葉櫻琳 張 燁 蔣榮珍

人體生活在一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)環(huán)境中，與寄生在身體的微生物形成一個(gè)整體，互利共生、協(xié)同進(jìn)化，共同維持多部位微生態(tài)平衡。微生物多樣性、菌群比例或外界病原體的入侵，均可能會(huì)導(dǎo)致局部微生物失衡，從而引起機(jī)體局部環(huán)境改變。相關(guān)研究表示孕婦胎盤與蛻膜面亦存在微生態(tài)平衡，微生物失衡與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切，探究?jī)烧叩年P(guān)聯(lián)性有助于進(jìn)一步揭示妊娠并發(fā)癥的微生物學(xué)病因，為妊娠相關(guān)并發(fā)癥的微生物治療提供新的思路與靶點(diǎn)。

一、胎盤正常微生物群落

除與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的病理感染外，子宮內(nèi)環(huán)境通常被認(rèn)為是無(wú)菌的。隨著近年來(lái)新的檢測(cè)技術(shù)不斷出現(xiàn)，有研究發(fā)現(xiàn)正常子宮(包括妊娠期胎盤)有獨(dú)特的微生物構(gòu)成比。Aagaard等[1]研究發(fā)現(xiàn)胎盤存在一群獨(dú)特的低載量非致病性微生物群包括厚壁菌門、軟壁菌門、變形菌門、擬桿菌門和梭桿菌門，它們形成了妊娠胎盤微生物群的主要種類，同時(shí)發(fā)現(xiàn)胎盤微生物與非妊娠口腔微生物組成相似。Lal等[2]發(fā)現(xiàn)不同分娩方式(經(jīng)陰道分娩和經(jīng)剖宮產(chǎn))的新生兒的氣道微生物組成相似，極低體重兒和足月出生兒肺部微生物組也相似，以厚壁菌和變形菌為主，提示新生兒氣道內(nèi)的微生物可能是在分娩前經(jīng)胎盤途徑獲得的。以此推論，胎盤微生物之所以與呼吸道微生物相似，可能是由于孕婦口腔微生物經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到胎盤，之后微生物經(jīng)絨毛間隙破損處轉(zhuǎn)移給胎兒，胎兒可能在子宮中通過(guò)吞咽羊水獲得母源性微生物，或通過(guò)胎盤血液循環(huán)獲得最初的微生物，以確保胎兒早期呼吸道微生物群的建立，并在分娩前建立并啟動(dòng)呼吸道先天免疫，對(duì)抗娩出后外界呼吸道病原體的入侵。

二、微生物失衡與子癇前期

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種妊娠并發(fā)癥，包括高血壓和蛋白尿在內(nèi)的多種癥狀，伴或不伴有病理性水腫。其病因可能涉及母體、胎盤和胎兒等多種因素，包括滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素等，越來(lái)越多關(guān)于子癇前期胎盤微生物組的研究，支持了細(xì)菌在子癇前期多因素病因中的作用。

1.微生物失衡誘發(fā)胎盤部位免疫異常，降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵入活力:有研究者對(duì)PE孕產(chǎn)婦胎盤組織樣本進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成PE胎盤的細(xì)菌主要是蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、 沙門菌、埃希菌；肺炎克雷伯桿菌、厭氧芽胞桿菌；貪噬菌、沙希普雷沃菌、 卟啉單胞菌、小桿菌和卟啉單胞菌、乳酸桿菌，以桿菌為主[3]。在這些細(xì)菌中，蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、 沙門菌和埃希菌通常與胃腸道感染有關(guān)；肺炎克雷伯桿菌、厭氧芽胞桿菌與呼吸道感染有關(guān)；貪噬菌、沙希普雷沃菌、 卟啉單胞菌、小桿菌與牙周炎感染有關(guān)。這些與PE相關(guān)的微生物主要來(lái)源于厚壁菌門(蠟樣芽胞桿菌、李斯特菌、厭氧芽胞桿菌、乳酸桿菌)，變形菌門(沙門菌、埃希菌、肺炎克雷伯桿菌)、擬桿菌門(沙希普雷沃菌、卟啉單胞菌)，這些細(xì)菌所在的門都與正常胎盤細(xì)菌群屬于相同的微生物學(xué)分類，但是菌群構(gòu)成比發(fā)生了改變，與感染性疾病相關(guān)的菌群大量增殖：牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis，Pg)可與TLR-2受體結(jié)合，使胎盤釋放前Th1細(xì)胞因子增加，如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-12和IL-17等，擾亂Th1/Th2平衡，誘導(dǎo)炎性因子如IL-6或IL-8合成與釋放增加，胎盤部位免疫異常，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入功能障礙，從而參與子癇前期的發(fā)病過(guò)程[4]。

2.微生物失衡與妊娠免疫時(shí)鐘有關(guān)：妊娠免疫時(shí)鐘，是通過(guò)對(duì)正常足月妊娠母體外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行定時(shí)定量分析，建立的不同妊娠時(shí)期免疫變化的參照表[5]。研究發(fā)現(xiàn)患有妊娠期高血壓疾病的孕婦，胎盤中可檢出與牙周病有關(guān)的牙齦卟啉單胞菌和齒垢密螺旋體 (Treponema denticola，Td)，牙周病致病菌可通過(guò)脂多糖與TLR-4、TLR-2等結(jié)合，促進(jìn)促炎因子(IL-6、IL-8等)的合成與釋放，引發(fā)胎盤著床部位免疫反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生與發(fā)展。妊娠早期，TLR-4表達(dá)降低，妊娠27周時(shí)，胎盤中Pg感染率最高，這可能與妊娠初期TLR-4介導(dǎo)的免疫應(yīng)答降低有關(guān)，之后隨著孕齡的增加，母體固有免疫系統(tǒng)應(yīng)答顯著增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞數(shù)量有所增加，同時(shí)這些細(xì)胞對(duì)多種刺激(例如脂多糖、IFN- α、IL-2)的免疫應(yīng)答反應(yīng)也有所增強(qiáng)，Pg感染率也逐漸下降，Pg表現(xiàn)出的變化可能與不同時(shí)期母體免疫變化有關(guān)[5]。

3.微生物對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的影響:滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與PE發(fā)病密切相關(guān)。子癇前期患者血清中幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)，尤其是攜帶CagA基因的菌株，能誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗CagA型菌株的抗體，該抗體可以識(shí)別胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中的β-肌動(dòng)蛋白，發(fā)生免疫反應(yīng)，降低滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)激活NF-κB途徑和降低ERK活化來(lái)降低細(xì)胞活力。肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae，Cpn)能夠直接感染人絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，這種感染能夠降低滋養(yǎng)細(xì)胞活力和侵襲能力。PE發(fā)病過(guò)程與HP(變形菌門)間接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞，或Cpn直接感染滋養(yǎng)細(xì)胞降低滋養(yǎng)細(xì)胞活力和侵襲能力有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，43.7%的子癇前期患者存在解脲支原體(Ureaplasma urealyticum，UU)(厚壁菌門)感染，UU作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后，使細(xì)胞皺縮，胞內(nèi)鐵、鈣離子濃度顯著升高，熱休克蛋白(HSP70)表達(dá)降低，可能誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起sEng、VCAM等釋放增加，從而在胎盤局部或母體循環(huán)中參與PE的發(fā)病過(guò)程，引起蛋白尿、高血壓等典型PE臨床癥狀。

三、微生物失衡與流產(chǎn)

流產(chǎn)是指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而終止妊娠者。流產(chǎn)與遺傳、環(huán)境、母體、胎盤和免疫等因素有關(guān)，是一種多因素導(dǎo)致的妊娠并發(fā)癥。妊娠初期母體適應(yīng)性免疫應(yīng)答普遍降低，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫降低和T輔助細(xì)胞(Th) 1應(yīng)答降低，這種免疫抑制狀態(tài)可以防止母體對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)，但也增加了母體對(duì)某些微生物的易感性。胎盤中高度表達(dá)的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)，該酶通過(guò)阻滯G0/G1期細(xì)胞周期而抑制T細(xì)胞的增殖，在母胎免疫耐受中起重要作用。而在妊娠早期和晚期胎盤中，人類巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)感染可降低胎盤組織的IDO表達(dá)及活性，從而誘導(dǎo)母胎免疫排斥反應(yīng)。另一方面，HCMV可削弱CXCL12誘導(dǎo)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，即HCMV可能通過(guò)影響多種信號(hào)途徑來(lái)?yè)p害胎盤形成，這可能導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)。自然流產(chǎn)和早產(chǎn)都與感染密切相關(guān)，胎盤感染及胎兒感染的病原菌主要來(lái)源于3個(gè)方面，即蛻膜和蛻膜基底部、母體絨毛間循環(huán)、下部泌尿生殖道[6]。

1.蛻膜及蛻膜基底部微生物與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制:子宮通過(guò)陰道與外界環(huán)境相通，有著特定的菌群組成，妊娠時(shí)胎盤著床部位與子宮蛻膜相互滲透，共同形成母胎界面，對(duì)于妊娠的建立和維持具有重要作用。當(dāng)胎盤微生物失衡時(shí)，致病性微生物可能通過(guò)不同的途徑導(dǎo)致流產(chǎn)。

病原體可能以滋養(yǎng)細(xì)胞為攻擊目標(biāo)。胎盤滋養(yǎng)層巨細(xì)胞對(duì)流產(chǎn)布魯菌具有吞噬作用，布魯菌需要在酸性環(huán)境下表達(dá)毒力因子，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞吞噬體中的酸性環(huán)境不僅對(duì)布魯菌沒(méi)有殺傷作用，反而成為其生長(zhǎng)繁殖有利的環(huán)境因素，熱休克同源蛋白70與IFN-γ能加強(qiáng)滋養(yǎng)層巨細(xì)胞對(duì)布魯菌的吞噬作用，因此布魯菌能在滋養(yǎng)細(xì)胞中繼續(xù)繁殖，表達(dá)毒力因子，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能和活力，參與流產(chǎn)、早產(chǎn)。妊娠過(guò)程中滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10具有抑制吞噬體成熟的作用，導(dǎo)致細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)大量增殖，傷寒沙門菌是一種吞噬體病原體，在IL-10的作用下可在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中大量增殖，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞正常功能，導(dǎo)致流產(chǎn)和嚴(yán)重的母體疾病。病原體也可以滋養(yǎng)細(xì)胞之外的其他細(xì)胞為攻擊目標(biāo)，如沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis，C. trachomatis)主要存在于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中發(fā)現(xiàn)C.trachomatis主要通過(guò)上調(diào)環(huán)氧合酶Cox-2增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP1/3的表達(dá)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)過(guò)度降解，從而引起流產(chǎn)[7]。

流產(chǎn)與胎盤正常微生物多樣性改變密切相關(guān)，同時(shí)與衣原體、病毒等不屬于正常胎盤菌群種類的微生物也關(guān)聯(lián)密切，這可能是由于子宮內(nèi)環(huán)境不是一個(gè)封閉的環(huán)境，外界病原菌可能入侵子宮內(nèi)膜及基底部，在母體免疫力降低時(shí)攻擊滋養(yǎng)細(xì)胞或腺上皮細(xì)胞引起流產(chǎn)。由此可見(jiàn)，妊娠時(shí)母體免疫功能降低一方面是誘導(dǎo)母胎免疫耐受的有利條件，一方面又是引起微生物失衡從而導(dǎo)致流產(chǎn)的不利條件。

2.母體絨毛間循環(huán)微生物與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制：母體絨毛間微生物來(lái)源于母體血液循環(huán)，母體絨毛間微生物失衡可導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。Pg DNA在有流產(chǎn)史的女性絨毛膜絨毛組織和宮頸陰道分泌物樣本中普遍存在，Pg與生殖道感染和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，提示流產(chǎn)可能與牙周病感染有關(guān)。患有牙周病感染的孕婦，牙周炎相關(guān)病原體可能通過(guò)母體血液循環(huán)到達(dá)母體絨毛間循環(huán)，在母體適應(yīng)性免疫普遍降低時(shí)大量增殖，通過(guò)LPS誘導(dǎo)炎性因子IL-6/IL-8生成增多，從而引起胎盤局部免疫反應(yīng)誘發(fā)流產(chǎn)[8]。

3.下部泌尿生殖道微生物逆行感染與流產(chǎn)發(fā)病的相關(guān)機(jī)制：Soni等[9]對(duì)胎盤和陰道組織提取出來(lái)的人型李斯特菌的毒性和基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胎盤和陰道拭子的人型李斯特菌菌株不同，此不同表明了不同組織細(xì)菌基因型存在差異。子宮借由陰道與外界相通，解剖結(jié)構(gòu)上與直腸、膀胱相鄰，病原菌可能通過(guò)生殖道遷移至子宮，細(xì)菌在向不同生態(tài)位遷移時(shí)可能發(fā)生了基因重排，經(jīng)過(guò)與環(huán)境的共同選擇，菌群適應(yīng)了所定植的解剖環(huán)境，而少數(shù)與流產(chǎn)相關(guān)的毒力型李斯特菌可能通過(guò)表達(dá)內(nèi)化素、入侵相關(guān)蛋白、磷脂酰肌醇磷脂酶C(PI-PLC)等參與流產(chǎn)發(fā)生。

四、微生物失衡與絨毛膜羊膜炎

絨毛膜羊膜炎是指胎盤膜(絨毛膜、羊膜)和連接組織(如胎兒血管和臍帶)的炎癥，通常是由上行感染引起的膜破裂，其發(fā)生率大概為1%～4%，常伴胎膜早破、早產(chǎn)，其中早產(chǎn)發(fā)生率最高，可達(dá)40%～70%。

1.大腸桿菌、鏈球菌與絨毛膜羊膜炎發(fā)病相關(guān)：嚴(yán)重絨毛膜羊膜炎患者胎膜中軟壁菌和梭菌較無(wú)絨毛膜羊膜炎患者胎膜細(xì)菌負(fù)荷大，大部分菌群起源于陰道而不是來(lái)自于口腔，細(xì)菌負(fù)荷較高、菌群物種豐富度降低，提示少數(shù)幾種病原菌可能在局部微生態(tài)環(huán)境中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，誘發(fā)絨毛膜羊膜炎[10]。Wolf等[11]通過(guò)對(duì)1133個(gè)胎盤、羊膜培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，E.coli是絨毛膜羊膜炎中最常見(jiàn)的病原菌，B群鏈球菌(Group B streptococcus，GBS)占11.3%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎患者胎盤微生物與娩出胎兒微生物的分離株是相同的，主要是鏈球菌和大腸桿菌[12]。綜上所述，E.coli和GBS可能在絨毛膜羊膜炎發(fā)病過(guò)程中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，且能夠傳播給胎兒。

胎膜感染E.coli的最初幾小時(shí)內(nèi)Hsp70增加，24h后，IL-1β的釋放增加[13]。NF-κβ是Hsp-70/IL-1β細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，TLR2、TLR4和TLR9可識(shí)別與E.coli相關(guān)的抗原分子，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)NF-κβ和相關(guān)蛋白激酶的激活，促使IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的釋放，因此胎膜Hsp-70/IL-1β的特異性分泌可以作為預(yù)測(cè)E.coli感染的指標(biāo)。Horvath等[14]發(fā)現(xiàn)宮腔中最常見(jiàn)的微生物是GBS，GBS菌膜囊泡可以獨(dú)立參與母胎界面免疫，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎和胎膜損傷從而導(dǎo)致早產(chǎn)或胎兒死亡。另一方面，有研究者認(rèn)為滅活的GBS能誘導(dǎo)絨毛膜羊膜炎中IL-1β/CXCL1/MMP-10軸的激活[15]。同時(shí)，胎盤巨噬細(xì)胞功能也被發(fā)現(xiàn)在絨毛膜羊膜炎中受損[16]。大腸桿菌和鏈球菌分別激活不同的病原識(shí)別受體如TLR2、TLR4等，但最終都可能通過(guò)IL-1β的分泌導(dǎo)致共同的炎性通路，IL-1β是絨毛膜羊膜炎的關(guān)鍵分子，因此IL-1阻斷劑可能在預(yù)防絨毛膜羊膜炎的發(fā)病過(guò)程中具有重要的臨床意義。

2.其他病原體與絨毛膜羊膜炎 ：Kikhney等[17]結(jié)合熒光原位免疫雜交和廣譜16SrRNA基因測(cè)序兩種方法，分析絨毛膜羊膜炎的胎膜胎盤樣本，發(fā)現(xiàn)脲原體屬含量最高。脲原體抗原的變異與人胎盤體內(nèi)外炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)；脲原體越早發(fā)現(xiàn)，變異可能發(fā)生越少，從而炎癥程度越輕，預(yù)后較好，提示脲原體的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)于及時(shí)預(yù)防炎癥的發(fā)生具有重要作用[18]。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)感染時(shí)能在絨毛膜蛻膜表面形成一層生物被膜，可能通過(guò)介導(dǎo)胎膜產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)子宮收縮，誘導(dǎo)金屬蛋白酶升高，加速子宮內(nèi)膜損傷，最終導(dǎo)致胎膜早破和早產(chǎn)[19]。而在另外1例由S. aureus引起的急性絨毛膜羊膜炎剖宮產(chǎn)中，細(xì)菌在無(wú)胎膜破裂的情況下也能引起絨毛膜羊膜炎，提示病原菌可能是血源性的，而不是上行感染引起的[20]。這提示金黃色葡萄球菌可通過(guò)不同的途經(jīng)誘導(dǎo)流產(chǎn)。

五、微生物失衡與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)

GDM孕婦炎性因子CRP、IL-6和TNF-α增高，提示GDM可能存在炎性狀態(tài)，IL-6和TNF-α可干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與胰島素抵抗有關(guān)，微生物失衡可能引起炎性因子釋放從而影響胰島素敏感度，持續(xù)增高的IL-6和TNF-α可能干擾葡萄糖代謝，最終導(dǎo)致糖耐受不良。有研究者發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦胎盤中存在著一種獨(dú)特的微生物群落，假單胞菌、變形菌和不動(dòng)桿菌所占比例降低，厚壁菌相對(duì)增加[21]。不動(dòng)桿菌的降低可能誘使胎盤抗炎因子IL-10低表達(dá)，IL-10是一種在免疫耐受中起關(guān)鍵作用的抗炎因子，IL-10降低可能會(huì)影響妊娠母胎免疫耐受，這提示GDM孕婦胎盤微生物失衡可能影響妊娠免疫耐受狀態(tài)。GDM孕婦血清中能檢出H.poli，H.poli能提高促炎因子和活性氧的含量，損傷胰島素受體結(jié)構(gòu)，干擾胰島素與胰島素受體的結(jié)合，從而抑制胰島素發(fā)揮作用[22]。因此微生物失衡可能通過(guò)誘導(dǎo)母體產(chǎn)生產(chǎn)生炎性因子激化胰島素抵抗，對(duì)業(yè)已存在的糖耐受不良造成“二次打擊”，加快GDM的發(fā)病進(jìn)程。Boyle等[23]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦骨骼肌細(xì)胞內(nèi)AMPK通路磷酸化降低，與鈣調(diào)通道相關(guān)的α1-syntrophin和annexin A4蛋白有所降低，導(dǎo)致鈣調(diào)節(jié)紊亂，鈣穩(wěn)態(tài)紊亂可能導(dǎo)致炎癥，誘使微生物失衡，加速胰島素抵抗和能量底物代謝改變。

妊娠時(shí)由于胎盤-胎兒?jiǎn)挝坏男枨蠛吞窃瓋?chǔ)存的快速消耗，幾乎所有孕婦都表現(xiàn)出代謝的轉(zhuǎn)變，由糖代謝增加到對(duì)代謝底物脂質(zhì)的依賴，這稱為加速饑餓，總體還是由于胰島素分泌相對(duì)不足，同時(shí)機(jī)體微生物失衡對(duì)胰島素造成“二次打擊”，削弱免疫耐受，孕婦易于感染多種病原微生物，這些因素共同損傷了胰島素初始分泌細(xì)胞，從而發(fā)揮直接或間接的促妊娠期糖尿病的作用。

六、展 望

胎盤作為妊娠獨(dú)有的組織結(jié)構(gòu)，有其獨(dú)特的微生物組成。妊娠初期，免疫耐受可能使胎盤菌落繁殖加快，這些細(xì)菌可直接入侵滋養(yǎng)細(xì)胞，降低其侵蝕能力，有些細(xì)菌在繁殖中突變，產(chǎn)生毒力因子間接增強(qiáng)胎盤免疫反應(yīng)，同時(shí)外界病原體可趁機(jī)入侵人體，影響胎盤形成。每種微生物都有著自己獨(dú)特的代謝方式，定居在最適宜生存的部位，隨妊娠進(jìn)展，母體固有免疫增強(qiáng)及內(nèi)分泌變化，可造成微生物移位和失衡，又反過(guò)來(lái)對(duì)母體和胎兒的代謝造成影響。因此微生物失衡可能在不同時(shí)期影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，對(duì)胎盤成熟造成影響，并在病理進(jìn)程中造成不同的妊娠并發(fā)癥。

針對(duì)可能引起微生物失衡的途徑，可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群譜，增加腸道內(nèi)SCFA含量，從而通過(guò)母血絨毛間隙調(diào)節(jié)胎盤菌群；同時(shí)研究正常陰道菌群譜進(jìn)而可以通過(guò)使用陰道益生菌栓控制陰道途徑所致的微生物失衡；最后加強(qiáng)對(duì)可能造成不良妊娠結(jié)局的病原體的口腔、外周血篩查，研發(fā)特異性抗體疫苗預(yù)防其感染。從微生物和免疫角度發(fā)現(xiàn)和控制妊娠并發(fā)癥的病因，從而為臨床孕產(chǎn)婦早期妊娠微生物感染預(yù)防和治療提供相應(yīng)的理論支持。