田青 郭慶 衛(wèi)銀芝 方帆 翟中良 趙倩

黃石市中心醫(yī)院1老年病科，2檢驗(yàn)科（湖北黃石435000）；3黃石市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科（湖北黃石435000）

現(xiàn)階段臨床上主要通過(guò)抗RAAS 藥物、利尿劑、強(qiáng)心藥物及擴(kuò)血管藥物，進(jìn)而改善心力衰竭患者的臨床癥狀，緩解心力衰竭患者的病情［1］。左西孟坦能夠通過(guò)改善鈣離子通道，提高鈣離子的內(nèi)流速度，進(jìn)而提高心肌細(xì)胞的收縮能力，促進(jìn)心臟泵血功能的改善；凍干重組人腦利鈉肽能夠通過(guò)模擬生理性的腦鈉肽，進(jìn)而減輕心肌細(xì)胞的耗氧量，抑制心肌組織的重塑，減輕交感腎上腺素系統(tǒng)的激活程度，輔助治療心力衰竭［2-3］。部分研究者已經(jīng)探討了左西孟坦或者其他抗心衰藥物的治療效果［4］，但對(duì)于凍干重組人腦利鈉肽治療結(jié)局的分析研究不足，特別是對(duì)于其治療后的肺動(dòng)脈壓力指標(biāo)或者血清胱抑素C（Cys-C）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的分析研究不足。為了指導(dǎo)臨床上老齡心力衰竭的診療，本次研究選取2015年1月至2018年1月我院診治的80 例老年心力衰竭患者作為研究對(duì)象，探討了左西孟坦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年1月我院診治的80 例老年心力衰竭患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組，年齡60 ～82 歲，平均（70.3 ± 7.6）歲，男24 例、女16 例，入院時(shí)患者心功能分級(jí)（NYHA）：Ⅱ級(jí)8 例、Ⅲ級(jí)21 例、Ⅳ級(jí)11 例；合并疾病：冠心病15 例、高血壓32 例、糖尿病10 例。對(duì)照組，年齡60 ～80 歲，平均（69.6 ± 7.0）歲，男20 例、女20 例，入 院 時(shí) 患 者NYHA 分 級(jí)：Ⅱ級(jí)11 例、Ⅲ級(jí)20 例、Ⅳ級(jí)9 例；合并疾?。汗谛牟?2 例、高血壓28 例、糖尿病8 例。兩組患者的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）心力衰竭患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)人民衛(wèi)生出版社《診斷學(xué)》、《內(nèi)科學(xué)》第八版中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）NYHA 分級(jí)：Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；（3）患者年齡范圍≥60 歲；（4）本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，獲得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3 個(gè)月具有糖皮質(zhì)激素、茶堿類藥物應(yīng)用史；（2）既往具有惡性腫瘤、放化療病史；（3）對(duì)本研究治療藥物具有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)；（4）伴有結(jié)締組織疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性疾病的患者；（5）伴有其他禁忌證。

1.2 治療方法對(duì)照組同時(shí)給予左西孟坦聯(lián)合多巴酚丁胺治療，左西孟坦（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100042 生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥公司），12 μg/kg，靜脈滴注，并根據(jù)患者的耐受情況以0.2 μg/（kg·min）靜脈泵入維持，維持24 h，多巴酚丁胺（山東方明藥業(yè) 批號(hào)1605036），初始劑量為2 μg/（kg·min），維持劑量為2 μg/（kg·min），維持24 h；觀察在在采用左西孟坦治療的同時(shí)，聯(lián)合重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司成都諾迪康生物制藥有限公司）治療，0.5 mg加入50 mL生理鹽水中靜脈滴注，初始劑量為1.0 μg/kg，0.0075 μg/（kg·min）靜脈泵入維持24 h。

1.3 觀察指標(biāo)檢測(cè)方法檢查并對(duì)比兩組患者治療前后的左室舒張末期內(nèi)經(jīng)（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）、血清胱抑素C（Cys-C）、氨基末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、肺毛細(xì)血管契壓（PCWP）。檢查儀器為美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的IE33，儀器探頭設(shè)置為3.5 ～5.0 MHz，檢測(cè)LVEDD、LVEF、CI、SV。

采集患者入院后24 h 內(nèi)或者治療后6 ～8 h 內(nèi)的肘部靜脈血4 mL，1 500 r/min 離心15 min，收集上清液，在每個(gè)聚苯乙烯板中加入上述液體0.1 mL，4 ℃過(guò)夜孵育，加入磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌3 次，每次3 min，在每個(gè)聚苯乙烯板孔中加入Cys-C、NT-proBNP 抗體（1∶800 購(gòu)自南京伯斯金生物公司），37 ℃孵育30 min，加入磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌3 次，每次3 min，每孔中加入TMB 溶液底物0.1 mL，37 ℃20 min，加入2 mol/L 硫酸0.05 mL 終止反應(yīng)，采用DG5033A 酶標(biāo)儀（南京華東電子科技公司）進(jìn)行OD 值檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0 版本。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的心功能指標(biāo)比較治療前，觀察組和對(duì)照組患者的LVEDD、LVEF、CI、SV 水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的LVEDD 顯著的低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組的LVEF、CI、SV 測(cè)定值顯著高于對(duì)照組（P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的心功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

表1 兩組患者的心功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)40 40例數(shù)40 40 LVEDD（mm）治療前65.5±4.3 64.8±4.0 0.754 0.453 CI（L/min）治療前3.3±0.6 3.4±0.6-0.745 0.458治療后56.3±2.9 58.5±3.2-3.222 0.002治療后4.9±0.6 4.4±0.5 4.049＜0.001 LVEF（%）治療前34.7±3.7 35.1±4.2-0.452 0.653 SV（mL）治療前30.5±3.6 31.0±3.3-0.648 0.519治療后44.9±4.1 41.5±4.7 3.448 0.001治療后39.2±4.1 36.3±4.5 3.013 0.003

2.2 兩組患者的血清Cys-C、NT-proBNP 水平比較治療前，觀察組和對(duì)照組患者的血清Cys-C、NT-proBNP 水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清Cys-C、NT-proBNP 水平顯著的低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的血清Cys-C、NT-proBNP 水平比較Tab.2 Comparison of serum Cys-C and NT-proBNP levels between the two groups ±s

表2 兩組患者的血清Cys-C、NT-proBNP 水平比較Tab.2 Comparison of serum Cys-C and NT-proBNP levels between the two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)40 40 Cys-C（mg/L）治療前1.83±0.35 1.79±0.38 0.490 0.626治療后1.10±0.26 1.31±0.32-3.221 0.002 NT-proBNP（ng/L）治療前2 409.6±386.2 2 366.2±402.5 0.492 0.624治療后906.7±202.0 1 229.5±241.7-6.481＜0.001

2.3 兩組患者的MAP、PCWP 水平比較治療前，觀察組和對(duì)照組患者的MAP、PCWP 水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，觀察組患者的MAP、PCWP 水平顯著的低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的MAP、PCWP 水平比較Tab.3 Comparison of MAP and PCWP levels between the two groups ±s

表3 兩組患者的MAP、PCWP 水平比較Tab.3 Comparison of MAP and PCWP levels between the two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)40 40 MAP（mmHg）治療前114.9±13.0 112.0±12.5 1.017 0.312治療后88.7±8.9 94.1±10.0-2.551 0.013 PCWP（mmHg）治療前20.6±3.8 19.8±4.1 0.905 0.368治療后10.4±1.9 13.2±2.5-5.640＜0.001

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%與對(duì)照組的5.00%差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups例

3 討論

由于老齡人群的自身特點(diǎn)，心力衰竭的發(fā)生率可進(jìn)一步的上升，老年人群基礎(chǔ)心血管疾病的合并癥較多，心肌細(xì)胞的代償能力較差，心臟負(fù)荷的增加或者心肌細(xì)胞的重塑性改變較為嚴(yán)重，相關(guān)因素均能夠促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生［5-6］。臨床上的相關(guān)治療措施，雖然能夠改善患者段時(shí)間內(nèi)的臨床癥狀，提高老齡心力衰竭患者的病情緩解程度［7-8］。但包括部分單中心的臨床研究認(rèn)為，左西孟坦聯(lián)合多巴酚丁胺治療的臨床局限性仍然較為明顯，治療后的心力衰竭患者的心臟射血分?jǐn)?shù)改善程度較低，心衰患者短期內(nèi)猝死或者肺栓塞、腦栓塞的發(fā)生率較高［9-10］。

腎素-血管緊張素的激活或者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的亢進(jìn)，是影響到老齡心力衰竭治療預(yù)后的重要因素。而針對(duì)性的阻斷相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌體系的激活，能夠在改善心肌細(xì)胞的耗氧量、提高心肌細(xì)胞的耐受能力，抑制心肌細(xì)胞的纖維化等方面發(fā)揮作用。凍干重組人腦利鈉肽作為內(nèi)源性的多肽類因子，其能夠通過(guò)生理性阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮，降低去甲腎上腺素或者醛固酮的分泌，進(jìn)而發(fā)揮利尿、保鈉的作用，從而穩(wěn)定血壓和液體平穩(wěn)，降低心肌細(xì)胞的收縮負(fù)荷?；A(chǔ)方面的研究也認(rèn)為，凍干重組人腦利鈉肽能夠保護(hù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡風(fēng)險(xiǎn)，減輕血管平滑肌的痙攣程度［11］。部分研究者以及探討了凍干重組人腦利鈉肽治療心力衰竭的臨床效果，認(rèn)為其可以顯著提高心衰患者的心功能［12］，但對(duì)于平均動(dòng)脈壓（MAP）、肺毛細(xì)血管契壓（PCWP）的分析不足。

LVEDD、LVEF、CI、SV 是評(píng)估心衰的超聲檢測(cè)指標(biāo)，治療后的觀察組患者的LVEDD 明顯下降，而LVEF、CI、SV 明顯上升，提示了凍干重組人腦利鈉肽能夠顯著改善心衰患者的心臟泵血功能，提高心臟輸出量，并能夠穩(wěn)定心臟的重塑性改變。分析其作用方面的機(jī)制，考慮由于凍干重組人腦利鈉肽能夠提高心肌細(xì)胞的線粒體代謝水平，提高心肌細(xì)胞的ATP 利用效能，進(jìn)而提高心肌細(xì)胞的收縮能力。馬小寧等［13］研究者也發(fā)現(xiàn)了與本次研究較為一致的結(jié)論，其認(rèn)為凍干重組人腦利鈉肽治療，心衰患者的心臟射血分?jǐn)?shù)可平均上升5%以上，同時(shí)患者的心臟每分鐘輸出量等指標(biāo)也明顯的上升。胱抑素C（Cys-C）的表達(dá)能夠提高心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷，氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）與心衰的發(fā)生及臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，治療后的觀察組患者的Cys-C、NT-proBNP 均明顯下降，低于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，提示了凍干重組人腦利鈉肽能夠穩(wěn)定心肌細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)，這主要由于其能夠改善心肌細(xì)胞的前負(fù)荷和后負(fù)荷，降低心肌細(xì)胞的缺氧損傷程度，保護(hù)心血管系統(tǒng)，減輕了氧化應(yīng)激體系激活導(dǎo)致的Cys-C 的釋放。平均動(dòng)脈壓（MAP）、肺毛細(xì)血管契壓（PCWP）是評(píng)估肺動(dòng)脈或者中心靜脈壓力的指標(biāo)，治療后的觀察組患者的相關(guān)指標(biāo)均明顯下降，提示了凍干重組人腦利鈉肽能夠改善心肺循環(huán)。分析其相關(guān)方面的原因，考慮與下列原因有關(guān)：（1）凍干重組人腦利鈉肽能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)磷酸尿苷的升高，從而促進(jìn)血管舒張性因子的分泌，促進(jìn)肺血管的擴(kuò)張，降低PCWP 的壓力；（2）凍干重組人腦利鈉肽能夠保護(hù)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，避免內(nèi)皮細(xì)胞損傷誘導(dǎo)的動(dòng)脈管壁的痙攣，從而降低MAP 壓力。最后本研究發(fā)現(xiàn)，凍干重組人腦利鈉肽治療的臨床安全性較為可靠，不良反應(yīng)的發(fā)生率并無(wú)明顯的上升。本次研究的創(chuàng)新性在于探討了左西孟坦聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽治療后的Cys-C、NT-proBNP或者M(jìn)AP、PCWP的變化情況。

凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合左西孟坦能夠顯著提高老齡心力衰竭的治療效果，改善心功能，抑制氧化應(yīng)激性反應(yīng)，降低MAP、PCWP 壓力，同時(shí)凍干重組人腦利鈉肽的治療安全性較為可靠。本次研究的局限性在于未能探討MAP、PCWP 治療后的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的改變。