韓鵬定，郭潔茹

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，?？?570311)

糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內(nèi)分泌疾病。糖尿病患者體內(nèi)長期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和巨噬細(xì)胞功能異常，機(jī)體免疫功能降低，極易發(fā)生感染。感染可導(dǎo)致難以控制的高血糖，而高血糖進(jìn)一步加重感染，形成惡性循環(huán)[1]。因此，進(jìn)行有效的抗感染治療，并根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物對(duì)于糖尿病患者十分必要。筆者通過分析1例2型糖尿病合并肝膿腫患者的診治，為糖尿病患者抗感染治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高163 cm，體質(zhì)量68 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.59 kg·(m2)-1。因“反復(fù)口干、多飲、多尿、多食2個(gè)月，發(fā)熱伴惡心、嘔吐4 d”入院?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因開始出現(xiàn)口干、多飲、多尿、多食，并伴有消瘦、全身乏力癥狀，雙足對(duì)稱性麻木，呈蟻爬感，于2018年2月25日至華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診。糖尿病三項(xiàng)提示隨機(jī)血糖10.87 mmol·L-1，糖化血清蛋白(GSP)2.70 mmol·L-1，糖化血紅蛋白(HbA1c)12.1%，診斷為2型糖尿病，予以胰島素，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后繼續(xù)予以甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素，自訴偶測(cè)空腹血糖波動(dòng)在6～7 mmol·L-1，餐后血糖未測(cè)。4 d前因受涼后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，伴有臍周悶痛、腹瀉，每天解4次水樣便，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以藥物治療(具體不詳)。熱退，腹瀉稍有好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，無咖啡樣物質(zhì)，非噴射性，伴納差、乏力，稍有胸悶，無胸痛，為進(jìn)一步診治，再次入住內(nèi)分泌科。

2 治療經(jīng)過

患者入院當(dāng)天血糖18.1 mmol·L-1，血酮體(-)，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 16.79×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)85.3%，C-反應(yīng)蛋白(CRP)119.51 mg·L-1，血pH 值7.314，給予胰島素泵(門冬胰島素)。入院第2天，患者口干、惡心、嘔吐一次，為胃內(nèi)容物。伴有腹痛，右上腹明顯，畏寒，發(fā)熱，最高體溫38.9 ℃。繼續(xù)完善相關(guān)檢查：HbA1c 11.4%，生化常規(guī)示肌酐(CRE)258 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)96 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)84 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)26.9 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)11.6 μmol·L-1，間接膽紅素(I-BiL)15.3 μmol·L-1，堿性磷酸酶(ALP)740 U·L-1，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)1120 U·L-1。腹部CT提示肝內(nèi)多發(fā)占位性病變。腹部彩超提示肝臟(多發(fā))蜂窩狀低回聲區(qū)圖像，考慮膿腫，經(jīng)驗(yàn)性予以頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合替硝唑抗感染。入院第3～4天，患者反復(fù)高熱，體溫波動(dòng)在38.9～39.2 ℃，降鈣素原(PCT)0.87 ng·mL-1，且血糖波動(dòng)大，空腹血糖4.2～11.3 mmol·L-1，餐后血糖9.7～18.1 mmol·L-1。停用頭孢哌酮/舒巴坦、替硝唑，改用亞胺培南/西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗感染。入院第5～10天，餐前血糖波動(dòng)于5.6～9.8 mmol·L-1，餐后血糖波動(dòng)于10.8～14.4 mmol·L-1。CRP 73.76 mg·L-1，ALT 77 U·L-1，AST 65 U·L-1。入院第10天，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)銅綠假單胞菌[敏感(S)：氨曲南、頭孢他啶、亞胺培南、左氧氟沙星；耐藥(R)：慶大霉素]。臨床藥師認(rèn)為，該患者存在腎功能損傷，結(jié)合肝膿腫病原菌特點(diǎn)及抗菌藥物藥效學(xué)研究，為避免使用可能導(dǎo)致腎損傷的藥物，建議停用萬古霉素，加用環(huán)丙沙星抗感染，在彩超引導(dǎo)下行肝膿腫穿刺，并將膿液送培養(yǎng)。入院第11～15天，患者體溫較前明顯下降，波動(dòng)于37～37.5 ℃，仍反復(fù)低熱。血糖控制較前改善，餐前血糖控制在5～7 mmol·L-1，餐后血糖波動(dòng)于9～10 mmol·L-1?？紤]患者存在重度腎功能不全，改用甘精胰島素14 U聯(lián)合門冬胰島素，早6 U中8 U晚7 U，皮下注射。入院第16天，膿液中培養(yǎng)出銅綠假單胞菌。復(fù)查CRP 46.19 mg·L-1，ALT 47 U·L-1，AST 32 U·L-1。復(fù)查腹部CT示：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮肝膿腫，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張積氣。肝膽外科會(huì)診建議專科手術(shù)。入院第17天，患者行肝膿腫切開引流術(shù)，抗感染方案不變。繼續(xù)治療7 d后，患者體溫正常，復(fù)查CRP3.92 mg·L-1，PCT 0.04 ng·mL-1，ALT 24 U·L-1，AST 21 U·L-1，T-BiL 13.6 μmol·L-1，D-BiL 6.1 μmol·L-1，I-BiL 7.5 μmol·L-1，CRE 88 μmol·L-1，eGFR 88.44 mL·min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖控制在4.9 ～7.6 mmol·L-1，餐后血糖控制在8.6～10.0 mmol·L-1，并于入院第25天康復(fù)出院。

3 討論

3.1糖尿病合并肝膿腫患者選擇環(huán)丙沙星的合理性 肝臟受到感染后，常易繼發(fā)細(xì)菌性肝膿腫。在選擇抗菌藥物時(shí)，應(yīng)選擇在肝臟藥物分布濃度高，能覆蓋常見致病菌的藥物。喹諾酮類在呼吸道、泌尿道、腹腔(包括急性細(xì)菌性肝膿腫)、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)中的藥物分布濃度較高，常用于這些部位的感染的治療[2]。李曉晶等[3]對(duì)42例糖尿病合并肝膿腫的病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)部分患者使用喹諾酮類抗感染，同時(shí)用胰島素強(qiáng)化治療積極控制血糖，加強(qiáng)營養(yǎng)支持維持水電解質(zhì)平衡，膿腫局部治療以B超引導(dǎo)下穿刺引流為主，臨床好轉(zhuǎn)，治愈率高。胡剛等[4]認(rèn)為，糖尿病合并肝膿腫患者可視病情及藥敏結(jié)果，酌情使用喹諾酮類抗菌藥物，必要時(shí)可聯(lián)合用藥。由此可見糖尿病合并肝膿腫患者選擇喹諾酮類抗菌藥物常?？扇〉美硐氲男Ч?。

患者入院第10天血培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌(對(duì)亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶敏感)，抽出的膿液呈淡黃綠色，考慮患者銅綠假單胞菌感染的可能性大。在選擇抗菌藥物時(shí)，應(yīng)聯(lián)合用藥。包括β-內(nèi)酰胺類+氨基苷類，或β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類，甚至雙β-內(nèi)酰胺類藥物?；颊遝GFR為25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，故不選擇氨基苷類。2013—2017年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示[5-9]，銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類耐藥率均在20%以下。我院2014—2017年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類耐藥率在8%～12%，尤其對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率較左氧氟沙星低。另外，銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制中的其中一個(gè)涉及細(xì)菌生物被膜形成，而喹諾酮類有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用[10]，故該患者可考慮β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合喹諾酮類抗感染。

3.2環(huán)丙沙星引起血糖異常的危險(xiǎn)因素和發(fā)生率 有文獻(xiàn)報(bào)道[11]，年齡≥60歲、腎功能不全的糖尿病患者使用喹諾酮類藥物發(fā)生血糖異常概率相對(duì)較高，可能與老年人生理機(jī)能減退，致垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能下降，不能及時(shí)分泌調(diào)節(jié)血糖的激素有關(guān)。大多數(shù)氟喹諾酮類藥物主要是經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者肌酐清除率低，使用該藥后相對(duì)容易出現(xiàn)血糖異常，所以腎功能不全者慎用。另有報(bào)道[12]，低蛋白血癥、腫瘤和心力衰竭患者使用喹諾酮類藥物也容易發(fā)生低血糖。

MOHR等[13]對(duì)美國波士頓、德克薩斯州兩家社區(qū)醫(yī)院17 108例應(yīng)用加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星或頭孢曲松的糖代謝異常的病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的糖代謝異常發(fā)生率為：加替沙星(76例)，左氧氟沙星(11例)，環(huán)丙沙星(0例)。NAGAI等[14]研究發(fā)現(xiàn)，依諾沙星、洛美沙星、加替沙星劑量依賴性降低空腹小鼠血糖，而環(huán)丙沙星和左氧氟沙星并不降低空腹小鼠血糖。由此可見，使用喹諾酮類的糖尿病患者出現(xiàn)血糖異常主要發(fā)生在加替沙星，且呈劑量依賴性，左氧氟沙星、莫西沙星少見，環(huán)丙沙星出現(xiàn)的概率最低。

綜上所述，喹諾酮類抗菌藥物在肝臟分布濃度較高，患者血培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌，對(duì)喹諾酮類敏感，可選擇該類藥物。患者年齡<60歲，不存在低蛋白血癥、腫瘤、心力衰竭，可選擇血糖異常發(fā)生率最低的環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星說明書指出，肌酐清除率大于30 mL·min-1者，可予以正常成人劑量(0.4 g，q12h，靜脈滴注)。患者入院后eGFR為25.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1，同時(shí)考慮喹諾酮類引起血糖異?？赡艹蕜┝肯嚓P(guān)[14]，且患者聯(lián)合用藥，可適當(dāng)減少環(huán)丙沙星的劑量，故予以環(huán)丙沙星0.2 g，q12h，靜脈滴注。將患者血糖控制在餐前<7.8 mmol·L-1，餐后2 h<10.0 mmol·L-1后[15]，行肝膿腫切開引流術(shù)。

3.3糖尿病患者使用環(huán)丙沙星抗感染期間的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 嚴(yán)格控制滴注速度。環(huán)丙沙星說明書提示滴注時(shí)間應(yīng)>60 min，因患者肌酐清除率為32.36 mL·min-1，更應(yīng)嚴(yán)格控制滴注速度，宜控制在15～30滴·min-1。

采用胰島素強(qiáng)化治療方案，如胰島素泵持續(xù)皮下注射或“三短一長”方案。胰島素強(qiáng)化治療方案更接近生理性胰島素分泌模式，不易出現(xiàn)低血糖。該患者初始降糖方案為胰島素泵持續(xù)皮下注射，如出現(xiàn)血糖波動(dòng)，可隨時(shí)調(diào)整劑量。血糖控制尚可后，更換為“三短一長”方案[16]。

密切監(jiān)測(cè)血糖，關(guān)注患者用藥后是否出現(xiàn)心慌、手抖、頭暈、出冷汗等低血糖癥狀?；颊咴谧≡浩陂g，每日三餐前后及睡前共測(cè)7次血糖，必要時(shí)夜間可加測(cè)隨機(jī)血糖。一旦出現(xiàn)血糖異常，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)。若出現(xiàn)血糖波動(dòng)大，應(yīng)及時(shí)停用環(huán)丙沙星。

由于喹諾酮類抗菌藥物可能引起血糖異常，限制其在糖尿病合并感染患者的使用。實(shí)際上，除加替沙星禁用于糖尿病患者外，其余品種僅慎用于該類患者。所以，當(dāng)糖尿病合并感染患者有使用喹諾酮類抗菌藥物的指征時(shí)，可以謹(jǐn)慎使用該類藥物。作為臨床藥師，應(yīng)結(jié)合患者的病情，與臨床醫(yī)師積極溝通，為患者選擇最佳的治療方案。并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡力避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生。若患者用藥后出現(xiàn)血糖異常波動(dòng)，可告知臨床醫(yī)師，采取有效的處理措施，如停用喹諾酮類抗菌藥物或調(diào)整胰島素的劑量，以保證患者有最佳的治療效果。