陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)根據(jù)所制定的關(guān)于癌癥發(fā)生及死亡的《GLOBOCAN2018評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)全球20個(gè)具有地理差別的區(qū)域，185個(gè)國(guó)家，36種主要癌癥進(jìn)行調(diào)研和評(píng)估，并提出癌癥負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀報(bào)告。預(yù)測(cè)2018年全球?qū)⑿略?810萬(wàn)例癌癥患者，970萬(wàn)例癌癥患者將死亡。到21世紀(jì)末，癌癥將成為全球頭號(hào)“殺手”，是阻礙人類預(yù)期壽命延長(zhǎng)的最大“攔路虎”。排名首位的腫瘤是肺癌，發(fā)病率和致死率均居首位，肺癌占所有癌癥發(fā)病率11.6%，約209.4萬(wàn)例；死亡率18.4%，約176.1萬(wàn)例。在東亞地區(qū)，中國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率處于首位，高于日本和韓國(guó)。男性和女性肺癌發(fā)病率年齡標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)率(age-standardized risk，ASR)分別為223.0和182.6，從出生至74歲，罹患肺癌的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)因子為23.0%和18.3%；肺癌死亡率ASR為166.6 和 95.2，從出生至74歲，肺癌死亡累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)因子為17.3 %和10.0%。非小細(xì)胞肺癌(non- small cell lung cancer， NSCLC) 包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌和肉瘤樣癌，是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類型， 占所有肺癌80%～85%?；颊呔驮\時(shí)多處于中晚期，失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)， 5 年生存率僅15%[1]。 Lorlatinib暫譯名為勞拉替尼，其他譯名為洛拉替尼，代號(hào)PF- 06463922，英文化學(xué)名為(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11] benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile，中文化學(xué)名為(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氫-2H-4，8-(次甲基橋)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧雜二氮雜十四熳環(huán)-3-甲腈。

勞拉替尼(lorlatinib)由美國(guó)輝瑞(Pfizer)制藥有限公司研制，是第三代治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)新藥，具有對(duì)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)雙重受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)強(qiáng)抑制作用，用于治療既往接受過(guò)至少一種ALK抑制藥治療，如第一代ALK抑制藥克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制藥塞瑞替尼(ceritinib)和鹽酸阿來(lái)替尼(alectinib)等，但病情繼續(xù)進(jìn)展的ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2015年10月授予勞拉替尼罕用藥(orphan drug)的認(rèn)定；該藥2017年4月27日獲得FDA的NSCLC突破性治療藥資格和優(yōu)先審評(píng)的待遇，并于2018年11月2日被批準(zhǔn)上市，片劑商品名為L(zhǎng)orbrena?；日本藥政管理部門(mén)，醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)于2018年9月21日批準(zhǔn)其上市，片劑商品名為ロルラチニブ?；歐洲藥品管理局(EMA)下屬人用藥品委員會(huì)(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)在2019年2月底財(cái)政年度會(huì)議紀(jì)要中，對(duì)勞拉替尼的安全性和有效性持正面意見(jiàn)，建議EMA批準(zhǔn)上市，制劑的商品名將命名為L(zhǎng)orviqua?[2-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)[2-5]

1.1致畸、致突變 勞拉替尼尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。體外人淋巴母細(xì)胞TK6試驗(yàn)有細(xì)胞遺傳毒性，大鼠骨髓微核試驗(yàn)呈陽(yáng)性，體外細(xì)菌逆轉(zhuǎn)突變Ames試驗(yàn)為陰性[2-5]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 尚未對(duì)勞拉替尼進(jìn)行影響生育能力的專項(xiàng)研究。動(dòng)物試驗(yàn)，在重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)研究中，分別給予雄性大鼠和雄性犬勞拉替尼15和 7 mg·kg-1·d-1，按藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約相當(dāng)于人用臨床推薦劑量口服勞拉替尼100 mg的8倍和2倍的接觸量，觀察到雄性大鼠和雄性犬的生殖器官出現(xiàn)毒性反應(yīng)，包括睪丸、附睪和前列腺質(zhì)量較低，睪丸管狀變性或萎縮，前列腺萎縮，和(或)附睪出現(xiàn)炎癥，但雄性動(dòng)物生殖器官的毒性反應(yīng)可逆。初步胚胎-胎仔發(fā)育研究表明，在孕兔器官形成期飼喂勞拉替尼15 mg·kg-1，按AUC估算，約≥3倍人用推薦劑量100 mg的接觸量，使孕兔流產(chǎn)，完全喪失妊娠能力。喂飼劑量為勞拉替尼 4 mg·kg-1，約相當(dāng)于人用推薦劑量的0.6 倍，出現(xiàn)植入數(shù)丟失率增加及胎仔肢體旋轉(zhuǎn)，腎臟畸形，圓頂頭，高弓形腭骨和腦室擴(kuò)張等畸形。給孕大鼠喂飼勞拉替尼4 mg·kg-1，其藥物接觸量約≥5倍人用推薦劑量，使雌性鼠完全喪失懷孕能力。喂飼劑量為1 mg·kg-1，約相當(dāng)于人用推薦劑量，出現(xiàn)植入數(shù)丟失率增加，胎仔質(zhì)量減輕及胎仔胃裂、肢體旋轉(zhuǎn)、多余足指和血管異常等畸形[2-5]。

1.3動(dòng)物毒理藥理學(xué) 分別給予大鼠和犬勞拉替尼15和2 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約相當(dāng)于人用臨床推薦劑量，口服勞拉替尼100 mg的8倍和0.5倍的接觸量，觀察到兩種動(dòng)物隨著肝臟膽管的增生和擴(kuò)張以及胰腺的腺泡萎縮，出現(xiàn)腹部膨脹、皮疹、膽固醇和三酰甘油升高。這些不良反應(yīng)在停藥恢復(fù)期內(nèi)可逆[3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)[2-5]

2.1作用機(jī)制 用于治療NSCLC的勞拉替尼是間變性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)雙重受體酪氨酸激酶(RTK)抑制藥。其中，ALK是含1620個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，與受體酪氨酸激酶同屬于胰島素受體激酶家族成員之一，由跨膜和胞質(zhì)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，在各種惡性腫瘤細(xì)胞中，ALK有異常表達(dá)。NSCLC中的ALK突變主要由ALK基因與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)的融合引起的，EML4-ALK融合體能誘發(fā)一系列下游通路相關(guān)信號(hào)激活，起到致癌驅(qū)動(dòng)因子的作用，導(dǎo)致NSCLC發(fā)生。

ROS-1是另一種受體酪氨酸激酶，其進(jìn)化過(guò)程與ALK密切相關(guān)，兩者在激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)有49%氨基酸序列的同源性，ALK是NSCLC治療的重要靶點(diǎn)。勞拉替尼是ALK和ROS1新型可逆性三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥，通過(guò)擾亂ALK和ROS1介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制ALK 和ROS1在NSCLC細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)，達(dá)到抑制NSCLC增長(zhǎng)的作用[2-5]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抗非小細(xì)胞肺癌的活性 勞拉替尼對(duì)野生型ALK抑制常數(shù)(Ki)為<0.07 nmol·L-1，活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和鹽酸阿來(lái)替尼；對(duì)克唑替尼耐藥的ALK的突變體，包括有高度耐藥性的ALK抑制藥G1202R，仍有很強(qiáng)的抑制活性，Ki為<0.9～1.0 nmol·L-1。在轉(zhuǎn)化為過(guò)度表達(dá)耐克唑替尼的ALK突變體G1269A和L1196M的肺癌細(xì)胞系及從患者攜帶耐克唑替尼、塞瑞替尼或鹽酸阿來(lái)替尼突變體分離的細(xì)胞系中，勞拉替尼的抑制作用均優(yōu)于克唑替尼。對(duì)于小鼠異體移植ALK融合激酶驅(qū)使生成的皮下腫瘤，勞拉替尼在優(yōu)于克唑替尼抑制腫瘤增長(zhǎng)作用的劑量范圍內(nèi)，其抗腫瘤活性與劑量呈正相關(guān)。在NSCLC腦轉(zhuǎn)移模型中，勞拉替尼能誘導(dǎo)顱內(nèi)EML4-ALK腫瘤的過(guò)度表達(dá)，與克唑替尼和鹽酸阿來(lái)替尼比較，延長(zhǎng)小鼠的存活期。勞拉替尼能越過(guò)血腦屏障，在腦轉(zhuǎn)移模型中能增強(qiáng)其抗腫瘤活性。勞拉替尼對(duì)重組ROS1激酶的Ki<0.025 nmol·L-1，抑制活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和鹽酸阿來(lái)替尼；在體外，勞拉替尼對(duì)細(xì)胞表達(dá)ROS1融合變體及難治性突變體，如門(mén)衛(wèi)基因突變體(gatekeeper mutation)，如對(duì)ROS1G2032R和ROS1G2026M突變體有很強(qiáng)的抑制作用。在體內(nèi)，勞拉替尼對(duì)小鼠皮下異種移植模型表達(dá)FIG-ROS1(S)， CD74-ROS1及克唑替尼耐藥CD74-ROS1G2032R突變體的抑制活性明顯高于其他ALK抑制藥，P≤0.025。在體內(nèi)，勞拉替尼對(duì)FIG-ROS1驅(qū)使形成的惡性膠質(zhì)瘤有抗腫瘤活性。在體內(nèi)外勞拉替尼對(duì)克唑替尼耐藥的ALK驅(qū)使生成的神經(jīng)母細(xì)胞瘤均有很強(qiáng)的抑制作用[2-5]。

2.2.2藥物接觸量與患者反應(yīng)的關(guān)聯(lián) 根據(jù)編號(hào)B7461001試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)，服用推薦劑量勞拉替尼，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，觀察到發(fā)生與接觸藥物相關(guān)的3或4級(jí)高膽固醇血癥和任何3或4級(jí)不良反應(yīng)；隨著勞拉替尼接觸量的增加，不良反應(yīng)可能相應(yīng)增大[3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 編號(hào)為B7461001試驗(yàn)研究，295例患者每天口服勞拉替尼推薦劑量100 mg，經(jīng)心電圖測(cè)量PR間期變化，從基線增加至最大均值為16.4 ms，兩側(cè)90%置信區(qū)間上限CI=19.4 ms，其中，284例患者，基線的PR間期<200 ms，開(kāi)始服勞拉替尼治療時(shí)，有41例(14%)患者，PR間期延長(zhǎng)≥200 ms，PR間期延長(zhǎng)與血漿藥物濃度呈相關(guān)。275例患者接受推薦劑量活性評(píng)估，有3例患者(1%)出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯[2-5]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 在口服勞拉替尼10～200 mg，每天一次，相當(dāng)于0.1～2.0的倍臨床推薦劑量，達(dá)到最大血漿藥物濃度(Cmax)與劑量呈正相關(guān)，AUC與劑量的增加略低于正相關(guān)。癌癥患者口服勞拉替尼推薦劑量，Cmax與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為577 ng·mL-1(42%)，AUC0-24h與CV為5650 ng·h·mL-1(39%)。穩(wěn)態(tài)時(shí)比單次口服的清除率增加，提示有自身誘導(dǎo)作用[2-5]。

2.3.1吸收 單次口服勞拉替尼100 mg，達(dá)到Cmax的中位時(shí)間(tmax)為1.2 h，范圍0.5～4 h，qd，口服勞拉替尼100 mg，0.5～23 h后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。勞拉替尼口服吸收迅速，與靜脈給藥比較，口服絕對(duì)生物利用度均值為81%，90%CI=(75.7，86.2)%。進(jìn)食高脂高熱餐服藥，[約4180焦(J)，1.0 J=0.24卡cal]，627 J來(lái)自蛋白質(zhì)，1025 J來(lái)自碳水化合物和(2090～2508)J來(lái)自脂肪，對(duì)勞拉替尼的藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床意義的影響。qd，口服勞拉替尼100 mg，體內(nèi)藥物接觸量超過(guò)抑制野生型的ALK及包括G1202R在內(nèi)的ALK突變體所預(yù)期的抑制濃度[2-5]。

2.3.2分布 在體外，血漿藥物濃度為2.4 μmol·L-1，勞拉替尼與血漿蛋白的結(jié)合率為66%，血與血漿的比值為0.99，腦脊液與血漿的比值為0.75。單次靜脈給藥后，穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vss)均值與變異系數(shù)(coefficient of Variance，CV)為305 L (28%)[2-5]。

2.3.3消除 單次口服勞拉替尼100 mg，其血漿半衰期均值與CV為24 h(40%)，單次口服勞拉替尼100 mg，其口服清除率(CL/F)與CV為11 L·h-1(35%)，穩(wěn)態(tài)的清楚率均值與CV為18 L·h-1(39%)，提示勞拉替尼有自體誘導(dǎo)作用[2-5]。

2.3.4代謝 在體外，勞拉替尼主要被CYP3A4 和 UGT1A4酶代謝，CYP2C8， CYP2C19， CYP3A5和UGT1A3酶的代謝量較少。在血漿中，存在有勞拉替尼的酰胺基和芳香醚鍵氧化斷裂的苯甲酸代謝物(M8)，根據(jù)人體14C質(zhì)量平衡研究，估算循環(huán)中有21%放射性氧化代謝物M8，而M8無(wú)藥理活性[2-5]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性的勞拉替尼100 mg，從尿中回收48%放射性物質(zhì)，內(nèi)有<1%為原形藥，而從糞便回收41%放射性物質(zhì)，約有9%為原形藥[2-5]。

2.3.6特殊人群藥動(dòng)學(xué) 患者年齡19～85歲、性別、體質(zhì)量、輕度至中度腎損傷[CLcr=30～89 mL· (min)-1]及輕度肝損傷[總膽紅素≤正常值上限(upper limits of normal ，ULN)]，AST > ULN或總膽紅素>1.5倍ULN，AST為任意值)或代謝酶為CYP3A5及CYP2C19表型等對(duì)于勞拉替尼的藥動(dòng)學(xué)都無(wú)任何臨床意義的影響[3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 開(kāi)發(fā)公司計(jì)劃對(duì)勞拉替尼用于治療NSCLC進(jìn)行18項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中，2項(xiàng)數(shù)據(jù)不全，累計(jì)納入1268例受試者。其中，Ⅰ期臨床8項(xiàng)215例，Ⅰ/Ⅱ期臨床1項(xiàng)334例，Ⅱ期臨床6項(xiàng)439例，Ⅲ期臨床1項(xiàng)280例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，尚有7項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中或在作最后的數(shù)據(jù)處理，預(yù)計(jì)2020年底可完成全部臨床試驗(yàn)。開(kāi)發(fā)公司僅公開(kāi)報(bào)道2份研究結(jié)果，為Ⅰ期臨床勞拉替尼劑量篩選試驗(yàn)及Ⅱ期臨床治療NSCLC初步結(jié)果；Ⅲ期臨床療效確證將于2020年12月完成[2-8]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18 歲。②組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性NSCLC患者， 至少有1 個(gè)顱外可測(cè)量的靶病變，且未經(jīng)過(guò)放療。若NSCLC已發(fā)生CNS 轉(zhuǎn)移，需處于無(wú)癥狀，目前不需要皮質(zhì)類固醇治療或劑量穩(wěn)定或劑量減少至≤10 mg，qd。潑尼松或等效藥物；此前已診斷，并完成治療，隨機(jī)分組前放療或手術(shù)的急性不良反應(yīng)完全恢復(fù)，針對(duì)這些轉(zhuǎn)移的皮質(zhì)類固醇治療至少已經(jīng)停止4周，神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定；或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)顯示軟腦膜疾病(leptomeninges disease，LMD)或癌性腦膜炎( carcinomatous meningitis，CM)及細(xì)胞學(xué)基線腦脊髓液(cerebrospinal fluid，CSF)陽(yáng)性。③隨機(jī)分組前提供已采集存檔的甲醛溶液固定石蠟包埋 (formalin fixed paraffin-embedded，F(xiàn)FPE)組織樣本，如果無(wú)存檔樣本，必須強(qiáng)制性重新活檢。④此前未進(jìn)行系統(tǒng)性NSCLC治療，包括靶向藥物、服用血管生成抑制藥、免疫治療或化療。如果隨機(jī)分組前12個(gè)月以上已完成治療，允許給予NSCLC輔助或新輔助治療。⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)評(píng)分為 0，1 或 2級(jí)。⑥有足夠的骨髓功能：絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≥1 500·(mm3)-1或≥1.5 × 109·L-1；血小板計(jì)數(shù)≥100 000·(mm3)-1或≥100 × 109·L-1；血紅蛋白≥90 g·L-1。⑦有足夠的胰腺功能：血清總淀粉酶≤1.5倍ULN)，若總淀粉酶>1.5倍ULN，但在ULN范圍內(nèi)，患者可入組；血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN。⑧有足夠的腎功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或預(yù)計(jì)肌酐清除率估算值≥60 mL·(min)-1。⑨有足夠的肝功能：血清總膽紅素≤1.5 倍ULN；AST和ALT≤2.5倍ULN，若出現(xiàn)NSCLC肝轉(zhuǎn)移，AST和ALT≤5.0倍ULN。⑩此前放療的急性不良反應(yīng)嚴(yán)重程度已恢復(fù)至基線或常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) ≤1級(jí)，除非研究者認(rèn)為對(duì)患者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)。篩選時(shí)有生育能力的女性患者孕檢為陰性，對(duì)于輸卵管結(jié)扎女性患者將視為具有生育能力；不具備生育能力的女性患者，無(wú)其他病理或生理原因，正常停經(jīng)至少連續(xù) 12 個(gè)月，可根據(jù)血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)證實(shí)處于絕經(jīng)后狀態(tài)或有病歷記載已接受子宮切除或雙側(cè)卵巢切除術(shù)及醫(yī)學(xué)證實(shí)患者卵巢衰竭?；颊哂H筆簽署知情同意書(shū)，并愿意遵循安排的隨訪、治療計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他程序[2-8]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①有脊髓壓迫癥，除非患者通過(guò)治療達(dá)到良好的疼痛控制，在隨機(jī)分組前4周內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定或恢復(fù)。②隨機(jī)分組前4周內(nèi)接受重大手術(shù)。一般小手術(shù)操作可入選試驗(yàn)，但需要有足夠的時(shí)間達(dá)到充分的傷口愈合。③隨機(jī)分組前2周內(nèi)接受放療，包括立體定向或部分腦部放療;隨機(jī)分組前4周內(nèi)已完成全腦部放療或隨機(jī)分組前48 h內(nèi)接受CNS外的姑息性放療。④胃腸道異常，不能服用口服藥物，需要靜脈內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；既往手術(shù)操作影響吸收或接受全胃切除或胃束帶術(shù)；患有活動(dòng)性炎癥性胃腸道疾病、慢性腹瀉、癥狀性憩室病和吸收不良綜合征；此前6個(gè)月內(nèi)接受活動(dòng)性消化性潰瘍疾病治療。⑤已知既往或懷疑對(duì)研究藥物及其制劑中任何成分產(chǎn)生重度超敏反應(yīng)史。⑥有臨床意義的活動(dòng)性細(xì)菌、真菌或病毒感染，如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人類免疫缺陷病毒(HIV)或罹患獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)相關(guān)疾病。⑦入組前3個(gè)月內(nèi)，患有活動(dòng)性或臨床意義的心血管疾病，腦血管意外、卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭及PR間期>220 ms。⑧隨機(jī)分組前一個(gè)月，患者有急性胰腺炎的易感特征，例如有未受控制的高血糖和膽結(jié)石癥。⑨有廣泛播散性、雙側(cè)或存在3或4級(jí)間質(zhì)性纖維化或間質(zhì)性肺疾病病史，包括肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、閉塞性細(xì)支氣管炎和肺纖維化等。⑩患有嚴(yán)重的急性或慢性精神疾病。隨機(jī)分組前3年內(nèi)，患有除NSCLC之外的活動(dòng)性惡性疾病，罹患非黑色素瘤皮膚癌、原位宮頸癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳腺原位小葉癌、原位導(dǎo)管癌或局限性前列腺癌。接受勞拉替尼或克唑替尼首次劑量前12 d內(nèi)同時(shí)服用已知強(qiáng)CYP3A抑制藥，強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)藥，治療指數(shù)窄的P-gp 底物和治療指數(shù)窄的CYP3A底物。進(jìn)入研究前 2 周內(nèi)或在研究期間參加其他相關(guān)研究性藥物的臨床試驗(yàn)。妊娠期、哺乳期女性患者。有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整個(gè)研究期間及服末次劑量后至少 90 d 內(nèi)使用本研究規(guī)定的兩種高效避孕方法[2-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查(blinded independent central review，BICR)評(píng)價(jià)無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，時(shí)限為開(kāi)始治療至33個(gè)月。PFS的定義為從隨機(jī)試驗(yàn)至病歷記載首次發(fā)生疾病客觀進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。②患者總體和顱內(nèi)客觀應(yīng)答率(objective response，OR)的百分率，時(shí)限為3年。OR的定義根據(jù)實(shí)體瘤應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response cvaluation criteria in solid tumor，RECIST) 1.1版(v.1.1)確定為完全應(yīng)答(complete response，CR) 或部分應(yīng)答(partial response，PR)；顱內(nèi)的OR，根據(jù)BICR提交的結(jié)果只考慮腦內(nèi)的病變[2-8]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①總體生存期(overall survival，OS)，時(shí)限為開(kāi)始研究至第125個(gè)月。OS的定義為從隨機(jī)研究之日至發(fā)生任何原因死亡時(shí)間的間隔。②根據(jù)研究者評(píng)估PFS，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。PFS定義為從隨機(jī)研究之時(shí)至首次病歷記載疾病進(jìn)展或任何原因死亡時(shí)間的間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。③BICR和研究者評(píng)估OR，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。OR的定義為按RECIST v 1.1版，記錄從隨機(jī)試驗(yàn)至疾病進(jìn)展或開(kāi)始用新抗癌藥治療的CR或PR的時(shí)間間隔。④顱內(nèi)客觀應(yīng)答率(intracranial objective response，IC-OR)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。IC-OR的定義為BICR參照修訂RECIST v 1.1版的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估顱內(nèi)至少一個(gè)病灶的子組患者，記錄從隨機(jī)試驗(yàn)至疾病進(jìn)展或開(kāi)始用新抗癌藥治療的CR或PR。⑤顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間(intracranial time to progression，IC-TTP)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。IC-TTP的定義為BICR評(píng)估病歷記錄從隨機(jī)試驗(yàn)至首次出現(xiàn)新腦轉(zhuǎn)移或原腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展為顱內(nèi)疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔。⑥應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(duration of response，DR)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。DR的定義為按RECIST v 1.1版，BICR評(píng)估病歷記錄首次CR或PR至腫瘤客觀進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。⑦腫瘤應(yīng)答時(shí)間(time to tumor response，TTR)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。TTR的定義為BIRC確定從開(kāi)始隨機(jī)試驗(yàn)至首次病歷記載并隨后證實(shí)CR或PR的時(shí)間間隔。⑧臨床獲益應(yīng)答率(clinical benefit response，CBR)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。CBR的定義為BIRC確認(rèn)任何時(shí)間最佳整體應(yīng)答率CR或PR，或者從隨機(jī)試驗(yàn)至疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)至少24周。⑨研究者評(píng)估的PFS2，時(shí)限為從開(kāi)始研究至45個(gè)月。PFS2的定義為從隨機(jī)研究至疾病進(jìn)展，隨后全身首次服用新抗腫瘤治療或任何原因死亡，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。⑩不良事件(adverse event，AE)，按美國(guó)國(guó)家癌癥研究院常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)v 4.03版，分級(jí)統(tǒng)計(jì)需緊急治療的不良事件，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常，按(NCI-CTCAE)v 4.03版統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異?；颊邤?shù)。時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。生命體征(血壓、脈搏)和體質(zhì)量，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總實(shí)際數(shù)值及從基線的變化值。心電圖(ECG)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總實(shí)測(cè)數(shù)值及從基線的變化值。心電圖或多門(mén)電路探測(cè)掃描(multiple gated acquisition scan，MUGA)，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總實(shí)測(cè)數(shù)值及從基線的變化值。眼科學(xué)檢查，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總檢查結(jié)果的變化值。生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ LC13，及歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)評(píng)估患者的生活質(zhì)量，時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總絕對(duì)分值及從基線的變化值。腫瘤組織生物標(biāo)志物。時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總基線水平和變化值。外周血循環(huán)游離的脫氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic acid，cfDNA)。時(shí)限為從開(kāi)始研究至33個(gè)月。匯總基線水平和變化值[2-8]。

3.2臨床試驗(yàn)一 臨床編號(hào)NCT01970865為一項(xiàng)不間斷的、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單一勞拉替尼用藥組的2期臨床試驗(yàn)，招募276例晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，其中一例在服首次劑量前死亡，余275例，ALK陽(yáng)性患者228例，ROS1陽(yáng)性患者47例。根據(jù)此前治療用藥狀況分為7個(gè)試驗(yàn)組，分別為EXP1組為首次治療的患者(n=30)、EXP2組為此前僅用克唑替尼治療(n=27)、EXP3A組為此前克唑替尼聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=32)、EXP3B為經(jīng)一種第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=28)、EXP4組為經(jīng)2種ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=65)、EXP5為經(jīng)3種ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，聯(lián)或不聯(lián)用抗腫瘤化療藥(n=46)和EXP6組為ROS1陽(yáng)性患者使用任何治療方法(n=47)。各組所有患者口服勞拉替尼100 mg，每天一次，直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)[2-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 合并患者同類項(xiàng)，A組為原EXP1(n=30)、B組為原EXP2～3A(n=59)、C組為原EXP3B(n=28)、D組為原EXP4～5(n=111)、E組為原(EXP2～5(n=198)、F組為原EXP6(n=47)和G組為匯總所有病例(n=275 )。按各組順次列舉相關(guān)數(shù)據(jù)：年齡均值與SD分別為57.4歲(12.1%)、54.9歲(12.5%)、55.0歲(11.6%)、51.9歲(11.5%)、53.2歲(11.9%)、52.8歲(12.9%)和53.歲(12.1%)。女性為13例(43%)、39例(66%)、16例(57%)、62例(56%)、117例(59%)、27例(57%)和157 例(57%)。ECOG行為狀態(tài)評(píng)分0級(jí)為13例(43%)、28例(47%)、15例(54%)、46例(41%)、89例(45%)、17例(36%)和119例(43%)；1級(jí)為16例(53%) 30例(51%) 13例(46%) 59例(53%) 102例(52%) 28例(60%) 146例(53%)；2級(jí)為1例(3%)、1例(2%)、0%、6例(5%)、7例(4%)、2例(4%)和10例(4%)?；€時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病例數(shù)為8例(27%)、37例(63%)、13例(46%)、83例(75%)、133例(67%)、25例(53%)和166例(60%)?；€腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)：1～3處為4例(50%)、13例(35%)、4例(31%)、34例(41%)、51例(38%)、10例(40%)和65例(39%)；4～6處為2例(25%)、12例(32%)、6例(46%)、25例(30%)、43例(32%)、11例(44%)和56例(34%)；7～9處2例(25%)、7例(19%)、3例(23%)、14例(17%)、24例(18%)、2例(8%)和28例(17%)；≥10處為0%、5例(14%)、 0%、10例(12%)、15例(11%)、2例(8%)和17例(10%)；中位數(shù)為3 (1～6)處、5 (3～7)處、6 (3～6)處、4 (2～7)、5 (2～7)、4 (2～5)和5 (2～7)。曾接受過(guò)放療為6例(20%)、30例(51%)、12例(43%)、83例(75%)、125例(63%)、23例(49%)和154例(56%)。曾做腦定向放射治療為2例(7%)、19例(32%)、8例(29%)、59例(53%)、86例(43%)、15例(32%)和103例(37%)。之前接受化療方案數(shù)：未做為29例(97%)2例(41%)、15例(54%)、26例(23%)、65例(33%)、11例(23%)和105例(38%)；1項(xiàng)為1例(3%)、30例(51%)、10例(36%)、43例(39%)、83例(42%)、12例(26%)和96例(35%)；2項(xiàng)為0%、2例(3%)、2例(7%)、26例(23%)、30例(15%)、13例(28%和43例(16%)；3項(xiàng)為0%、3例(5%)、1例(4%)、8例(7%)、12例(6%)、10例(21%)和22例(8%)；≥4項(xiàng)為0%、0%、0%、8 (7%)、8 (4%)、1 (2%)和9 (3%)。之前服ALK或ROS1酪氨酸激酶抑制藥治療方案數(shù)：未服為30例(100%)、0%、0%、0%、0%、13例(28%)和43例(16%)；1個(gè)為0%、59例(100%)、28例(100%)、0%、87例(44%)、30例(64%)和117例(43%)；2個(gè)為0%、0%%、0%、65例(59%)、65例(33%)、2例(4%)和 67例(24%)；3個(gè)為0%、 0%、 0%、42例(38%)、42例(21%)、2例(4%)和44例(16%)；≥4個(gè)為0%、0%、0%、4例(4%)、4例(2%)、0%和4例(1%)[2-7]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià) ①晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者總體療效：A組為原EXP1(n=30)、B組為原EXP2～3A(n=59)、C組為原EXP3B(n=28)、D組為原EXP4～5(n=111)、E組為原(EXP2～5(n=198)。按各組順次列舉如下：完全應(yīng)答(CR)分別為1例(3%)、1例(2%)、1例(4%)、2例(2%)和4例(2%)；部分應(yīng)答(PR)為26例(87%)、40例(68%)、8例(29%)、41例(37%)和89例(45%)。病情穩(wěn)定(SD)為2例(7%)、10例(17%)、10例(36%)、38例(34%)和58例(29%)。疾病客觀進(jìn)展為1例(3%)、6例(10%)、7例(25%)、20例(18%)和33例(17%)；不能確定為 0%、2例(3%)、2例(7%)、10例(9%)和14例(7%)。確認(rèn)客觀應(yīng)答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分別為27例(90.0%)，95%CI=(73.5，97.9) %、41例(69.5%)，95%CI=(56.1，80.8) %、9例(32.1%)， 95%CI=(15.9，52.4) %、43例(38.7%)， CI=(29.6，48.5) %和93例(47.0%)，95%CI=(39.9，54.2) %。首次腫瘤應(yīng)答中位時(shí)間與IQR，分別為1.4個(gè)月，IQR=(1.3～2.7)個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.3～2.6)個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.4～2.7)個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.4～2.9)個(gè)月和1.4個(gè)月，IQR=(1.3～2.7)個(gè)月。應(yīng)答中位持續(xù)時(shí)間與95%置信限為未公開(kāi)報(bào)道(not reported， NR)，95%CI=(10.0，NR)個(gè)月、NR ，95%CI=(11.1，NR)個(gè)月、NR，95%CI=(4.1，NR) 個(gè)月、95%CI=NR (5.5，NR)個(gè)月和NR，95%CI=(11.1，NR)個(gè)月。隨訪期應(yīng)答中位持續(xù)時(shí)間與IQR為6.9個(gè)月(5.6～12.5)個(gè)月、6.9個(gè)月(4.2～7.0)個(gè)月、7.0個(gè)月(5.6～8.3)個(gè)月、7.2個(gè)月(5.6～9.8) 個(gè)月和6.9個(gè)月(5.6～8.3)個(gè)月[2-7]。

②ALK陽(yáng)性NSCLC患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效。病例數(shù)：A組(n=3)、B組(n=23)、C組(n=9)、D組(n=49)和F組(n=81)。完全應(yīng)答(CR)分別為0%、5例(22%)、1例(11%)、10例(20%)和16例(20%)；部分應(yīng)答(PR)為2例(67%)、15例(65%)、4例(44%)、16例(33%)和35例(43%)。病情穩(wěn)定(SD)為1例(33%)、3例(13%)、0%、17例(35%)和20例(25%)。疾病客觀進(jìn)展為0%、0%、3 (33%)、4 (8%)和7 (9%)。不能確定為 0%、0%、1例(11%)、2例(4%)和3例(4%)。確認(rèn)顱內(nèi)客觀應(yīng)答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分別為2例(66.7%)，95%CI=(9.4，99.2) %、20例(87.0%)，95%CI=(66.4，97.2) %、5例(55.6%)，95%CI=(21.2，86.3) %、26例(53.1%)，95%CI=(38.3-67.5) %和51例(63.0%)，95%CI=(51.5-73.4) %。首次顱內(nèi)腫瘤應(yīng)答中位時(shí)間與IQR，分別為2.0個(gè)月，IQR=(1.2～2.7)個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.3～1.4)個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.4～2.6) 個(gè)月、1.4個(gè)月，IQR=(1.3～3.1)個(gè)月和1.4個(gè)月，IQR=(1.3～2.7)個(gè)月顱內(nèi)持續(xù)應(yīng)答中位時(shí)間與95%置信限為NR，95%CI=(NR，NR)、 NR，95%CI=(8.4，NR)個(gè)月、NR，95%CI=(4.1，NR) 個(gè)月、14.5個(gè)月，95%CI=(6.9～14.5) 個(gè)月和14.5，95%CI=(8.4～14.5)個(gè)月[2-7]。

③ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的療效。病例數(shù)(n=47)，其中，F(xiàn)1組為經(jīng)克唑替尼聯(lián)或不聯(lián)用化療治療過(guò)(n=34)， F2組為未經(jīng)治療(n=13)。客觀應(yīng)答率(OR)與95%置信限，分別26.5%，95%CI=(56.1，80.8) %和61.5%，95%CI=(33.9，54.2) %。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)與95%置信限，為8.5個(gè)月，95%CI=(4.4，18.0) 個(gè)月和21個(gè)月，95%CI=(4.2，26.7)個(gè)月。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效，基線顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移的病例數(shù)F1組(n=19)，F(xiàn)，2組(n=6)?？陀^應(yīng)答率(OR)與95%置信限，分別為52.6%，95%CI=(28.9～75.6)%和 66.7%，95%CI=(22.3～95.7)%[2-7]。

④臨床試驗(yàn)結(jié)論：勞拉替尼(lorlatinib)對(duì)未經(jīng)接受治療或接受過(guò)克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，腫瘤已進(jìn)展的ALK陽(yáng)性或ROS1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，總體及顱內(nèi)的應(yīng)答率顯示出有實(shí)質(zhì)性改善，可代表一種有效的治療選擇，用于ALK或ROS1陽(yáng)性陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌的患者一線或后續(xù)治療[7]。

3.2臨床試驗(yàn)二 臨床編號(hào)NCT01970865的Ⅰ期臨床試驗(yàn)部分，是一項(xiàng)不間斷的，首次將勞拉替尼用于人體的開(kāi)放標(biāo)簽，單一用藥、劑量遞增、多中心試驗(yàn)，為確定患者劑量受限毒性及為Ⅱ期臨床試驗(yàn)建議適用劑量。納入54例未經(jīng)接受治療或接受過(guò)克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制藥治療，腫瘤已進(jìn)展的NSCLC患者，其中，ALK陽(yáng)性41例(75.9%)，ROS1陽(yáng)性12例(22.2%)，另有1例(1.9%)ALK或ROS1狀態(tài)未定。起始劑量為勞拉替尼10 mg，每天一次，一個(gè)療程21 d，隨后勞拉替尼劑量遞增為10，25，50，75，100，150，200，250，300和 400 mg，每天服藥一次，每個(gè)劑量組≥3例患者。在200 mg劑量組出現(xiàn)劑量限制毒性，在第1療程中，患者未服用完16 d劑量，已出現(xiàn)2級(jí)神經(jīng)認(rèn)知不良反應(yīng)事件，包括言語(yǔ)表達(dá)困難和精神狀態(tài)減緩。故確定≥200 mg為受限劑量。按毒性受限劑量的≤0.33作為推薦劑量，重新以口服勞拉替尼100 mg，每天一次，評(píng)估53例NSCLC患者，其中41例ALK陽(yáng)性NSCLC患者達(dá)到客觀應(yīng)答率(OR)為19例(46.3%)，95%CI=(31，63)%；對(duì)于26例接受過(guò)≥兩中酪氨酸激酶抑制藥治療的患者，OR為11例(42.3%)，95%CI=(23，63)%。12例ROS1陽(yáng)性患者中，包括7例經(jīng)克唑替尼治療過(guò)的患者，OR為6例(50.0%)，95%CI=(21，79)故建議2期臨床采用口服勞拉替尼100 mg，qd[2，5-6,8]。

4 不良反應(yīng)概況

公司提供可評(píng)價(jià)勞拉替尼臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)僅2份報(bào)告，累計(jì)329病例，其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增試驗(yàn)，納入54例，篩選不能耐受劑量的不良反應(yīng)，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦適宜的服藥劑量，Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入275例，為評(píng)價(jià)晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的臨床療效，因試驗(yàn)條件各異，患者罹患NSCLC的基線特征各不相同，只能分別列舉每項(xiàng)試驗(yàn)所發(fā)生的不良反應(yīng)[2，5-8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)275例，最常見(jiàn)的、與治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件是高膽固醇血癥(224例，81.5%)，其次是高三酰甘油血癥(166例，60.4%)。與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件19例(7.0%)，7例(2.5%)永久終止服藥，未報(bào)告死亡病例?！?.0%不良反應(yīng)按1～2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)事件順次列舉如下：高膽固醇血癥分別為181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%)；高三酰甘油血癥為123例(44.7%)、36例(13.1%)和7例(2.5%)；水腫為113 (41.1%)、6 (2.2%)和0%；外周神經(jīng)病變?yōu)?7例(28.0%)、5例(1.8%)和0%；體質(zhì)量增加為45例(16.4%)、5例(1.8%)和0%；影響認(rèn)知為46例(16.7%)、3例(1.1%)和0%；影響情緒為39例(14.2%)、2例(0.7%)和0%；疲乏為35例(12.7%)、1例(0.4%)和0%；腹瀉為28例(10.2%)、1例(0.4%)和0%；關(guān)節(jié)痛為28例(10.2%)、0%和0%；AST升高為27 (9.8%)、1例(0.4%)和0%；眩暈為23例(8.4%)、2例(0.7%)和0%；ALT升高為22例(8.0%)、2例(0.7%)和0%；影響語(yǔ)言表達(dá)為19例(6.9%)、1例(0.4%)和0%；脂肪酶升高為10例(3.6%)、7例(2.5%)和1例(0.4%)；貧血為13例(4.7%)、2例(0.7%)和0%；淀粉酶升高為12例(4.4%)、2例(0.7%)和0%；貧血為13例(4.7%)、1例(0.4%)和0%；嘔吐為11例(4.0%)、1例(0.4%)和0%；呼吸困難為8例 (3%) 1例(0.4%)和0%；高血壓為4例(1.5%)、4例(1.5%)和0%；射血分?jǐn)?shù)降低例為5例(1.8%)、1例(0.4%)和0%；高血糖癥為4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%；局部水腫為4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%[5-7]。

4.2臨床試驗(yàn)二 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)54例，發(fā)生≥2.0%不良反應(yīng)按1～2級(jí)和3級(jí)順次列舉如下：高膽固醇血癥分別為32例(59.3%)和5例(9.3%)；高三酰甘油血癥為18例(33.3%)和3例(5.6%)；外周水腫為21例(38.9%)和0%；外周神經(jīng)病變?yōu)?1例(38.9%)和0%；影響認(rèn)知為12例(22.2%)和1例(1.9%)，影響語(yǔ)言表達(dá)為10例(18.5%)和0%；脂肪酶升高為7例(13.0%)和2例(3.7%)；體質(zhì)量增加為6例(11.1%)和(5.6%)；疲乏8例 (14.8%)和0%；影響情緒為8例(14.8%)和0%；淀粉酶高為7例(13.0%)和0%；AST升高為6例(11.1%)和1例 (2%)，便秘為7例(13.0%)和0%；耳鳴為7例(13.0%)和0%；視覺(jué)障礙為7例 (13.0%)和0%；水腫為6例(11.1%)和0%；惡心為6例(11.1%)和0%[2，5-6，8]。

5 適應(yīng)證

勞拉替尼片劑適于治療間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性(ALK+)轉(zhuǎn)移性NSCLC，并經(jīng)過(guò)克唑替尼和至少其他治療腫瘤轉(zhuǎn)移的ALK抑制藥或首先使用鹽酸阿來(lái)替尼(alectinib)或塞瑞替尼(ceritinib)治療腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的(NSCLC)。本適應(yīng)證是根據(jù)臨床試驗(yàn)研究獲得的患者對(duì)腫瘤的應(yīng)答率和應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間而加速審批上市的；此適應(yīng)證后繼批準(zhǔn)有待于驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)研究的獲益驗(yàn)證和描述[2-5]。

6 劑量與服法[2-5]

6.1劑型與規(guī)格 勞拉替尼的制劑是薄膜包衣片，有2種規(guī)格，分別含無(wú)水勞拉替尼25或100 mg[2-5]。

6.2推薦劑量與用法[2-5]

6.2.1一般患者 每天一次，口服勞拉替尼片100 mg，是否與食物同服均可，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)為止。藥片應(yīng)整片吞服，不可咀嚼、壓碎或劈開(kāi)服用。若片劑破損、破裂或其他原因不完整，不能吞服。服藥應(yīng)在每日同一時(shí)間服用，若丟失一次劑量，除非在次日服下一次劑量的4 h內(nèi)攝取丟失的劑量，不允許在同一天時(shí)間內(nèi)服2次劑量。服藥后發(fā)生嘔吐時(shí)，不能追加服藥劑量，需按服藥時(shí)間表服下一次劑量[2-5]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 首次減少劑量為口服勞拉替尼75 mg，qd；第二次減少劑量為口服勞拉替尼50 mg，qd；若患者不能耐受勞拉替尼50 mg，qd，將永久停止服藥[2-5]。

6.2.3因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng)調(diào)整劑量 1級(jí)不良反應(yīng)，繼續(xù)服同劑量或暫停服藥，直至恢復(fù)至基線，在同樣劑量或下降一級(jí)劑量，恢復(fù)治療；2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)，暫停服藥，直至恢復(fù)0級(jí)或1級(jí)不良反應(yīng)，下降一級(jí)劑量恢復(fù)治療；4級(jí)不良反應(yīng)，將永久停止服藥[2-5]。

6.2.4因高脂血癥調(diào)整劑量 4級(jí)高膽固醇血癥或4級(jí)高三酰甘油血癥，暫停服藥，直至恢復(fù)至基線或≤2級(jí)，在同一劑量恢復(fù)治療；若嚴(yán)重的高膽固醇血癥和(或)高三酰甘油血癥復(fù)發(fā)，下降一級(jí)劑量恢復(fù)治療[[2-5]。

6.2.5因房室傳導(dǎo)阻滯調(diào)整劑量 2級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯，暫停服藥直至PR間期≤200 ms，在下降一級(jí)劑量恢復(fù)治療。首次發(fā)生完全房室傳導(dǎo)阻滯，暫停服藥直至安裝心臟起搏器或PR間期≤200 ms，若安裝心臟起搏器，在同一劑量恢復(fù)治療，不裝心臟起搏器，在下降一級(jí)劑量恢復(fù)治療。完全房室傳導(dǎo)阻滯復(fù)發(fā)，安裝心臟起搏器或永久終止服藥[2-5]。

6.2.6因間質(zhì)性肺病(ILD)調(diào)整劑量 任何級(jí)別的ILD，永久終止服藥。

6.2.7因其他不良反應(yīng)調(diào)整劑量 1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)，在同一劑量或下降一級(jí)劑量繼續(xù)治療；3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，暫停服藥，直至癥狀緩解至≤2級(jí)或基線，在下降一級(jí)劑量恢復(fù)治療[2-5]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1與強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)藥聯(lián)用將有嚴(yán)重肝毒性的風(fēng)險(xiǎn) 12例健康受試者接受單次服勞拉替尼，同時(shí)多次每天聯(lián)用強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)藥利福平(rifampin)，其中，10例(83.3%)受試者出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性；6例(50.0%)發(fā)生4級(jí)ALT或AST升高，4例(33.3%)3級(jí)ALT或AST升高，1例(8.3.%)2級(jí)ALT或AST升高。ALT或AST升高在3d 內(nèi)出現(xiàn)，恢復(fù)至正常范圍的中位時(shí)間為15 d，范圍(7～34 d)；3級(jí)或4級(jí)ALT或AST升高在中位時(shí)間18 d，2級(jí)LT或AST升高在中位時(shí)間7 d恢復(fù)至正常范圍。患者服勞拉替尼聯(lián)用強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)藥，開(kāi)始服勞拉替尼之前，需在停服強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)藥3個(gè)血漿半衰期之后。應(yīng)避免勞拉替尼與中等CYP3A誘導(dǎo)藥聯(lián)用，若不可避免，開(kāi)始服勞拉替尼之后48 h，監(jiān)控AST、ALT和膽紅素；并在開(kāi)始服藥 第一周至少檢測(cè)3次。取決于每種藥物的相對(duì)重要性，若肝毒性持續(xù)≥2級(jí)，應(yīng)停服勞拉替尼或CYP3A誘導(dǎo)藥[2-5]。

7.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)廣泛的不良反應(yīng) 患者接受勞拉替尼時(shí)會(huì)發(fā)生廣泛的CNS不良反應(yīng)。包括癲發(fā)作、幻覺(jué)、認(rèn)知功能改變、有自殺意念的情緒、影響語(yǔ)言表達(dá)功能和精神狀態(tài)及睡眠等。代號(hào)B7461001的臨床試驗(yàn)，332例患者接受勞拉替尼任何劑量， 179例(53.9%)出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)，其中96例(28.9%)認(rèn)知功能變化，7例(2.1%)為3級(jí)或4級(jí)嚴(yán)重病例；80例(24.1%)有情緒影響，8例(2.4%)嚴(yán)重病例；46例(13.9%)影響說(shuō)話功能為，1例(0.3%)嚴(yán)重病例；23例(6.9%)產(chǎn)生幻覺(jué)，2例(0.6%)嚴(yán)重病例；7例(2.1%)心理狀態(tài)改變，6例(1.8%)嚴(yán)重病例；癲發(fā)作10例(3.0%)。CNS不良反應(yīng)可能與其他功能合并出現(xiàn)，如影響睡眠33例(9.9%)。首次出現(xiàn)任何CNS不良反應(yīng)的中位時(shí)間為1 d～1.7年。5例(1.5%)患者需永久終止服勞拉替尼，30例(9.0%)患者暫時(shí)停藥，27例(8.1%)減少服藥劑量[2-5]。

7.3高脂血癥 患者接受勞拉替尼治療出現(xiàn)血清膽固醇和三酰甘油升高。代號(hào)為B7461001的試驗(yàn)研究，332例患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)總膽固醇升高。56例(16.9%)3級(jí)或4級(jí)三酰甘油升高，發(fā)生高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥的中位時(shí)間約15 d。23例(6.9%)患者需暫時(shí)停藥，10例(3.0%)患者需減少服藥劑量，266例(80.1%)患者開(kāi)始服降脂藥物，開(kāi)始服藥或增加服藥劑量在不良反應(yīng)出現(xiàn)的中位時(shí)間21 d。服勞拉替尼之前及服藥后第1和第2個(gè)月及此后應(yīng)定期監(jiān)控血漿膽固醇和三酰甘油。首次出現(xiàn)不良反應(yīng)可暫停和恢復(fù)同一劑量；不良反應(yīng)復(fù)發(fā)根據(jù)其嚴(yán)重性可恢復(fù)同一劑量或減少劑量[2-5]。

7.4房室傳導(dǎo)阻滯 代號(hào)B7461001試驗(yàn)研究，295例心電圖基線正?；颊呓邮軇诶婺?00 mg，qd，可能出現(xiàn)PR期間延長(zhǎng)和房室傳導(dǎo)阻滯。3例患者(1.0%)有房室傳導(dǎo)阻滯，1例(0.3%)為3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯，需安裝起搏器。開(kāi)始服勞拉替尼前及服藥后應(yīng)定期監(jiān)控心電圖，已安裝起搏器的患者出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯可減少劑量或同一劑量暫停和恢復(fù)治療，未安裝起搏器的患者，發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯復(fù)發(fā)，應(yīng)永久停止用藥[2-5]。

7.5間質(zhì)性肺病與肺炎 代號(hào)B7461001的試驗(yàn)研究顯示，5例患者(1.5%)接受任何劑量的勞拉替尼治療，發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命的間質(zhì)性肺病(ILD)與肺炎，其中，4例(1.2%)患者為3級(jí)或4級(jí)，1例(0.3%)終止用藥。任何患者呈現(xiàn)ILD與肺炎指示性的呼吸癥狀惡化，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱癥狀，應(yīng)立即調(diào)查是否為ILD與肺炎，對(duì)懷疑ILD與肺炎的患者應(yīng)立即暫停服藥，嚴(yán)重病例永久終止服藥[2-5]。

7.6胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和作用機(jī)制的研究，妊娠婦女服勞拉替尼對(duì)胎兒有傷害。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼勞拉替尼100 mg，qd，按體表面積估算AUC，其藥物接觸量小于等于人用推薦劑量，其胚胎出現(xiàn)畸形，植入后丟失率增加及流產(chǎn)。應(yīng)告知妊娠婦女，勞拉替尼對(duì)胎兒有潛在的危害；對(duì)有生育潛力的女性，服勞拉替尼治療期間及末次劑量后至少6個(gè)月使用非激素避孕藥，因勞拉替尼可使激素避孕藥失效；有生育潛能的男性，在女性伴侶治療期間及末次劑量后至少3個(gè)月服用有效的避孕藥[2-5]。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無(wú)數(shù)據(jù)表明勞拉替尼及其代謝物存在于人及動(dòng)物的乳汁中，影響喂養(yǎng)嬰兒及動(dòng)物幼崽或乳汁的分泌。鑒于勞拉替尼潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，指導(dǎo)婦女在治療期間及服末次劑量后7 d 不哺乳喂養(yǎng)嬰兒[2-5。

7.8老年患者用藥 代號(hào)B7461001試驗(yàn)研究，有295例患者接受勞拉替尼100 mg，每天一次，其中，有53例(18.0%)年齡≥65歲，雖然數(shù)據(jù)有限，但與較年輕的患者比較，其安全性和有效性并無(wú)臨床重大差異[2-5]。

7.9兒科患者用藥 尚未對(duì)兒科患者服用勞拉替尼的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，暫不推薦用藥[2-5]。

7.10肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者(總膽紅素≤ULN，AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任意值)無(wú)需調(diào)整勞拉替尼的推薦劑量；中至嚴(yán)重肝損傷患者推薦劑量尚未確定[2-5]。

7.11腎損傷患者用藥 輕或中度腎損傷患者，肌酐清除率Cockcroft-Gault估算CLcr=30～8 mL·(min)-1無(wú)需調(diào)整勞拉替尼劑量，嚴(yán)重腎損傷患者推薦劑量尚未確定[2-5]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA對(duì)勞拉替尼及其制劑排他性保護(hù)期至2023年11月2日期滿，給予勞拉替尼片劑罕用藥的認(rèn)定，用于治療既往接受過(guò)至少一種ALK抑制藥治療，但病情繼續(xù)進(jìn)展的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其排他性保護(hù)期至2025年11月2日期滿。研發(fā)公司在美國(guó)申請(qǐng)勞拉替尼品種專利US8680111和US9133215已授權(quán)，專利保護(hù)期至2033年3月5日期滿，相應(yīng)中國(guó)專利CN104169286也已授權(quán)，專利期至2033年2月20日期滿。輝瑞制藥有限公司分別于2017年3月9日和2018年8月13日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)Lorlatinib片進(jìn)口注冊(cè)證，經(jīng)國(guó)家藥品審評(píng)中心審核，已批準(zhǔn)臨床驗(yàn)證。該公司擬在中國(guó)開(kāi)展2項(xiàng)臨床試驗(yàn)。登記號(hào)CTR20181867為L(zhǎng)orlatinib治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期研究。計(jì)劃招募100例中國(guó)病例，評(píng)估Lorlatinib(PF-06463922)單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌對(duì)中國(guó)患者的療效和安全性。登記號(hào)CTR20171624為比較 Lorlatinib單藥治療和克唑替尼單藥治療用于晚期 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的Ⅲ期、隨機(jī)、開(kāi)放性研究。系跨國(guó)多中心臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募計(jì)劃招募280例，其中，中國(guó)20病例。目的在于對(duì)未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC 患者證明Lorlatinib單藥治療在延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)方面優(yōu)于克唑替尼單藥治療。筆者尚未查閱到國(guó)內(nèi)藥企仿制該品種的研究進(jìn)展，已有某些高等院校申請(qǐng)多份制備工藝專利，尚在實(shí)審中。