例如，鱗性、非鱗性實性區(qū)域的判定無明確定義，核異型性的判定存在主觀性，觀察者之間一致性欠佳，且各級之間危險性并沒有明確的線性關系[5-6]。因此，簡化分級方法，制定重復性高、尋找臨床預示強的分級標準成為近年來學者們研究EEC 的方向之一。1999年，Taylor 等嘗試以20%非鱗化實性區(qū)域作為界線將子宮內(nèi)膜樣癌分為低級別（low-grade）和高級別（high-grade）[7]。2000 年，Lax 提出按腫瘤實性區(qū)域的比例、壞死、侵犯等3 方面進行高低級別的分級，高級別腫瘤至少具有以下結構特征中的2 個，即腫瘤的實性區(qū)域占50%以上、具有彌漫浸潤性生長方式、腫瘤細胞壞死。Alkushi 等認為FIGO 分級中G1、G2 病例的生存率無明顯差別，可直接將FIGO 三分級法改變?yōu)槎旨壏ǎ碐1+G2為低級別，G3 為高級別）[8]。目前，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）[9]、梅奧診所[10]均采用簡化后的FIGO二分級方法評估預后、指導治療。盡管2019 年美國國家綜合癌癥網(wǎng)發(fā)布的子宮腫瘤診療指南中依然采用FIGO 三分級法，但G1 和G2 級腫瘤僅在能否保留生育功能的標準中做了區(qū)分，在決定手術范圍及術后治療中完全一致[11]。

綜上，EEC 病理分級研究的總趨勢為簡化分級方法，因此通用的三級分級法受到了挑戰(zhàn)。子宮內(nèi)膜癌二級分級法具有容易掌握、重復性高及預后意義明確的優(yōu)點，值得統(tǒng)一標準后推廣，以便在更多的病例研究中證實。

2 EEC 臨床特征

1983 年，Bokhman 等發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，首次提出了經(jīng)典的子宮內(nèi)膜癌二元論學說[12]。他將其觀察研究的366 例EC 患者通過臨床特點、病理特點及預后分為2 型：Ⅰ型（雌激素依賴型）內(nèi)膜癌患者大多合并糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥、高血壓、無排卵、不孕和雌激素過度刺激等代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）表現(xiàn)，病理級別低、雌孕激素受體陽性率高，遠期預后較好；Ⅱ型（非雌激素依賴型）內(nèi)膜癌患者不具備上述臨床特點，病理提示深肌層浸潤率、淋巴轉(zhuǎn)移率高，遠期生存率低。EEC 是典型的Ⅰ型內(nèi)膜癌，而MS 既是EEC 的臨床特點也是其發(fā)病的高危因素。

MS 導致患者發(fā)生EEC 的主要病理生理機制是胰島素抵抗（insulin resistance，IR），高胰島素及胰島素樣生長因子1 可加速芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化生成雌激素的過程，提高體內(nèi)游離雌激素水平，同時通過抑制排卵使子宮內(nèi)膜受到雌激素的持續(xù)刺激，惡化子宮內(nèi)膜微環(huán)境，同時促進內(nèi)膜細胞不斷增殖并抑制其凋亡，最終導致癌變。Mu 等發(fā)現(xiàn)糖尿病不僅增加罹患EEC 的風險，同時增加淋巴結轉(zhuǎn)移的風險[13]。Zanders 等報道EEC合并糖尿病的患者有較高的臨床分期及復發(fā)率，5 年總生存率明顯比無糖尿病的患者低[14]。Meireles 等對19 例使用常用降糖藥物二甲雙胍輔助治療子宮內(nèi)膜非典型增生/EEC 的研究進行了薈萃分析，認為二甲雙胍有助于逆轉(zhuǎn)非典型增生的子宮內(nèi)膜，用二甲雙胍治療的EEC 患者的總生存期更高，但各研究間異質(zhì)性較高[15]。而Arima 等回顧分析了590 例EEC 合并Ⅱ型糖尿病患者，得出結論認為使用二甲雙胍或其他形式的口服降糖藥與罹患子宮內(nèi)膜癌的風險并無相關[16]。因此，二甲雙胍預防、治療EEC 的功效須大樣本、前瞻性的臨床研究來驗證。

肥胖導致體內(nèi)雌激素水平升高的主要機制為：脂肪貯存增加外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮的比率；循環(huán)性激素結合球蛋白水平下降；通過氧化應激等機制干擾卵泡與卵母細胞的正常發(fā)育，導致排卵障礙。研究表明子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風險度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）呈線性相關，當BMI 為30～35 kg/m2時罹患EEC 的風險為正常人的2.6 倍，當BMI＞35 kg/m2時EEC 風險增加4.7倍[17]。Upala 等的薈萃分析發(fā)現(xiàn)減重手術對子宮內(nèi)膜組織學改變有積極的影響，可以降低子宮內(nèi)膜癌的風險[18]。2016 年，英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院（RCOG）和英國婦科內(nèi)鏡協(xié)會（BSGE）聯(lián)合發(fā)布指南，推薦使用外科減重手術以降低子宮內(nèi)膜不典型增生的肥胖患者進一步發(fā)展為EEC 的風險[19]。肥胖增加EEC 風險已被廣泛證實，但與預后相關性的結論仍有爭議。El-Safadi 對1180 名EEC 患者進行了研究，報告了較低分期和較低級別的腫瘤與肥胖相關，臨床預后相對較好[20]。但近期美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對1400 例子宮內(nèi)膜癌患者進行的分析表明，診斷前BMI 越高，疾病特異性死亡率也越高，與腫瘤病理類型和級別無相關性。

高血壓導致EEC 發(fā)生的原因可能是下丘腦-垂體-腎上腺功能失調(diào)所致排卵障礙。同時，IR及高胰島素血癥可通過促進水鈉潴留、促進血管平滑肌收縮多種途徑引起高血壓。Maatela 等報道與非高血壓患者相比，高血壓與EC 的發(fā)病風險關系RR 值為1.6[21]。Rosato 等觀察到高血壓使子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風險增加的OR 值為1.77[22]。但Weiderpass、Reis 等的研究提示高血壓只在肥胖女性中增加了EC 發(fā)病風險[23-24]。目前，高血壓與EEC 相關研究報道仍較少，高血壓是否為EEC 發(fā)病的獨立危險因素，抑或僅為代謝綜合征的附加表現(xiàn)尚未闡明，有待后續(xù)研究。

脂質(zhì)代謝紊亂是MS 的主要表現(xiàn)之一，除上述IR 途徑外，脂質(zhì)代謝紊亂可分泌細胞因子，改變瘦素、脂聯(lián)素等細胞因子的水平，進而參與EC的發(fā)病。Hirasawa 等對比了因不同原因行全子宮、雙附件切除的患者，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌組的血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇均升高，提示內(nèi)膜癌患者合并脂質(zhì)代謝紊亂風險更高[25]。但2015 年Dossus 等報道了一項來自10 個歐洲國家近37 萬人的癌癥與營養(yǎng)的前瞻性調(diào)查，提示高血脂與EEC 的發(fā)生無明顯相關性[26]。雖然高脂血癥作為EC 發(fā)病原因有爭議，但有研究報道使用他汀類降脂藥物治療能顯著改善EEC 患者的無進展生存（progression free survival，PFS）時間及總生存（overall survival，OS）時間[27]。因此，對合并高血脂的EEC患者同時糾正血脂紊亂，對治療內(nèi)膜癌本身具有積極作用。

綜上，EEC 與許多內(nèi)分泌代謝疾病具有相關性，其機制仍有待于進一步探索及研究，正確認識子宮內(nèi)膜癌與內(nèi)分泌代謝疾病的關系，重視EEC 合并MS 患者的內(nèi)科疾病的聯(lián)合治療與管理，有助于EEC 的預防及治療提供新的思路。

3 EEC 分子學特點

雖然二元論分型能在一定程度上反映EEC的本質(zhì)，但仍存在一定的異質(zhì)性。為了更精準地評估預后、制定個體化治療方案，分子學檢測應運而生。目前，已知與EEC 發(fā)病密切相關的分子學途徑主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KPTEN-AKT-mTOR）信號通路、膜受體酪氨酸蛋白激酶（RAS-MEK-ERK）信號通路、β 連環(huán)蛋白（WNT/β-catenin）信號通路等。2013 年，Nature雜志發(fā)表的癌癥基因組圖譜（TCGA）項目采用全基因組及轉(zhuǎn)錄組測序技術對307 例子宮內(nèi)膜樣癌、53 例漿液性癌、13 例混合性癌進行了測序，至少鑒別出216 個驅(qū)動致病基因，同時結合微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和拷貝數(shù)分析，將EC 分為4 個亞型，即POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（microsatellite instability，MSI）、低拷貝數(shù)型/微衛(wèi)星穩(wěn)定型、高拷貝數(shù)型[28]。其中，EEC 主要與前2 種分型相關。

3.1 PI3K-PTEN-AKT-mTOR 信號通路

PI3K-PTEN-AKT-mTOR 是經(jīng)典信號通路，參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡、蛋白合成、代謝等多種細胞功能。80%～95%的EEC 中可檢測到該信號通路中的分子改變，其中PTEN 基因突變/缺失是最顯著的分子學特點之一，突變率達69%～80%[28]。PIK3CA 編碼PIK3 的催化亞基p110α，PIK3R1 編碼PIK3 調(diào)節(jié)亞基p85α，它們在EEC 中的突變率分別為40%～56%和20%～43%，并常與PTEN 基因突變聯(lián)合發(fā)生[28]。現(xiàn)有證據(jù)顯示，正常子宮內(nèi)膜組織中無PTEN 突變，子宮內(nèi)膜不典型增生中突變率為55%，因此推測PTEN 突變是EEC發(fā)病過程中的早期事件[29]。這一推測已在動物模型中得到證實，PTEN 基因敲除的CAH 小鼠會逐步發(fā)展為EEC，而同時激活PIK3CA 將會使發(fā)病時間提前[30]。TSC2（Tuberin）及LKB1（STK11）是該通路中2 個經(jīng)典的抑癌基因，在EEC 中的失活率分別為13%和21%，并可與PTEN 失活協(xié)同促進成瘤[31]。ARID1A 也是抑癌基因之一，可通過調(diào)節(jié)AKT 磷酸化而激活信號通路，在EEC 中缺失率為26%～60%[32]。目前，該分子通路中多種靶向藥物治療EEC 的二期臨床試驗中已逐步開展，但療效尚不盡如人意。雷帕霉素類似物替西羅莫司、依維莫斯和瑞達伐莫斯作為mTOR 抑制劑治療EEC被評定為“療效輕微但可重復嘗試”[33]。Pilaralisib（SAR245408、XL147）和Buparlisib（BKM120）作為PI3K 抑制劑，在臨床晚期、復發(fā)性EEC 的臨床實驗中的安全性受到質(zhì)疑[34]。Apitolisib（GDC-0980）作為PI3K-mTOR 的雙重抑制劑，臨床中位PFS 和OS 較對照組稍有延長，但臨床耐受性欠佳[35]。另一種PI3K-mTOR 雙重抑制劑PF-04691502 也因毒性反應較大而提前叫停[36]。還有一些該通路分子靶向藥物，如SAR245409、Pimasertib 等仍在進行細胞及動物實驗。

3.2 Ras-MAPK 通路

Ras-Raf-MEK-ERK 是參與調(diào)節(jié)細胞增殖、存活、分化的另一條重要信號通路。KRAS 在EEC中的基因突變率為15%～24%，并常伴有PTEN、PIK3CA、PIK3R1 等基因突變，導致其下游的MEK1/2、ERK1/2、p38MAPL 發(fā)生磷酸化[28]。作為成纖維細胞生長因子受體家族成員，F(xiàn)GFR2 可以激活RAS-MAPK、PI3K、JAK-STAT 多種信號通路，促進細胞有絲分裂，提高細胞侵襲力及促進血管新生，在EEC 中的突變率約為10%，與不良預后相關[37]。PD173074（泛FGFR2 抑制劑）可作用于FGFR2 突變的EEC 細胞株，誘導其細胞周期停滯并發(fā)生凋亡，故可成為潛在的內(nèi)膜癌靶向藥物[38]。布立尼布（BMS-540215）是FGFR 和VEGFR的小分子抑制劑，化療聯(lián)合該藥治療復發(fā)性或進展期內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示中位PFS 和OS為3.3 和10.7 個月，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性[39]。

3.3 Wnt/β-catenin 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路功能廣泛，是目前細胞通路中研究最為清晰，與腫瘤發(fā)生最為密切的信號通路。Wnt 配體是一種分泌型糖蛋白，可結合卷曲受體、低密度脂蛋白及LRP5/6 形成復合體，抑制GSK3β活性，從而使β-catenin 聚集并啟動靶基因c-Myc、周期蛋白D1、COX-2 的轉(zhuǎn)錄。有研究認為Wnt-β-catenin 信號通路異?？赡苁荅EC 發(fā)病的獨立因素。CTNNB1 基因直接編碼βcatenin，在EEC 中的突變率為19%～37%，其中微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）組突變率高于MSI 組，分別為24%～52%和11%～20%[28,40]。Liu根據(jù)基因表達譜將271 例EEC 分為4 個亞組，其中Ⅱ組患者CTNNB1 基因突變高達87.0%，但OS短于其他亞組，提示CTNNB1 突變與不良結局相關[41]。Kurnit 等報道CTNNB1 突變是臨床早期EEC 患者（Ⅰ～Ⅱ期，G1～G2 級）預后的高危因素，建議對該類患者采用更積極的治療[42]。除了激活Wnt 通路，β-catenin 還可通過與E 鈣黏蛋白結合形成復合體，從而增強細胞間黏附力，抑制腫瘤侵襲、擴散。Mannelqvist 等發(fā)現(xiàn)5%～40%的EEC患者E 鈣黏蛋白表達降低或缺失，這部分患者病理分級高（多為G3），且總生存率較低[43]。Wnt/βcatenin 通路的其他相關靶點如RNF43、MYC、CCND1 也與EEC 發(fā)病或預后相關。RNF43 可通過降解卷曲受體、促進FZD 受體內(nèi)化和溶酶體降解來阻斷Wnt 信號通路。18%～27%的EEC 中存在RNF43 突變，但與CTNNB1 相反的是，RNF43 突變在合并MSI 的EEC 中更常見（達50%），而在MSS 中為5%～14%[44]。SOX17 是胚胎發(fā)育早期轉(zhuǎn)錄因子，也是Wnt 信號通路的細胞核內(nèi)抑制因子，它的缺失或異常表達可使β-catenin 在細胞核中積累并促進細胞增殖。Zhang 等在EEC 細胞系中證實SOX17 表達水平降低可促進細胞增殖、抑制凋亡[45]。Walker 等報道SOX17 在EEC 中突變率約為11.5%，其低表達或缺失與較晚的臨床分期、較差的病理分級（G2/G3）以及較短疾病復發(fā)時間相關[46]。在TCGA 低拷貝數(shù)亞型中，82%的標本都涉及Wnt 信號通路的異常改變[28]。

3.4 微衛(wèi)星不穩(wěn)定

在DNA 修復過程中，由于錯配修復（mismatch repair，MMR）酶功能喪失導致DNA 堿基錯配校正功能異常，重復單位插入或缺失導致微衛(wèi)星長度改變稱為MSI。隨著點突變和MSI 負擔增加，基因組穩(wěn)定性喪失，細胞積累錯誤增加，逐步向惡性腫瘤發(fā)展。TCGA 研究提示約30%的EC 存在MSI，且均為EEC，病理級別多為G3（54.3%），具有較高突變率（18×106mutations/Mb），其特征性的突變譜主要為PTEN（88%）、PIK3CA（54%）、PIK3R1（40%）、KRAS（35%）、ARID1A（37%）、RPL22（33%）[28]。隨后研究補充發(fā)現(xiàn)，MSI 常伴有ATR、CTCF、JAK1、RNF43 和RPL22 基因的單核苷酸移碼突變，推測其可能為發(fā)生MSI 的驅(qū)動基因或靶基因[44,47-49]。ATR 參與DNA 損傷應答；CTCF是一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，在基因調(diào)控方面功能廣泛；JAK1 是細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，可激活JAK-STAT 信號通路；RNF43 上文已提及與Wnt 信號通路密切相關；而RPL22 是一種核糖蛋白，參與造血、干細胞形成。這些因子在EEC MSI 型中具體的致病機制有待進一步研究。MSI 或MMR缺陷（MMR-deficient，dMMR）與EEC 臨床預后的關系目前尚無明確結論。McMeekin 等檢測了1024 例EEC 患者的MSI、MMR 表達水平及MLH1甲基化情況，結合臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MSI-H/dMMR 型與一些不良預后因素相關，如較晚的FIGO 分期（Ⅲ/Ⅳ期）、淋巴脈管浸潤以及高級別的病理分級，但其PFS 與MMR 正常組相比無顯著差異，提示MMR 缺失可能誘發(fā)了較強的抗腫瘤免疫應答，從而抵消了某些不良預后因素的影響[50]。PD-1/PD-L1 是近年來腫瘤免疫治療中里程碑式的臨床試驗，目前腫瘤學家共識，腫瘤突變負荷可能是篩選PD-1/PDL1 阻斷治療獲益患者的生物標志物之一，而MSI 型EEC 的腫瘤突變負荷較高，因此該類患者最有望從PD-1/PD-L1 阻斷治療中受益。2015 年，Le 等的一項Ⅱ期臨床試驗證實Pembrolizumab（PD-1 單抗）對于dMMR 型腫瘤的療效顯著高于MMR 正常腫瘤組織，其中包括2 例EEC 患者[51]。2016 年，F(xiàn)ader 等報道了11 例復發(fā)或持續(xù)性dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者對Pembrolizumab治療總反應率為55.6%，臨床獲益率為88.9%[52]。2017 年，Le 等進一步對86 例來源于12 種不同腫瘤類型MMR 缺陷的臨床晚期患者進行Pembrolizumab 治療，中期數(shù)據(jù)提示57%的患者獲得部分緩解，21%的患者獲得完全緩解；而在其中納入的15 例EEC MMR 缺陷患者中，治療有效率為53%，疾病控制率達73%（20%CR，33%PR，20%SD）[53]。同年，Ott 等公布的KEYNOTE-28 臨床試驗的研究結果顯示，Pembrolizumab 治療24 例EC 患者中有效率、疾病穩(wěn)定率均為13%[54]。2017 年5 月，美國FDA 加速批準了PD-1 抗體Pembrolizumab 應用于MSI/MMR 缺陷型臨床晚期實體腫瘤的治療，意味著根據(jù)分子學分型實行異病同治的時代開啟。

3.5 POLE 突變

POLE 編碼DNA 聚合酶ε的核心催化亞基，與DNA 復制及校正修復相關。POLE 突變型是TCGA的分子學分型，占EC 總數(shù)的10%，包括6%的低級別EEC 和15%～22%的高級別EEC。該亞型具有高突變負荷（232×106mutations/Mb）、微衛(wèi)星穩(wěn)定、POLE-EDM 高突變的特點，主要突變譜包括PTEN（94%）、PIK3CA（71%）、PIK3R1（65%）、FBXW7（82%）、ARIDIA（76%）、KRAS（53%）和ARID5B（47%）。多家中心回顧性分析、RCT 試驗均證實POLE 突變型EEC 預后好于非突變型[55-57]。在Church 等的研究中甚至發(fā)現(xiàn)，POLE 突變組中即使是G3 級EEC 在觀察期內(nèi)也無一例復發(fā)，而對照組的復發(fā)率為30.9%[56]。POLE 突變型EEC 腫瘤組織中T 淋巴細胞浸潤豐富，較POLE 野生型增加顯著，且其表面PD-1 表達升高，提示POLE 突變型EC 腫瘤組織局部微環(huán)境中存在較活躍的免疫應答[58]。如前所述，POLE 突變型EEC 的腫瘤突變負荷高，因此也有望從PD-1/PD-L1 免疫治療中獲益。迄今，PD-1/PD-L1 應用于POLE 突變型EC 的治療仍局限于個案報道。Mehnert 等報道了1 例53 歲FIGO ⅠB 期G3 的EEC 患者，高危因素包括腫瘤家族史、脈管/淋巴廣泛轉(zhuǎn)移，經(jīng)初次治療后短期內(nèi)復發(fā)，出現(xiàn)鎖骨上、腹膜后、盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移，伴下肢重度水腫。Pembrolizumab 用藥后臨床癥狀迅速緩解，用藥8 周后療效評定為部分緩解。該患者原發(fā)及復發(fā)病灶病理檢測均為POLE突變型（V411L、R114*）[59]。

如上所述，EEC 具有典型的分子學特點，主要涉及上述信號通路及分子亞型。其中PI3KPTEN-AKT-mTOR、RAS-MEK-ERK 通路在EEC 中的機制相對明確，也已有靶向藥物應用于臨床的報道。MSI 亞型和POLE 突變亞型典型的基因突變譜主要涉及文中所述信號通路中的關鍵位點靶基因。除上述分子通路特異的靶向藥物外，PD-1/PD-L1 的免疫治療也已在此2 種亞型中開展，并取得了一定的臨床療效。盡管EEC 發(fā)病機制相關信號通路、致病因子及信號通路確切機制仍不明確，但根據(jù)分子學特點實行靶向藥物及免疫治療已初見曙光，

4 結語

內(nèi)膜癌其組織學、病因?qū)W、分子學上均表現(xiàn)高度異質(zhì)性，提示我們不同型別須區(qū)別對待，區(qū)別治療。在EEC 中，學者們致力于探尋更簡便、簡化、統(tǒng)一的病理分型，重視EEC 相關內(nèi)科合并疾病的聯(lián)合治療與管理，期望有朝一日能將其臨床病理特征以及分子學特點進行整合，尋找出特異性高的“分子學分型方法”，形成個體化臨床治療方案，為廣大患者帶來福音。