宋震宇，胡 華，劉 勇*，甘中華

(1.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院放射影像科，2.病理科，四川 瀘州 646006)

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤之一，好發(fā)于歐美地區(qū)及白種人群，近年來我國乃至亞洲地區(qū)前列腺癌發(fā)病率亦增長迅速[1]。MR功能成像對診斷前列腺癌具有重要價值，其中DWI及其參數(shù)ADC值應(yīng)用最為廣泛。Gleason評分系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的前列腺癌病理分級系統(tǒng)，Gleason分值與前列腺癌患者的生存期密切相關(guān)。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)腫瘤Ki-67、P53蛋白表達與其影像學征象具有一定相關(guān)性，故可通過影像學方法初步評價腫瘤的惡性程度，但目前對于ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達的相關(guān)性研究較少。本研究探討ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達的相關(guān)性，旨在為前列腺癌的診療及預(yù)后預(yù)測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2018年4月我院經(jīng)病理證實為前列腺癌的59例患者，年齡54～71歲，平均(63.0±6.2)歲；主要癥狀有排尿困難、肉眼血尿、腰部及髖部疼痛等，術(shù)前均接受DWI檢查。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR掃描儀，16通道體部線圈。掃描參數(shù)：SE T1WI，TR 10 ms，TE 700 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256；FSE T2WI，TR 1 343 ms，TE 73 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256；EPI DWI，b分別為0、600 s/mm2，TR 1 980 ms，TE 47 ms，層厚 4 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 256×256。

1.3 圖像處理 采用Siemens Syngo后處理工作站，重建ADC圖。由2名影像科主治醫(yī)師結(jié)合T1WI、T2WI，在病灶實性組織中選取ROI，盡量避開病灶壞死、囊變等非實性組織區(qū)，測量ADC值。

1.4 腫瘤Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達測定 通過手術(shù)或穿刺取得前列腺癌的組織標本，根據(jù)鏡下癌細胞及間質(zhì)的分化程度進行Gleason評分[4]，將得分<7分、7～8分和>8分者分別歸入高分化組、中分化組或低分化組。

對組織標本分別進行Ki-67和P53免疫組織化學染色。Ki-67蛋白表達陽性細胞數(shù)<25%為低表達組，陽性細胞數(shù)≥25%為高表達組。P53蛋白表達陽性細胞數(shù)<5%為陰性表達組，陽性細胞數(shù)≥5%為陽性表達組[5]。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料用±s表示，首先進行正態(tài)分布及方差齊性檢驗，高分化組、中分化組及低分化組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法；Ki-67蛋白低表達與高表達組、P53蛋白陽性表達與陰性表達組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。組間分類資料的比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

59例前列腺癌中，11例Gleason評分5分，6例6分， 11例7分， 12例8分， 11例9分，8例10分；高分化組、中分化組和低分化組分別為17例、23例和19例。Ki-67低表達組21例，Ki-67高表達組38例。P53陰性表達組29例，P53陽性表達組30例。

DWI示前列腺癌病灶均位于前列腺周圍葉，最大徑為(2.95±0.53)cm，52例表現(xiàn)為明顯高信號，7例為稍高信號，51例病灶邊緣不規(guī)則，55例病灶邊界不清，34例侵犯包膜并向外生長，29例侵犯膀胱、精囊腺等鄰近結(jié)構(gòu)，18例與中央葉分界不清(圖1、2)。

2.1 不同Gleason評分組間ADC值 59例前列腺癌平均ADC值為(0.98±0.19)×10-3mm2/s。高分化組ADC值為(1.14±0.17)×10-3mm2/s，中分化組為(1.05±0.17)×10-3mm2/s，低分化組為 (0.88±0.24)×10-3mm2/s，總體差異有統(tǒng)計學意義(F=5.329，P=0.031)；兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。隨Gleason評分增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(guān)(rs=-0.611，P=0.019)。

2.2 前列腺癌ADC值與Ki-67表達的相關(guān)性 Ki-67高表達組ADC值為(0.89±0.17)×10-3mm2/s，低表達組為(1.25±0.16)×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.103，P=0.019)。隨Ki-67表達程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(guān)(rs=-0.491，P=0.016)。

圖1 患者76歲，前列腺癌，Gleason評分6分，P53陽性表達 A.T2WI示前列腺左側(cè)周圍葉體積增大并信號減低； B.DWI示病灶呈高信號(箭)； C.P53染色病理圖(×100)示細胞核為棕黃色，P53陽性表達(約15%～20%) 圖2 患者53歲，前列腺癌，Gleason評分8分，Ki-67高表達 A.T2WI示前列腺周圍葉與中央葉分界不清并信號減低； B.DWI示病灶呈明顯不均勻高信號； C.Ki-67染色病理圖(×100)示大部分細胞核為棕褐色，Ki-67高表達(約50%)

2.3 前列腺癌ADC值與P53表達的相關(guān)性 P53陽性表達組ADC值為(0.99±0.18)×10-3mm2/s，陰性表達組為(1.24±0.10)×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.212，P=0.026)。隨著P53表達程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(guān)(rs=-0.511，P=0.021)。

3 討論

3.1 DWI及ADC值的理論基礎(chǔ)及其對前列腺癌的診斷價值 正常前列腺組織內(nèi)水分子擴散輕度受限或不受限；前列腺癌組織排列緊密，細胞外間質(zhì)減少，同時腫瘤細胞核漿比增大，結(jié)構(gòu)異常，導致水分子擴散明顯受限。水分子擴散受限D(zhuǎn)WI表現(xiàn)為高信號，但DWI信號強度同時受組織微循環(huán)、血流灌注等情況的影響，故ADC值用于客觀評價水分子的擴散受限程度[6]。DWI和ADC值被廣泛應(yīng)用于良惡性腫瘤的診斷、鑒別診斷及療效評價、預(yù)后評估等方面。趙全澤[7]測量58例前列腺癌病灶，平均ADC值為0.81×10-3mm2/s，與正常周圍帶、移行帶組織的ADC值差異有統(tǒng)計學意義。沈新平等[8]發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織病灶的ADC值為0.77×10-3mm2/s，與正常對照組間差異有統(tǒng)計學意義。本研究中，前列腺癌病灶A(yù)DC值為(0.98±0.19)×10-3mm2/s，與既往研究[7-8]存在一定差異，推測可能是由于樣本量及入選病例的惡性程度、分化級別高低不同所致。

3.2 前列腺癌Gleason評分系統(tǒng)及Ki-67、P53表達 1960～1975年，Donald.F.Gleason教授研究了數(shù)千例前列腺癌患者的病理資料后提出有關(guān)前列腺癌的評分系統(tǒng)，并以他的名字命名，經(jīng)1993年WHO推薦后，成為全球應(yīng)用最廣的前列腺癌分級系統(tǒng)。Gleason分級與前列腺癌組織的侵犯、轉(zhuǎn)移等生物學行為有很大相關(guān)性，是前列腺癌重要的治療及預(yù)后指標之一。

Gleason評分標準是對HE切片中鏡下癌組織的主要結(jié)構(gòu)和次要結(jié)構(gòu)分別進行分級，然后將2個分級相加后得到1個數(shù)值，即為Gleason評分。Gleason評分系統(tǒng)分為2～10分，共9個等級。一般認為，Gleason評分<7分預(yù)后良好，Gleason評分≥7分預(yù)后不佳，Gleason評分>8分高度提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。

Ki-67蛋白是Ki-67基因編碼合成的蛋白。Ki-67基因主要在細胞分裂期進行表達，其程度高低直接反映細胞的增殖是否活躍，是目前應(yīng)用最普遍的反映細胞增殖程度的標志之一。一般腫瘤惡性程度越高，其細胞增殖程度越高，細胞分裂越旺盛，因而低分化腫瘤的Ki-67表達程度往往高于高分化腫瘤。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中Ki-67表達越強，細胞分化程度越差，預(yù)后越差。

P53基因是研究最早、最廣泛的一種抑癌基因，正常生理情況下呈低水平表達[11]。P53同時也是人類發(fā)現(xiàn)與腫瘤關(guān)系最密切的基因，其主要作用是抑制細胞凋亡，引起腫瘤細胞無限增殖。姜濤等[12]發(fā)現(xiàn)低分化前列腺癌患者的P53陽性表達明顯高于高分化者，P53蛋白陽性表達的前列腺癌患者的生存時間明顯短于P53蛋白陰性表達者，并認為P53可以作為判定前列腺癌預(yù)后的重要分子標記之一。

3.3 前列腺癌ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達相關(guān)性 孫靜等[13]將48例前列腺癌分為≤B期、C期和D期，發(fā)現(xiàn)其ADC值兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義，且ADC值隨腫瘤惡性程度增加而減低。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著前列腺癌Gleason評分增加，其ADC值下降，二者呈負相關(guān)(rs=-0.611，P=0.019)，與肖利華等[14]的結(jié)果相符。前列腺癌組織的分化程度不同，其結(jié)構(gòu)亦顯著不同，低分化癌組織的腫瘤細胞核漿顯著增大，細胞外間隙減少，水分子擴散能力減低，導致其ADC值低于高分化癌組織。

Ki-67、P53蛋白表達的水平也和腫瘤組織的分化程度密切相關(guān)。一般而言，Ki-67蛋白高表達、P53蛋白陽性表達常見于低分化癌組織中。本研究中，Ki-67蛋白高表達組、P53蛋白陽性表達組的ADC值明顯低于Ki-67蛋白低表達組、P53蛋白陰性表達組，差異均有統(tǒng)計學意義，且均呈負相關(guān)(rs=-0.491、-0.511，P均<0.05)，提示ADC值與惡性腫瘤細胞增殖及分化程度具有一定相關(guān)性。但也有學者[15-16]認為ADC值與Ki-67表達并無相關(guān)性，可能是病例所處病變時期、分化程度不同以及樣本量不同所致。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌的ADC值與其Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達程度均呈負相關(guān)，利用ADC值可以初步推斷腫瘤的惡性程度及細胞分化程度、增殖程度，為臨床治療及預(yù)測預(yù)后提供參考依據(jù)。