劉殿菊

天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院 300454

自身免疫性肝病在臨床上也被稱之為自身免疫活動性慢性肝炎，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)炎、黃疸以及皮疹等[1]。自身免疫性肝病主要是指患者由于免疫異常進而引發(fā)的慢性肝臟疾病的統(tǒng)稱，臨床上常見的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)及原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等均屬于自身免疫性肝病的范疇[2-3]。近年來，隨著人們對健康問題重視程度的提高，自身免疫性肝病的治療也得到醫(yī)學界越來越多的關注，已經發(fā)展成為臨床研究的熱點問題之一。相比普遍肝病，自身免疫性肝病在藥物治療方面具有不同的特點。近些年，很多專家學者關于自身免疫性肝病的治療開展了大量的理論和臨床研究工作，并取得了一系列新認識，對于自身免疫性肝病患者，特別是那些對于標準治療效果不理想或者藥物治療不耐受的患者具有積極的指導意義。基于此，本文對近年關于自身免疫性肝病的治療藥物研究進展精心綜述如下。

1 自身免疫性肝炎的治療藥物

自身免疫性肝炎屬于器官特異性自身免疫性疾病，其典型特征主要為高球蛋白血癥、自身抗體陽性以及肝組織界面炎癥等。自身免疫性肝炎的臨床診斷依據(jù)主要是基于免疫球蛋白水平、特異性自身抗體以及肝臟病理學特征等，在診斷過程中應該注意鑒別急性病毒感染等[4]。

潑尼松龍是自身免疫性肝炎治療的常用藥物，已經有大量的臨床時間研究表明潑尼松龍能夠有效提高自身免疫性肝炎的遠期存活率，同時研究表明采用潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤對自身免疫性肝炎患者進行治療，與單純采用潑尼松龍進行治療相比，在治療有效率上沒有明顯差異(P>0.05)，但是可以有效降低治療過程中不良反應的發(fā)生概率[5]。目前，潑尼松龍已經被歐洲肝病學會推薦為自身免疫性肝炎治療的一線藥物。潑尼松龍屬于激素的范疇，其在自身免疫性肝炎治療過程中副作用的大小與其服用時間以及劑量具有密切的關系，如果患者長期使用潑尼松龍，并且劑量>10mg/d時，便會在一定程度上加劇其副作用。庫欣綜合征是潑尼松龍治療過程中最為常見的并發(fā)癥，此外還包括脆性糖尿病、高血壓以及骨質疏松等[6]。

硫唑嘌呤在治療自身免疫性肝炎的過程中也具有一定的副作用，據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，采用硫唑嘌呤進行治療自身免疫性肝炎患者中有10%～20%會導致胰腺炎、急性膽汁淤積、骨髓抑制、皮疹、胃腸道反應、肝損傷以及肝小靜脈閉塞等，其中骨髓移植最為常見但是預測較為困難，要求在硫唑嘌呤進行治療自身免疫性肝炎過程中對全血細胞計數(shù)進行密切監(jiān)測[7]。此外，研究表明如果長期服用硫唑嘌呤，容易導致患者產生腫瘤的概率增加。在一項隨訪時間為12年的研究中，長期服用硫唑嘌呤的自身免疫性肝炎患者出現(xiàn)惡性腫瘤的概率約為7%。關于自身免疫性肝炎患者對于硫唑嘌呤的治療應答效果可以通過檢測硫唑嘌呤的代謝產物6-甲基巰嘌呤和6-硫鳥嘌呤核苷酸進行有效鑒別。

如果自身免疫性肝炎患者對于標準治療不完全應答或者不耐受，需要對治療藥物進行及時調整，同時要避免采用大劑量的糖皮質激素。布地奈德作為一種糖皮質激素受體激動劑，在正常肝臟中具有較高的首過效應，且具有局部效應。相關研究表明，在青少年自身免疫性肝病治療中采用布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤能夠替代糖皮質激素進行治療，相比激素治療，其誘導緩解作用較弱，且具有較少的副作用[8]。就目前來看，雖然布地奈德在治療副作用方面優(yōu)于潑尼松龍，但是由于其有效性相對潑尼松龍較差，因此在很大程度上限制了布地奈德的進一步推廣應用，而且其長期服用的治療效果以及安全性仍然有待于進一步討論。

嗎替麥考酚酯是霉酚酸的前體藥物，能在合成途徑中對次黃嘌呤核苷酸的活性進行特異性抑制，進而對T淋巴細胞和B淋巴細胞進行有效抑制。目前，嗎替麥考酚酯已被廣泛應用于硫唑嘌呤治療效果不理想或者無法耐受的自身免疫性肝炎患者的二線治療中，并且在應用中聯(lián)合潑尼松龍進行治療，往往可以取得更佳的治療效果。但是由于嗎替麥考酚酯在治療過程中具有一定的致畸性，尤其是對于年輕女性影響較為嚴重，這在很大程度上限制了其進一步推廣應用。相關研究表明對于標準治療無應答的自身免疫性肝炎患者，采用嗎替麥考酚酯進行治療，有93.6%的患者在治療2個月后出現(xiàn)應答，并且有71.6%的患者在單純使用嗎替麥考酚酯進行治療的情況下自身免疫性肝炎癥狀得到緩解[9]。但是由于目前關于嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤的前瞻性研究相對缺乏，因此關于其在自身免疫性肝炎治療過程中的有效性和安全性有待于進一步分析。

在細胞因子介導的T 細胞活化中鈣調神經磷酸酶具有重要的作用，他克莫司(FK506)以及環(huán)孢素A(CsA)均是其抑制劑。調神經磷酸酶目前已經應用于自身免疫性疾病以及器官移植等治療過程中。相關研究表明，他克莫司(FK506)和嗎替麥考酚酯對于標準治療完全不應答的自身免疫性肝炎患者來說，其兩者的治療有效性差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而對于標準治療不完全應答的自身免疫性肝炎患者來說，他克莫司(FK506)的治療效果要優(yōu)于嗎替麥考酚酯[10]。

除此之外，在自身免疫性肝炎治療中還存在其他一些免疫制劑，比如依維莫斯、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司、英夫利昔單抗、生物制劑利妥昔單抗以及巰嘌呤類藥物等。但是這些自身免疫性肝炎治療藥物均沒有得到大量的臨床治療數(shù)據(jù)驗證，因此關于其療效和安全性仍有待研究[11]。

2 原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療藥物

原發(fā)性膽汁性膽管炎在臨床上也被稱之為原發(fā)性膽汁性肝硬化，主要是指累及小葉間膽管的膽汁淤積性疾病，其主要發(fā)病人群為中老年女性，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為渾身乏力，部分患者伴有皮膚瘙癢。如果對原發(fā)性膽汁性膽管炎不及時進行治療，可最終發(fā)展為終末期肝病[12]。原發(fā)性膽汁性膽管炎根據(jù)癥狀發(fā)生情況又可細分為有癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎和無癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎，其中有癥狀原發(fā)性膽汁性膽管炎相對來說更容易引發(fā)門脈高壓、肝硬化以及肝衰竭等多種不良反應。目前醫(yī)學界關于原發(fā)性膽汁性膽管炎的皮膚瘙癢產生機制尚未形成統(tǒng)一明確認識，主要認為早期皮膚瘙癢與預后具有一定的關系[13]。

現(xiàn)階段臨床治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的首選治療藥物為熊去氧膽酸，大量臨床研究表明熊去氧膽酸可以有效改善原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的各項生化指標，有助于患者的治療和預后。熊去氧膽酸在治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的作用機制包括多種，(1)對膽管上皮細胞以及門靜脈周圍的肝細胞進行保護，防止受到疏水性膽汁酸的細胞毒性的損傷；(2)對膽管細胞和肝細胞進行刺激，促進膽汁酸的分泌，防止膽汁酸介導的肝細胞發(fā)生凋亡[14]。

雖然熊去氧膽酸對于原發(fā)性膽汁性膽管炎具有較好的治療效果，但是仍然存在40%的患者治療應答效果不佳。因此奧貝膽酸目前已經被美國食品藥品管理局批準用于對熊去氧膽酸治療應答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者[15]。奧貝膽酸作為法尼酯X受體激動劑，可以有效降低原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平以及總膽紅素水平，但是對于患者的肝臟組織學沒有明顯的改善[16]。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎的治療藥物

原發(fā)性硬化性膽管炎的主要特征為以肝內外進展性纖維閉塞性膽管炎為主，對于肝內外的大膽管具有破壞作用，如果不及時進行治療，可最終發(fā)展為肝衰竭以及肝硬化等。原發(fā)性硬化性膽管炎患者多數(shù)伴有炎癥性腸病。

目前關于原發(fā)性硬化性膽管炎疾病，臨床尚無非常有效的治療藥物，主要是以熊去氧膽酸治療為主。相關研究表明熊去氧膽酸在一定程度上可以有效降低原發(fā)性硬化性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平和總膽紅素水平；而且如果熊去氧單膽酸和甲硝唑聯(lián)合進行治療，患者的堿性磷酸酶水平降低更為顯著[17]。但是目前也有研究表明熊去氧膽酸對于原發(fā)性硬化性膽管炎患者的預后沒有明顯的改善作用，患者在停止服用熊去氧膽酸之后，其堿性磷酸酶水平出現(xiàn)升高趨勢，但是這也從另一個側面反映了熊去氧膽酸對于治療原發(fā)性硬化性膽管炎疾病具有一定的治療效果。不過美國肝病研究協(xié)會以及歐洲肝病學會均不推薦采用熊去氧膽酸對原發(fā)性硬化性膽管炎患者進行治療。近期一項研究成果表明萬古霉素可以改善原發(fā)性硬化性膽管炎患者的堿性磷酸酶水平，該藥物可能是將來原發(fā)性硬化性膽管炎疾病的治療方向[18]。

基于以上分析，目前人們關于自身免疫性肝病的治療藥物開展了大量的理論和臨床研究工作，目前已經有多種藥物在自身免疫性肝病治療中取得了較好的效果，而且還有很多新型藥物目前正處在試驗階段，其治療有效性和安全性有待于后續(xù)臨床治療結果的進一步驗證。相信隨著人們對自身免疫性肝病發(fā)病機制的進一步認識，將會推動相應治療藥物的研發(fā)，為臨床自身免疫性肝病的治療提供更好的藥物治療方案。