陳浩嘉，陳有仁，吳壽嶺

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041； 2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 汕頭 515000；3.開灤總醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 唐山 063000)

超重或肥胖已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。近30多年(1980—2013年)，全球超重或肥胖的發(fā)生率增加了1倍以上，中國(guó)更為嚴(yán)重，超重或肥胖的發(fā)生率增加了2～3倍[1-2]。肥胖癥是心腦血管事件、高血壓、糖尿病、腫瘤等多種疾病的危險(xiǎn)因素，甚至與人群全因死亡相關(guān)[3-7]。肥胖是能量平衡中斷導(dǎo)致，與遺傳、生活習(xí)慣、飲食環(huán)境等因素有關(guān)，且高膳食纖維飲食具有預(yù)防肥胖的作用[8-9]。高膳食纖維調(diào)控能量產(chǎn)生、儲(chǔ)存和消耗，從而避免肥胖的機(jī)制尚未得到很好的闡述。隨著宏基因組測(cè)序和代謝組學(xué)分析的發(fā)展，逐漸對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能、宿主與腸道菌群的相互作用以及腸道菌群與一些疾病發(fā)展相關(guān)的可能途徑有所認(rèn)識(shí)[10]。相關(guān)肥胖研究表明，人類腸道菌群顯著參與飲食中能量的產(chǎn)生、儲(chǔ)存和消耗[11]。人類腸道菌群可能是聯(lián)系飲食與肥胖的重要因素，受飲食的影響，并響應(yīng)飲食的改變；膳食纖維作為飲食中不可或缺的一部分，其攝入量與腸道菌群及肥胖的發(fā)生息息相關(guān)，可見，膳食纖維的干預(yù)及腸道菌群的調(diào)整是預(yù)防全球肥胖流行的重要策略。現(xiàn)就膳食纖維和腸道菌群與肥胖之間的關(guān)系，對(duì)飲食調(diào)節(jié)腸道菌群從而預(yù)防肥胖的發(fā)生機(jī)制予以綜述。

1 膳食纖維與肥胖

膳食纖維作為不能被人體內(nèi)源性消化酶消化吸收的糖類，具有飽腹、延緩消化、降低小腸吸收等作用，且能量較少，具有減少血糖、血脂的吸收和改善血糖的作用，對(duì)肥胖的發(fā)生和預(yù)防起重要作用。既往研究表明，膳食纖維可以預(yù)防肥胖，Tucker和Thomas[8]納入252名女性以調(diào)查纖維攝入量變化對(duì)體重改變的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，攝入更多富含膳食纖維食物可顯著降低女性體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，與體力活動(dòng)水平和膳食脂肪攝入量無關(guān)。一項(xiàng)對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共609名參與者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組相比，可溶性纖維補(bǔ)充劑治療組體質(zhì)指數(shù)降低0.84 kg/m2，體重平均下降2.52 kg，體脂減少0.41%，表明可溶性纖維補(bǔ)充劑可治療和預(yù)防肥胖[12]。但由于研究間存在較大異質(zhì)性，故對(duì)該研究結(jié)果的解釋仍需謹(jǐn)慎。一項(xiàng)對(duì)無菌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入量與肥胖無關(guān)，且無菌小鼠肥胖率低于傳統(tǒng)小鼠，無菌小鼠接觸低纖維和高脂高糖的西方飲食并不發(fā)生肥胖，表明膳食纖維對(duì)肥胖的影響可能還需要其他相關(guān)因素的參與[13]。Lin等[14]對(duì)1 804名青少年的研究發(fā)現(xiàn)，能量調(diào)整后總膳食纖維與體脂率成正比，總膳食纖維每增加1 kcal/d，體脂率增加0.355，說明膳食纖維也是肥胖發(fā)生的相關(guān)因素，但該研究對(duì)象為青年人群，且研究中膳食纖維攝入量低于膳食指南中膳食纖維的推薦攝入量，因此膳食纖維對(duì)肥胖影響的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 腸道菌群與肥胖

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)腸道菌群的研究不斷深入。人類腸道中有近1 000種細(xì)菌，不同菌群有不同的生理功能，厚壁菌門和擬桿菌門占腸道菌群數(shù)量的98%左右，主要參與能量代謝，厚壁菌門主要幫助宿主從膳食中吸收能量，擬桿菌門參與多糖、類固醇等的代謝，維持腸道正常生理等功能[15-16]。肥胖癥的發(fā)生主要是能量不平衡導(dǎo)致，腸道菌群改變與肥胖密切相關(guān)，其中擬桿菌和厚壁菌的比例變化與肥胖的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系最為密切。有研究表明，肥胖癥腸道菌群中，擬桿菌門數(shù)量較少，而厚壁菌門數(shù)量增加。Turnbaugh等[17]對(duì)31對(duì)成年單卵雙胞胎和23對(duì)成年雙卵雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群擬桿菌門比例降低與厚壁菌門比例增高相關(guān)。此外，Turnbaugh等[18]對(duì)同窩小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠較非肥胖小鼠的腸道菌群中擬桿菌數(shù)量減半，厚壁菌數(shù)量增加了1倍；隨后將這兩組小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移至無菌小鼠中，在相同飲食情況下，與移植非肥胖組腸道菌群的無菌小鼠相比，移植肥胖組腸道菌群的無菌小鼠厚壁菌門與擬桿菌門的比例增高，總體脂肪明顯增加。Thaiss等[19]的另一項(xiàng)無菌小鼠糞便移植實(shí)驗(yàn)也得到相似的結(jié)論，在相同飲食條件下，移植肥胖小鼠腸道菌群至無菌小鼠后，無菌小鼠的腸道菌群比例發(fā)生改變，成功使無菌小鼠發(fā)生肥胖。一項(xiàng)納入957名受試者涉及15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，相同條件下益生菌治療組體重減少0.60 kg，體質(zhì)指數(shù)降低0.27 kg/m2，脂肪百分比降低0.60%，由此可見，通過飲食改變腸道菌群可避免肥胖，膳食纖維自身不能用于肥胖的預(yù)防，腸道菌群的作用是必不可少的[20]。

3 膳食纖維通過腸道菌群的作用預(yù)防肥胖

肥胖是多種疾病的危險(xiǎn)因素，極大地危害人類健康，但目前肥胖機(jī)制尚無統(tǒng)一結(jié)論。有研究認(rèn)為，肥胖是能量失衡導(dǎo)致[21]。飲食及腸道菌群作為能量的來源和代謝途徑，與肥胖息息相關(guān)。大量臨床和基礎(chǔ)研究在不同方面揭示了膳食纖維、腸道菌群與肥胖的相互作用和潛在作用機(jī)制。

3.1膳食纖維影響腸道菌群結(jié)構(gòu)而避免肥胖

3.1.1改變擬桿菌門與厚壁菌門的比例 膳食纖維可調(diào)節(jié)腸道pH值，改善有益菌的繁殖環(huán)境，糾正肥胖者腸道微生態(tài)紊亂。研究表明，膳食纖維可增加擬桿菌門與厚壁菌門在腸道中的比例，從而避免肥胖的發(fā)生。Walker等[22]對(duì)14名控制飲食的超重男性的研究顯示，高抗性淀粉飲食可使腸道中厚壁菌增加，非淀粉多糖和低糖飲食可使擬桿菌增加。Wu等[23]對(duì)98例飲食控制的受試者行腸道菌群測(cè)序發(fā)現(xiàn)，改變飲食24 h內(nèi)，微生物組群可發(fā)生變化，但10 d內(nèi)的腸道菌群仍保持之前的穩(wěn)定狀態(tài)，表明腸道菌群的改變需要長(zhǎng)期飲食干預(yù)。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)12周以上膳食纖維制品的研究才顯示膳食纖維可降低體質(zhì)指數(shù)和體重[24]。

3.1.2腸道菌群的豐富度及菌群基因遺傳改變 腸道菌群隨飲食改變呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)有效的改變，腸道菌群的豐富度亦如此。既往將以植物為基礎(chǔ)的飲食改為以肉類為基礎(chǔ)的飲食，并增加膳食纖維攝入量的研究發(fā)現(xiàn)，飲食結(jié)構(gòu)改變后(小于5 d)，腸道菌群多樣性和豐富度發(fā)生快速變化[25-26]。短期飲食調(diào)節(jié)對(duì)腸道菌群的影響顯著且快速，但改變10 d內(nèi)腸道菌群保持穩(wěn)定，說明短時(shí)間飲食改變對(duì)腸道菌群變化的影響有限，腸道菌群的多樣性和豐富度與長(zhǎng)期飲食干預(yù)相關(guān)[23]。De Filippo等[27]對(duì)農(nóng)村環(huán)境(飲食富含膳食多糖)與工業(yè)化環(huán)境(飲食富含蛋白質(zhì)和脂質(zhì))生長(zhǎng)的1～6歲兒童的腸道菌群分析研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村兒童腸道菌群多樣性和豐富度明顯高于工業(yè)化兒童；農(nóng)村地區(qū)兒童腸道以復(fù)雜多糖消化的酶富集，而工業(yè)化地區(qū)兒童腸道以糖氨基酸和膽汁酸分解的酶為主，說明不同種群對(duì)腸道菌群的代謝靈活性和特異性不同。隨著腸道菌群基因組學(xué)的發(fā)展，以上現(xiàn)象得到了很好的說明，Rampelli等[28]對(duì)27名哈扎獵人和11名意大利成年人的研究發(fā)現(xiàn)，哈扎獵人腸道菌群及基因組型可增強(qiáng)纖維植物性食物的消化，并提取有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)；而意大利成年人腸道菌群則主要增加蛋白質(zhì)和必需氨基酸的合成，腸道菌群的功能特異性與特有的環(huán)境和生活方式相關(guān)，可在腸道菌群與宿主種群達(dá)到共生穩(wěn)態(tài)，并在種群中遺傳。飲食還可對(duì)后代腸道菌群和肥胖產(chǎn)生影響。Guo等[29]研究母體高脂肪飲食消耗對(duì)小鼠后代腸道菌群和血清譜的影響發(fā)現(xiàn)，高脂飲食較正常飲食的血脂、葡萄糖等水平高，給予母體益生菌干預(yù)后幼鼠血脂水平降低，說明母體高脂飲食對(duì)腸道菌群失調(diào)和代謝紊亂的影響可持續(xù)至后代成年期。

3.2產(chǎn)生代謝產(chǎn)物對(duì)肥胖產(chǎn)生影響

3.2.1短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFA) 膳食纖維通過腸道菌群發(fā)酵作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物達(dá)到預(yù)防肥胖的目的，其中發(fā)酵產(chǎn)生的SCFA是連接飲食和腸道菌群的主要機(jī)制之一[30]。腸道高SCFA水平與肥胖相關(guān)。Fernandes等[31]將94名研究參與者分為正常體重組和超重或肥胖組，比較其膳食攝入量、糞便SCFA濃度和腸道菌群特征，結(jié)果顯示，在相同活動(dòng)水平及膳食攝入量情況下，超重或肥胖組SCFA水平明顯高于正常體重組人群；同時(shí)發(fā)現(xiàn)厚壁菌與擬桿菌的比例增加與較高的SCFA濃度相關(guān)，故認(rèn)為SCFA與肥胖呈正相關(guān)。膳食纖維在腸道菌群發(fā)酵中也產(chǎn)生SCFA，但不同SCFA有不同的生理效應(yīng)，并不能解釋膳食纖維對(duì)肥胖的預(yù)防作用。有研究表明，食物通過大腸中的腸細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生SCFA，其成分包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、醋酸鹽等，可對(duì)葡萄糖、脂質(zhì)和膽固醇的代謝產(chǎn)生影響[32-33]。不同菌群產(chǎn)生的SCFA不同，擬桿菌門和厚壁菌門在腸道食物發(fā)酵中主要產(chǎn)生丁酸鹽和丙酸鹽?，F(xiàn)有證據(jù)表明，醋酸鹽可致肥胖，丁酸鹽和丙酸鹽抗肥胖，膳食纖維在腸道菌群發(fā)酵下以丁酸鹽和丙酸鹽的產(chǎn)生為主[32]。Lin等[33]將敲除非酯化脂肪酸受體3基因的小鼠分為正常飲食組和高脂飲食組的實(shí)驗(yàn)證明，丁酸鹽可以預(yù)防小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖癥，同時(shí)誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生厭食癥的腸激素胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素樣肽YY，從而避免小鼠發(fā)生肥胖。綜上所述，不同菌群產(chǎn)生SCFA不同，特定SCFA的重要性不僅是SCFA的總量，擬桿菌門、厚壁菌門在腸道食物發(fā)酵中主要產(chǎn)生丁酸鹽、丙酸鹽，但每種細(xì)菌通常只能產(chǎn)生其中的1種，因此單純將腸道菌群分為擬桿菌門和厚壁菌門并不全面，為了更好地理解腸道菌群對(duì)不同膳食成分發(fā)酵的影響，有必要將腸道菌群劃分成更細(xì)的類別，以便研究特定微生物所產(chǎn)生的SCFA，但目前尚無特定腸道菌群對(duì)不同膳食成分和營(yíng)養(yǎng)素發(fā)酵影響的相關(guān)研究。

3.2.2抑制炎癥反應(yīng) 體內(nèi)脂肪組織堆積引起超重和肥胖，脂肪組織是能量?jī)?chǔ)存器官，也是與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞作為與肥胖相關(guān)的內(nèi)分泌組織，能分泌多種因子，引起一系列炎癥反應(yīng)[34-35]。腸道菌群可維持腸道通透性，避免發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防肥胖。Bidu等[36]對(duì)同窩小鼠行對(duì)照飲食處理，與野生小鼠不同，高脂肪/高蔗糖喂養(yǎng)的純合轉(zhuǎn)基因小鼠被保護(hù)免于肥胖，且保持正常的腸道屏障功能，代謝性內(nèi)毒素血癥顯著降低；而將純合轉(zhuǎn)基因腸道菌群移植至野生小鼠腸道，可使其免于肥胖并使腸道通透性正常，可見腸道菌群的改變會(huì)影響腸道通透性。另有研究表明，腸道通透性改變產(chǎn)生的免疫信號(hào)通路激活會(huì)導(dǎo)致慢性低級(jí)別的炎癥反應(yīng)[33]。腸道菌群與炎癥息息相關(guān)。膳食纖維被腸道細(xì)菌發(fā)酵后產(chǎn)生SCFA，SCFA可調(diào)節(jié)腸屏障功能有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，丁酸鹽可為腸上皮提供能量并調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞反應(yīng)，并抑制炎癥反應(yīng)，SCFA可導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，且SCFA有抑制炎性因子生成作用[37-38]。Cani等[39]發(fā)現(xiàn)，膳食纖維還可以改善腸道微生態(tài)，從而增加胰高血糖素樣肽2的表達(dá)，胰高血糖素樣肽2能夠調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞的增殖和對(duì)疾病狀態(tài)的適應(yīng)性，使肝臟表達(dá)的免疫和氧化因子降低，從而緩解肥胖者機(jī)體炎癥反應(yīng)，因此膳食纖維還可通過SCFA、胰高血糖素樣肽2等代謝產(chǎn)物抑制炎癥反應(yīng)預(yù)防肥胖。Zou等[40]將進(jìn)行腸道SCFA控制的無菌小鼠分為高膳食纖維組和高脂飲食組，結(jié)果顯示，高膳食纖維組肥胖率較高脂飲食組低，并發(fā)現(xiàn)敲除小鼠白細(xì)胞介素22基因后，高膳食纖維飲食對(duì)肥胖預(yù)防無影響。Kang等[41]將30只小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、高脂飲食組和高膳食纖維干預(yù)組的研究證明，補(bǔ)充膳食纖維具有預(yù)防肥胖和改善炎癥反應(yīng)等作用；喂養(yǎng)12周后，高膳食纖維干預(yù)組較高脂飲食組可顯著降低小鼠體重，使脂肪量減少，并降低白細(xì)胞介素6水平，增加小鼠腸道菌群中對(duì)避免肥胖的有益微生物的豐富度，可見，除SCFA外，膳食纖維可通過調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生的炎性因子對(duì)肥胖產(chǎn)生影響，因此，可通過激活免疫系統(tǒng)和相關(guān)炎癥反應(yīng)干預(yù)調(diào)節(jié)腸道通透性，從而預(yù)防肥胖。

3.3改變基因的表達(dá) 目前，肥胖相關(guān)基因和肥胖之間的關(guān)系尚不清楚。隨著基因組學(xué)的不斷發(fā)展，肥胖相關(guān)基因及其表達(dá)與肥胖之間的關(guān)系是未來預(yù)防和控制肥胖的關(guān)鍵[42-43]。飲食及其在腸道菌群的發(fā)酵產(chǎn)物對(duì)改變肥胖相關(guān)基因的表達(dá)起重要作用。Drew等[44]研究表明，持續(xù)喂食小鼠低脂飲食、高脂飲食或補(bǔ)充有膳食纖維的高脂飲食8周，高脂飲食小鼠肥胖增加，而所有補(bǔ)充有膳食纖維的高脂飲食小鼠無體重增加，表明補(bǔ)充膳食纖維對(duì)改善基因組穩(wěn)定性和維持能量穩(wěn)態(tài)具有重要作用。Lu等[45]將豆類膳食纖維的糞便發(fā)酵誘導(dǎo)鼠3T3-L1細(xì)胞分化的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵產(chǎn)物是抑制脂肪形成和脂肪形成的關(guān)鍵反式激活因子，能同時(shí)激活過氧化物酶體增殖物激活受體δ和線粒體解偶聯(lián)蛋白2能量消耗蛋白，使蛋白轉(zhuǎn)換的脂肪減少，從而避免肥胖。雖然已從基因組學(xué)層面對(duì)肥胖相關(guān)基因進(jìn)行研究，但在基因水平治療肥胖的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 膳食結(jié)構(gòu)的選擇

膳食結(jié)構(gòu)可持續(xù)影響肥胖，選擇正確合理的膳食結(jié)構(gòu)是預(yù)防肥胖的關(guān)鍵。膳食纖維的攝入量作為大部分膳食指南的內(nèi)容，在各個(gè)膳食結(jié)構(gòu)中所占的比例也是研究的熱點(diǎn)，但目前對(duì)能預(yù)防肥胖的膳食結(jié)構(gòu)尚未明確?，F(xiàn)有薈萃分析、隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均表明，地中海飲食可預(yù)防肥胖[46-48]。地中海飲食是一種包括魚類，不飽和脂肪，全谷物，水果和蔬菜，堅(jiān)果和豆類的飲食模式。一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究共7 186名受試者的薈萃分析顯示，地中海飲食干預(yù)可減少中心性肥胖的可能性，從而減少肥胖相關(guān)慢性病風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[46]。Bonaccio等[47]對(duì)1 814名成年人進(jìn)行地中海飲食依從性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，地中海飲食依從性較高人群的肥胖發(fā)生率更低。Garcia-Mantrana等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門/擬桿菌門與較低的地中海飲食依從性有關(guān)，而高蛋白、高脂飲食影響腸道菌群的多樣性，堅(jiān)持地中海飲食組的總SCFA水平明顯升高，地中海飲食可以通過影響腸道菌群的組成、多樣性、活性及其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物預(yù)防肥胖的發(fā)生。目前，膳食結(jié)構(gòu)模式對(duì)肥胖的預(yù)防作用效果最強(qiáng)，但由于膳食纖維的上述機(jī)制，膳食纖維的攝入量與肥胖的發(fā)生有密切聯(lián)系，且富含膳食纖維的飲食模式對(duì)肥胖有預(yù)防作用，地中海飲食也提倡高膳食纖維的飲食模式。Zhang等[9]對(duì)1 282名中國(guó)兒童的飲食模式進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代飲食(富含蛋白質(zhì))和傳統(tǒng)北方飲食(富含糖類飲食)與肥胖呈正相關(guān)，而南方飲食(高纖維飲食)與肥胖無關(guān)系。各國(guó)膳食指南對(duì)膳食纖維的適宜攝入量均有相關(guān)規(guī)定，但尚無總膳食纖維和各種膳食纖維最佳攝入量的定論，仍有待進(jìn)一步研究。

5 小 結(jié)

長(zhǎng)期高膳食纖維飲食可通過促進(jìn)與瘦體型相關(guān)的腸道菌群比例增加以及增加腸道菌群的豐富度和生物多樣性來預(yù)防肥胖，但并不是所有的膳食纖維來源都能促進(jìn)相同的腸道菌群。深入了解不同纖維攝入對(duì)微生物組成結(jié)構(gòu)的影響，對(duì)闡述可逐漸改變腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的特定代謝攝入十分必要。膳食結(jié)構(gòu)中高膳食纖維攝入量與肥胖的發(fā)生聯(lián)系密切，但由于人群地域和飲食文化的不同，目前難以建立更加精確的膳食結(jié)構(gòu)方案來改變腸道菌群結(jié)構(gòu)并為預(yù)防肥胖提供膳食建議。膳食纖維能夠通過腸道菌群的作用預(yù)防肥胖，同時(shí)對(duì)預(yù)防肥胖相關(guān)并發(fā)癥也具有重要意義，但膳食纖維調(diào)節(jié)腸道菌群治療肥胖癥的證據(jù)尚不確切，故膳食纖維對(duì)腸道菌群影響的研究成為肥胖治療的新靶點(diǎn)和新辦法。