朱曉偉，王 強(qiáng)，黃 也，干 承

避免液體超負(fù)荷的管理是控制慢性心力衰竭(CHF)癥狀發(fā)作及急性心力衰竭(AHF)病情惡化的治療基石，但在臨床上，無論短期或長期使用利尿劑，均有可能出現(xiàn)利尿效果不佳，即利尿劑抵抗(DR)。DR可定義為給予患者大量（我國2018心衰指南中，呋塞米最大用量為160 mg/d[1]）的利尿劑治療后，尿量或體重減輕未達(dá)預(yù)期。西班牙一心力衰竭（HF）登記研究顯示，在2067例HF患者的治療中，有21%的患者出現(xiàn)DR，且在功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)值等臨床指標(biāo)表現(xiàn)更為不佳[2]。本研究綜述HF患者的DR機(jī)制和策略的研究進(jìn)展。

1 利尿劑抵抗的機(jī)制

1.1 患者的依從性差及利尿后代償反應(yīng) 臨床患者因AHF癥狀好轉(zhuǎn)或CHF癥狀不明顯后，在未咨詢醫(yī)生情況下，擅自調(diào)整或停用口服利尿藥。故再次就診時，醫(yī)生可能是直接調(diào)整用藥劑量，而不是加強(qiáng)患者的依從性。其次，當(dāng)高鈉攝入、且同時服用短效利尿劑治療時，在利尿劑劑量低于藥效閾值6 h后，通過利尿排泄的鈉可能會被利尿后產(chǎn)生的鈉潴留效應(yīng)所掩蓋，故增加了DR的風(fēng)險(xiǎn)[3]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）會被暫時使用利尿劑治療所激活，升高的血管緊張素Ⅱ及醛固酮使腎臟對鈉的重吸收增加，從而加重了水鈉潴留。不過CHF患者本身的RAAS就處于激活狀態(tài)，且大多數(shù)患者也接受RAAS拮抗劑的治療[3]。

1.2 腎源性 長期袢利尿劑的使用會使髓袢對鈉的重吸收處于長期抑制，致遠(yuǎn)曲小管的濾液中鈉濃度長期處于高水平，而這種高鈉的刺激使得遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞代償性肥大增生，最終增強(qiáng)了其對水鈉的重吸收[4]。Rao等[5]選取美國耶魯一護(hù)理中心128例長期使用袢利尿劑治療的HF患者，通過測定他們的尿鈉及鋰排泄分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)只有大約35%由袢利尿劑在髓袢誘導(dǎo)的鈉經(jīng)遠(yuǎn)曲小管最終存在于尿液中，驗(yàn)證了遠(yuǎn)曲小管代償性重吸收是DR的重要驅(qū)動因素，闡明了該機(jī)制所致的DR繼續(xù)增加袢利尿劑量是不會改善尿鈉排泄，因?yàn)轳壤騽┮炎畲笙薅鹊匾种扑桉肉c轉(zhuǎn)運(yùn)，故此時加用噻嗪類利尿劑會產(chǎn)生更顯著的尿鈉排泄。Iacoviello等[6]檢測250例CHF門診患者的中心靜脈壓（CVP）及腎阻力指數(shù)（RRI），證實(shí)了增高的 RRI或 CVP與利尿劑增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。腎內(nèi)實(shí)質(zhì)和血管異常引起的腎內(nèi)血流動力學(xué)變化也可導(dǎo)致RRI增加；CVP升高可能伴隨著高RRI，因?yàn)槠滹@示了更高的腹腔內(nèi)和腎內(nèi)壓，事實(shí)上腎靜脈充血和高腎動脈阻力的共存反映了腎臟的低灌注狀態(tài)。

1.3 藥量達(dá)作用部位變少 HF患者多有納差、腹脹、消化功能減退等胃腸道癥狀，系由于回心血量減少，使胃腸道壁水腫加重，因而藥物吸收率降低，尤其是口服生物利用度較低的呋塞米（60%～70%）[4]。因袢利尿劑在血液中與白蛋白呈高度結(jié)合，故理論上當(dāng)患者伴有低白蛋白血癥或尿蛋白增多、尿毒癥毒素及同時使用競爭結(jié)合蛋白的藥物，都會使利尿劑未結(jié)合而被代謝及排泄，到達(dá)腎臟的劑量將減少[3]。然而，有臨床研究顯示，無論在門診或住院的HF患者，其血清白蛋白及尿白蛋白水平均與利尿劑的療效無關(guān)[7]，故仍需臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。呋塞米必須由近曲小管的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌后至其作用部位，而HF患者有腎功能下降時，常并發(fā)代謝性酸中毒，故內(nèi)源性陰離子會與酸性的呋塞米競爭性結(jié)合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但堿性托拉塞米不受影響[8-9]。

1.4 其他藥物的影響 非甾體抗炎藥（NSAID）可通過抑制環(huán)氧化酶而減少腎臟合成前列腺素，從而收縮腎小球血管，減少腎臟的血液灌注。有文獻(xiàn)報(bào)道于停止服用100 mg阿司匹林的患者中，可穩(wěn)定HF患者血漿中兒茶酚胺水平，且利尿劑用量也顯著降低[8]。部分NSAID亦為酸性，可與酸性的袢利尿劑競爭近曲小管有機(jī)酸分泌途徑。長期的ACEI治療也可能使醛固酮降低一段時間后，繼續(xù)恢復(fù)或反超原有的水平，稱為醛固酮逃逸現(xiàn)象，這也可能加重水鈉潴留。

2 克服利尿劑抵抗的策略

2.1 增加劑量 在HF患者中，當(dāng)袢利尿劑的藥效學(xué)及藥代動力學(xué)下降時，可通過增加劑量來改善DR。Felker等[10]的前瞻試驗(yàn)得出，大劑量利尿劑組在改善AHF患者的呼吸困難及體液負(fù)平衡方面更為顯著，但患者的住院天數(shù)及60 d的生存率與常規(guī)劑量組未見差異，且72 h血肌酐（SCr）升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。利尿劑大劑量的使用常有電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)，甚至更頻繁地出現(xiàn)暫時性聽力損失和耳鳴[11]。

2.2 改換靜脈用藥 利尿劑的靜脈用藥有持續(xù)泵入和分多次靜脈推注，已有臨床研究將二者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，持續(xù)靜脈微泵能使患者排出更多尿量、治療后腦鈉肽(BNP)下降顯著；但多次靜脈推注在減少出現(xiàn)SCr升高、腎小球?yàn)V過率(eGFR)降低、預(yù)防低鉀血癥等方面更有優(yōu)勢；至于預(yù)后，持續(xù)泵入組的6個月再次入院或病死率卻更高，但該試驗(yàn)樣本量較少[12]。Kuriyama等[13]對12個RCT、共923例患者進(jìn)行Mate分析，得出對于不良反應(yīng)（低鉀、低鈉血癥、SCr升高和低血壓）和住院天數(shù)、全因死亡率，在二者間沒有差異。理論上持續(xù)靜脈泵入能使血中藥物維持有效濃度，可解決因藥物濃度峰值的延遲或降低所導(dǎo)致的DR，但從上述研究可知，該途徑用藥也可能加重腎臟負(fù)擔(dān)，故臨床應(yīng)根據(jù)患者臨床病情變化有選擇使用及適時停用。

2.3 聯(lián)合其他機(jī)制的利尿劑治療 聯(lián)合不同機(jī)制的利尿劑往往可以解決某一節(jié)段腎小管功能異常所導(dǎo)致DR。噻嗪類及袢利尿劑可分別阻斷約5%～10%和25%腎小管對濾液鈉的重吸收，且對于長期應(yīng)用袢利尿劑造成遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大增生所致的代償性水鈉潴留，二者聯(lián)合治療DR的療效肯定。Moranville等[14]則對比了氯噻嗪和美托拉宗治療出現(xiàn)DR的急性失代償性心力衰竭（ADHF）的利尿改善，結(jié)果顯示，二者均顯著增加患者72 h內(nèi)的凈尿量，至于低血壓及腎功能惡化副作用均不常見，但有一半的患者在治療期間出現(xiàn)低鉀血癥或低鈉血癥，特別是在與袢利尿劑聯(lián)合使用時。螺內(nèi)酯是一種醛固酮受體拮抗藥的保鉀利尿劑，在與醛固酮升高相關(guān)的頑固性水腫、抗HF的心肌重構(gòu)及利尿保鉀治療方面，可增加其常規(guī)治療，但一般不推薦使用螺內(nèi)酯治療CHF患者的DR，因?yàn)橹委熥C據(jù)有限[15]。

我國2018 HF指南推薦托伐普坦用于常規(guī)利尿療效不佳、高容低鈉血癥或伴腎功損害的HF治療[1]。其通過阻斷抗利尿激素對位于集合管V2受體的結(jié)合，從而減少集合管對濾液重吸收，該機(jī)制可以促進(jìn)水的排出，而不會對鈉平衡產(chǎn)生影響。在使用托伐普坦治療對袢利尿劑抵抗和有腎功能損害HF患者的K-STAR研究中，對照組予增加呋塞米劑量，試驗(yàn)組則聯(lián)合托伐普坦治療，結(jié)果顯示，治療期間試驗(yàn)組的平均尿量顯著高于對照組，且尿鈉濃度更高，而SCr的增加明顯小于對照組，故其療效及安全性值得肯定[16]。

2.4 補(bǔ)充血清白蛋白 雖現(xiàn)有研究顯示糾正血清低蛋白血癥與利尿改善無明顯相關(guān)[7]，但對于難治性HF兼有低白蛋白血癥、全身水腫時，呋塞米聯(lián)合應(yīng)用人血白蛋白治療可以提高血漿膠體滲透壓，吸收更多組織間隙中的水液，且能保證了呋塞米與充足白蛋白的結(jié)合，從而提高了利尿作用。

2.5 多巴胺增加腎小球灌注 HF患者常因心腎功能下降出現(xiàn)血容量不足，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟灌注不足而引起DR，臨床醫(yī)生會同時給予低劑量的多巴胺持續(xù)靜脈泵入治療。Kamiya等[17]對出現(xiàn)DR的AHF患者予小劑量多巴胺和呋塞米治療，發(fā)現(xiàn)較單用呋塞米治療的對照組增加了每小時的尿量，且呼吸困難癥狀改善更為顯著，SCr水平顯著下降，腎功能未見惡化。

2.6 體外超濾 超濾(UF)是一種壓力性半透膜，水和小分子溶質(zhì)沿著壓力梯度從半透膜濾過，而分子量較大的物質(zhì)則被截留。其具有精確的控制液體排出和對神經(jīng)激素影響更小，且體積小，便于攜帶及僅需要外周靜脈導(dǎo)管的優(yōu)點(diǎn)，提升了其在治療HF的地位。Teo等[18]對44位出現(xiàn)DR的AHF亞洲患者進(jìn)行回顧性研究，其中18例同意接受UF治療，而對照組繼續(xù)予利尿劑治療，結(jié)果雖UF組的尿量中位數(shù)顯著低于對照組，但UF組超濾的平均液體量為（5836±3800）ml。重要的是UF能將解除液體潴留的有效性轉(zhuǎn)化為改善患者臨床癥狀，縮短住院時間，以及減少患者90 d內(nèi)急診就診次數(shù)和再次入院頻率。較早的RAPID-CHF和UNLOAD試驗(yàn)同樣得出，UF可顯著減輕患者體重及液體的去除，安全性及耐受性好[4]。一般臨床采用超濾率為200～300 ml/h即可，我國2018年HF指南推薦UF作為高容量負(fù)荷且存在DR的HF患者Ⅱa類治療 （證據(jù)水平：B）[1]。

2.7 其他正在探索的藥物輔助治療 水鈉潴留是糖皮質(zhì)激素(GC)治療的副作用之一，然而，在Liu等[19]對102例ADHF患者給予GC治療中，試驗(yàn)組治療第7 d的SCr及30 d內(nèi)心血管病死率較對照組顯著降低。其認(rèn)為GC可通過上調(diào)腎臟中利鈉肽受體A表達(dá)，從而增強(qiáng)心房利鈉肽促進(jìn)鈉水的排出作用；還可通過增加前列腺素、NO和多巴胺的生成，來舒張腎血管及抑制炎癥等機(jī)制[20]。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑的新型正性肌力藥物，在一項(xiàng)ADHF伴腎功能不全治療的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)24 h靜脈輸注左西孟旦可改善患者14 d內(nèi)eGFR，且24 h尿量從（1024.8±265.2）ml增至（1898.7±481.1）ml，但與對照組比較無顯著差異[21]。其對腎臟的保護(hù)機(jī)制尚未清楚，仍需后續(xù)研究考證。Rolofylline可通過阻斷入球小動脈及近曲小管上的腺苷A1受體，發(fā)揮改善腎臟血流灌注，減少近曲小管對水鈉的吸收，在保持GFR的同時，改善對利尿劑反應(yīng)性[22]。有研究顯示，在使用Rolofylline治療的ADHF患者中，第1 d就有尿量增加，并在第2 d出現(xiàn)腎功能的改善。但隨后REACH UP研究且顯示，Rolofylline治療的患者在腎功能改善、HF惡化主要終點(diǎn)事件、30 d內(nèi)死亡及再入院方面并未獲益[23]。

2.8 中醫(yī)藥輔助治療 根據(jù)HF伴DR患者的呼吸困難、水腫等癥狀，可將其歸屬為中醫(yī)學(xué)的“水腫、喘證”等范疇?，F(xiàn)有臨床以益氣溫陽活血利水、宣肺溫陽利水等為法治療該病證的報(bào)道，均能取得改善患者癥狀、增加尿量、使BNP下降的療效，但大多為低樣本量試驗(yàn)。中藥芪藶強(qiáng)心膠囊在一項(xiàng)512例患者參與的多中心對照試驗(yàn)中，被證明對CHF治療的有效性且安全[1]；在一項(xiàng)芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF大鼠的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)水通道蛋白2和V2受體的表達(dá)，使大鼠在治療后第1、4 w的尿量顯著增加[24]。

3 結(jié)語

DR可出現(xiàn)在HF治療的各階段，常涉及多系統(tǒng)、多器官的調(diào)節(jié)改變，認(rèn)識各類利尿藥的代謝過程及HF的體液調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于尋找DR的病因。上述已列出了多種的DR解決方法，但多為小樣本量的前瞻試驗(yàn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度不強(qiáng)。目前新型藥物治療的試驗(yàn)結(jié)果仍不盡滿意，還需尋找更佳適應(yīng)藥物的人群，進(jìn)行更多的動物實(shí)驗(yàn)明確藥理。中醫(yī)學(xué)在解決DR方面仍有許多未挖掘的潛能，可從探究中藥的有效成分及其作用靶點(diǎn)、途徑入手，且需進(jìn)行多中心、大樣本的中藥臨床試驗(yàn)，提高治療HF患者出現(xiàn)DR的可信度。