元萬芹

1.天津市濱海新區(qū)婦女兒童保健和計劃生育服務(wù)中心，天津 300270；2.天津市濱海新區(qū)計劃生育藥具服務(wù)中心，天津 300270

抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)首次發(fā)現(xiàn)于1947年，從胎盤睪丸細胞中提取，初期研究集中于胚胎發(fā)育中，而隨著醫(yī)療水平進步，其與卵巢功能關(guān)系逐漸引起關(guān)注[1-2]。女性出生時有100萬左右卵子，在青春期初潮時將減少至40萬左右，隨著年齡增加將逐漸減少。AMH不受促性腺激素的反饋調(diào)節(jié)，可直接抑制卵泡選擇及募集，與其他評價卵巢功能指標(biāo)相比能更確切提示女性在育齡期的內(nèi)分泌情況[3-4]。因此，近年來研究中，常將AMH水平評估應(yīng)用于婦科內(nèi)分泌疾病、性別異常、婦科腫瘤、生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域等范疇中?；诖?，本研究將AMH與卵巢儲備聯(lián)系應(yīng)用綜述如下。

1 AMH來源及生物學(xué)特性

AMH是一種二聚體糖蛋白，由兩個相同70kb亞基組成，其中氨基酸由二硫鍵連接，屬于轉(zhuǎn)化生長因子，可與機體環(huán)境中活化素、生長分化因子、抑制素等結(jié)合，進而發(fā)揮調(diào)節(jié)生長及分化的作用[5]。AMH在人體中半衰期在27h左右，完全清除時間則在8d左右。男性睪丸支持細胞在胚胎形成期開始分泌AMH，經(jīng)過青春期后將逐漸降低至最低水平，并促進雄性胚胎苗勒管緩慢退化，從而形成正常的男性生殖系統(tǒng)，同時參與生成精子。女性則是在孕期由胎兒卵巢顆粒細胞分泌AMH，AMH主要來自卵巢中初級卵泡、竇狀卵泡、竇前卵泡等生長卵泡，其中循環(huán)里60%AMH由直徑在6mm左右竇卵泡釋放，直徑超過8mm的竇卵泡中AMH水平將大幅度減少，AMH分泌后將被釋放到卵泡腔中，并可在外周循環(huán)中檢測出。AMH水平與竇卵泡大小相關(guān)，可提示剩余原始卵泡數(shù)目。AMH有三種受體，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中Ⅱ型受體主要負(fù)責(zé)調(diào)控相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄及表達，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[6]。

2 卵巢儲備

卵巢儲備功能是女性卵巢中生成卵泡數(shù)量及質(zhì)量的能力，可表示卵巢功能及生育能力[7-8]。卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)指卵巢生成卵子質(zhì)量或能力降低，臨床表現(xiàn)為40歲前即出現(xiàn)生育能力下降、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)等，可能發(fā)展成為卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)，是造成女性不孕的主要病因。DOR將降低女性受孕機會，若準(zhǔn)確評估卵巢儲備功能并及時干預(yù)可改善妊娠結(jié)局。

3 AMH影響因素

3.1 年齡兒童時期，血清AMH水平與年齡呈正相關(guān)，在15歲左右達到最大值，15～25歲期間為平臺期，超過25歲后將逐漸下降。育齡期正常女性血清AMH水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，波動范圍在0.43～43pmol/L，超過30歲后每年AMH下降速率為1pmol/L左右，超過40歲后每年AMH下降速率增加到3pmol/L左右，當(dāng)年齡層處于41～48歲時將降低至0.8pmol/L，不同年齡層AMH參考值范圍有較大差異。張秀萍等[9]研究發(fā)現(xiàn)36歲以上女性血清AMH水平、竇卵泡數(shù)明顯低于36歲以下人群。女性在絕經(jīng)前5年，血清中AMH水平已低于0.2μg/L，幾乎無法檢測到，故AMH還可用于與預(yù)測女性絕經(jīng)時間。

3.2 月經(jīng)周期AMH水平在卵泡中期上升至峰值，排卵期則降低至最低值，并在黃體晚期逐漸增加，與是否規(guī)律排卵及年齡無關(guān)，故女性在整個月經(jīng)周期中AMH水平基本不變。因此，月經(jīng)周期任意一天檢測的血清AMH水平均可用來反映卵巢功能。

3.3 體質(zhì)量指數(shù)體質(zhì)量指數(shù)與AMH聯(lián)系尚未完全明確，肥胖女性常伴有生殖功能損害，將降低自然受孕及輔助生殖的妊娠幾率，而合并高雄激素血癥的肥胖者血清AMH水平明顯高于未合并肥胖者，提示生殖功能損害可能與高雄激素有一定關(guān)系。

3.4 口服避孕藥口服避孕藥與血清AMH水平呈負(fù)相關(guān)，在6mm及9mm左右竇卵泡中降低更顯著，但在3mm左右竇卵泡中呈上升趨勢。

3.5 妊娠女性在妊娠期間血清AMH水平低于同齡非妊娠女性，在整個妊娠期間血清AMH水平將逐漸降低，年齡超過35歲的女性妊娠期間降低更明顯，而在分娩后將逐漸上升。女性妊娠期間血清AMH水平降低與卵巢功能受到抑制有關(guān)，且與胎齡相關(guān)。

3.6 卵巢手術(shù)卵巢囊腫切除術(shù)后患者血清AMH將暫時降低，隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后一年左右可恢復(fù)至術(shù)前水平，雙側(cè)手術(shù)患者降低幅度大于單側(cè)手術(shù)患者。

4 AMH與卵泡發(fā)育

AMH具有抑制卵泡生長及卵泡募集作用，其與原始卵泡顆粒細胞膜中受體結(jié)合，干擾卵泡生長，并影響卵泡對卵泡刺激素的敏感性，從而限制卵泡生長、發(fā)育及成熟[10-11]。人體中始基卵泡從扁平顆粒細胞向初級卵泡的柱狀顆粒細胞分化時，AMH始終有表達，直至竇前細胞及小竇狀卵泡表達達到峰值，而在卵泡發(fā)育到成熟卵泡過程中逐漸減少。因此，AMH可能通過負(fù)反饋信號途徑達到抑制剩余始基卵泡繼續(xù)被募集目的；同時AMH水平從側(cè)面反映募集后未被選為優(yōu)勢卵泡的規(guī)模[12-13]。

AMH是目前可從外周血檢測到的卵泡最早生成的物質(zhì)，主要由未受到卵泡刺激素刺激的小型卵泡產(chǎn)生。卵泡發(fā)育包括原始卵泡募集及周期募集，原始卵泡募集將激發(fā)始基卵泡發(fā)育，而周期募集將誘發(fā)小型竇狀卵泡生長，并挑選優(yōu)勢卵泡，最終在黃體生成素及卵泡雌激素作用下排卵，卵泡刺激素可支配卵泡進行周期募集并促使優(yōu)勢卵泡生成雌激素。AMH可抑制卵泡刺激素表達的酶活性，從而影響形成優(yōu)勢卵泡，使卵泡發(fā)育出現(xiàn)障礙。有研究發(fā)現(xiàn)卵泡液中AMH水平與卵泡中雌二醇水平呈反比，卵泡在AMH缺乏時將加強卵泡刺激素敏感性，卵巢組織在大量卵泡刺激素影響下將導(dǎo)致小竇狀卵泡相繼發(fā)育，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)量，引起小型卵泡減少分泌AMH，從而削弱其抑制作用[14-15]。

5 AMH與卵巢儲備

女性超過35歲后生育能力將逐漸降低，因此卵巢儲備功能檢測適用于年齡超過35歲女性或具有影響卵巢儲備功能危險因素的小于35歲女性。臨床上檢測卵巢儲備功能指標(biāo)較多，常用的指標(biāo)包括卵泡刺激素水平、血清雌二醇水平等，其中雌二醇源自顆粒細胞，由生長卵泡生成，隨著卵泡生長而水平上升；卵泡刺激素是通過下丘腦促性腺激素釋放激素作用分泌，竇卵泡可在卵泡刺激素的正反饋作用下分泌雌二醇，同時卵泡刺激素又受到雌二醇的負(fù)反饋作用。雌二醇及卵泡刺激素受到月經(jīng)周期及激素藥物等影響較明顯，容易發(fā)生大范圍波動，評估卵巢儲備功能具有局限性。AMH則基本不受月經(jīng)周期影響，可穩(wěn)定提示卵泡耗竭情況[16-17]。莫鳳媚等[18]研究發(fā)現(xiàn)AMH與獲卵數(shù)有相關(guān)性，可預(yù)測卵巢儲備功能，且預(yù)測價值最高，ROC曲線下面積0.947。

6 AMH與輔助生殖技術(shù)

患者的卵巢儲備功能降低、獲卵數(shù)減少提示胚胎數(shù)減少及妊娠率的降低，增加使用輔助生殖技術(shù)困難。因此，在治療早期準(zhǔn)確評估患者卵巢儲備功能、卵子數(shù)量及質(zhì)量，可制定個體化的理想促排卵方案及預(yù)估治療結(jié)局。血清AMH值不僅表示卵巢中卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，還可反映卵泡池中卵泡在外源性卵泡刺激素刺激下可生長卵泡的規(guī)模。有研究顯示，在患者月經(jīng)期第三天檢測到的血清AMH水平與促排卵治療的妊娠結(jié)局相關(guān)性最強，表示該時間點血清AMH水平可能是促排卵治療過程中預(yù)測卵巢反應(yīng)性最佳的指標(biāo)；可能原因為隨著黃素化進程中，排卵前促黃體生成素水平顯著上升，改變卵泡的激素微環(huán)境，使顆粒細胞功能逐漸喪失，導(dǎo)致AMH水平降低。

7 AMH檢測局限性

AMH檢測標(biāo)準(zhǔn)有較大差異，不同實驗方式及樣本處理等也會影響測定結(jié)果，目前尚無國際統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床上應(yīng)用時對AMH值的最高最低值判斷十分重要。AMH還具有一定的生物變異性，在低于38歲女性中周期內(nèi)波動差異可超過0.5g/μL，故單一使用時可能準(zhǔn)確性較低。女性的AMH水平還有季節(jié)差異，夏天水平可超過冬天15%左右，推測可能與維生素D水平相關(guān)，維生素D可能是調(diào)節(jié)AMH的正性因子。

綜上所述，評估卵巢儲備功能對預(yù)測女性生育能力及卵巢功能有重要意義，而AMH是評估卵巢儲備功能的關(guān)鍵指標(biāo)，不受促性腺激素影響，可持續(xù)穩(wěn)定反映卵巢儲備情況。但AMH檢測也存在一定局限性，仍需更多深入研究。