錢吉琛，裴穎皓，曹 玙，王 醒

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 江蘇省中醫(yī)院重癥監(jiān)護科，南京210000)

大氣污染物PM2.5(空氣動力學直徑≤2.5 μm的PM)可來源于碳燃料、汽車尾氣、建筑塵、鋼鐵塵等，化學成分復雜，具有顆粒小、數(shù)量多的特點，PM2.5易于吸附空氣中的細菌、病毒等穿過人體防御系統(tǒng)對人體產(chǎn)生全方位的影響，且隨著濃度的升高，人群的肺疾病及心血管疾病患病率及病死率也隨之增加[1]。隨著現(xiàn)代社會的飛速發(fā)展，大氣細顆粒物的污染問題也逐步被人們所重視。2015年中國心血管病報告指出，大氣污染為心血管疾病的危險因素之一，并明確指出PM2.5與心血管疾病關(guān)聯(lián)密切[2]，且PM2.5會增加心血管疾病患者的病死率[3]。已有實驗證明，PM2.5可通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞損傷、凝血功能障礙、心肌細胞缺血缺氧等機制直接或間接作用于心血管系統(tǒng)[4]。暴露于PM2.5中是誘發(fā)心血管疾病死亡的主要關(guān)聯(lián)因素，而我國的大氣細顆粒物的污染情況雖然已予積極治理，但在全球范圍內(nèi)相比仍較嚴重[5]。現(xiàn)就PM2.5暴露對心血管疾病影響的研究進展予以綜述，為積極應(yīng)對PM2.5暴露下心肌損傷相關(guān)研究工作提供參考。

1 PM2.5對心血管事件影響的流行病學

美國心臟協(xié)會發(fā)布的《大氣污染與心血管疾病》中明確指出了PM2.5是導致心血管事件發(fā)生的可控危險因素之一[6]。雖然性別、年齡、氣候等因素均能夠影響大氣污染對人群的健康效應(yīng)[7-9]，但已有流行病學調(diào)查顯示，心血管疾病是與大氣污染關(guān)聯(lián)最強的死亡原因[10]。PM2.5對心血管系統(tǒng)的影響體現(xiàn)在多個方面，可通過不同的疾病表現(xiàn)出來。Dai等[11]分析了美國75個城市約450萬死亡病例與PM2.5之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露與心血管疾病、腦卒中等的發(fā)病均有關(guān)聯(lián)。此外，唐山市作為京津冀地區(qū)大氣污染較嚴重的重工業(yè)城市之一，霧霾天氣頻發(fā)，周紅霞等[12]通過評估唐山市 2013年1月和12月2個月的氣象條件、大氣污染物濃度、心血管系統(tǒng)疾病日門診人數(shù)等資料，發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病日門診量與空氣中二氧化氮、PM10、PM2.5的濃度呈正相關(guān)，且PM2.5是影響人群心血管疾病的主要因素，但未發(fā)現(xiàn)大氣污染物濃度與心血管疾病日住院人數(shù)之間具有正相關(guān)性，考慮可能與心血管疾病多為慢性疾病，除了急性發(fā)作的患者選擇及時住院治療，大多患者更愿意選擇在門診就診或自行服藥治療有關(guān)，而這與霧霾天氣PM2.5的暴露可增加心血管系統(tǒng)疾病的日門診量的研究結(jié)果一致。另外，PM2.5的暴露對部分人群心血管系統(tǒng)的影響可能具有滯后效應(yīng)。王曉瑩[13]收集相關(guān)資料分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5對心血管系統(tǒng)疾病日住院人數(shù)的效應(yīng)在當日和滯后第3日差異有統(tǒng)計學意義，在當日可達到最大增加值，且每增加10 μg/m3，心血管疾病住院人數(shù)增加0.96% (95%CI0.1%～1.83%)。相較于短期PM2.5對人體的影響，長期暴露對心血管健康的影響更大。萬征和邊波[14]通過總結(jié)近年發(fā)表的多項隊列研究得出，PM2.5濃度每下降10 μg/m3，可使平均壽命延長(0.61±0.20)年；同時PM2.5濃度每增加10 μg/m3，缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭的住院率均會隨之有不同程度的升高。綜上，PM2.5暴露可增加心血管事件的發(fā)生。

2 PM2.5對心肌細胞的損害

雖然目前國內(nèi)外關(guān)于PM2.5對心臟的具體影響機制尚不明確，但PM2.5可對心肌細胞產(chǎn)生嚴重損害作用是不可忽視的。Cao等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過下調(diào)Bcl-2/Bax值，激活胱天蛋白酶3和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，誘導大鼠H9C2心肌細胞凋亡，PM2.5暴露可降低心肌細胞活力并增加細胞的凋亡率。另外，線粒體損傷也是引發(fā)心肌細胞壞死的原因之一。線粒體作為一種重要的細胞器，在能量產(chǎn)生、細胞代謝、凋亡等多個生化功能中起重要作用。線粒體在正常平衡狀態(tài)下會存在融合和分裂過程，而異常的融合和分裂會影響線粒體的功能和結(jié)構(gòu)，造成機體細胞的損傷，導致疾病的發(fā)生?？軙跃16]用PM2.5混懸液對大鼠進行氣管滴注染毒后取大鼠心肌細胞，對其線粒體損傷進行定量分析，并測定PM2.5對心臟線粒體融合基因和分裂基因的信使RNA及蛋白表達水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌線粒體的超微結(jié)構(gòu)會隨著PM2.5濃度的增加出現(xiàn)腫脹、嵴紊亂、分解和消失等損傷效應(yīng)，且線粒體損傷程度與PM2.5濃度之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系；同時還發(fā)現(xiàn)PM2.5引起的融合基因的表達速率可能高于分裂基因的表達速率，融合基因的高表達引起線粒體腫脹可能是導致線粒體損傷的主要原因，但具體調(diào)控機制仍有待進一步探究。這些研究不僅探討了PM2.5引起大鼠心肌細胞損傷的分子機制，還為PM2.5引起心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)。王萌等[17]通過實驗得出，PM2.5暴露對心肌組織腺苷三磷酸水平、線粒體膜電位水平產(chǎn)生的影響差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證明PM2.5暴露可顯著加重大鼠心肌缺血再灌注損傷，并引起心功能下降。而根據(jù)來源的不同，PM2.5的組分也不同，不同組分的PM2.5對心肌細胞產(chǎn)生的影響也存在差異。焦周光等[18]通過采集制備PM2.5顆粒物組分(完全顆粒物和單純顆粒物)和PM2.5可溶性組分(水溶性組分和脂溶性組分)混懸液對H9C2細胞進行染毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組分樣本均可在一定程度上造成細胞損傷，PM2.5完全顆粒物和PM2.5脂溶性組分在造成炎性損傷方面的作用較為顯著，而顆粒物組分更易導致細胞死亡，僅50 μg/mL濃度的PM2.5在染毒時間≥24 h就可能導致全部細胞死亡，表明顆粒物成分(PM2.5完全顆粒物和PM2.5單純顆粒物)對H9C2細胞有強烈的生長抑制作用，其中PM2.5完全顆粒物的毒性作用最強、最全面。由此可見，PM2.5對心肌細胞具有嚴重的損害作用，積極防治大氣顆粒物刻不容緩。

3 PM2.5對心血管系統(tǒng)疾病的影響

3.1PM2.5暴露與心律失常 心律失常是心血管疾病中最常見也是危險性最高的一種疾病。有研究表明，PM2.5暴露可降低心率變異性，增加心律失常的發(fā)生率[19]。另有學者指出，PM2.5可通過激活肺神經(jīng)反射，改變自主神經(jīng)張力而引發(fā)心律失常[20]。其中，心房顫動是PM2.5較易引起的心律失常類型。Wellenius等[21]分析研究證明，急性心肌梗死大鼠心律失常發(fā)生率的增加與PM2.5暴露干擾了心臟節(jié)律和心臟電穩(wěn)定密切相關(guān)。甄玲燕等[22]通過對自發(fā)性高血壓大鼠氣管滴注PM2.5，觀察大鼠心血管系統(tǒng)功能改變，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露可引起大鼠心臟自主神經(jīng)功能異常，并改變凝血纖溶的平衡，使大鼠靜息狀態(tài)下的心率增快，心率變異性降低，其中高頻功率降低，低頻功率/高頻功率升高，但低頻功率的變化差異無統(tǒng)計學意義。王彩霞[23]通過研究PM2.5對正常及動脈粥樣硬化大鼠離體心臟的心率及冠狀動脈血流的影響，得出PM2.5暴露可引起離體心臟的心率減慢、冠狀動脈血流減少，導致室性心律失常。但一項針對132例慢性心力衰竭患者的研究指出，沒有證據(jù)能夠證明空氣污染與心率變異性及心臟節(jié)律性參數(shù)存在相關(guān)性[24]。龐軍[25]的研究共納入了11 980萬人進行PM2.5和心律失常的濃度-發(fā)病風險分析，薈萃分析結(jié)果顯示，PM2.5與心律失常風險無明顯關(guān)聯(lián)(RR=1.015，95%CI-1.024～1.054，P=0.452)。由于PM2.5組分的復雜性、開展研究所在的地理位置差異性以及研究方法不同等多方面因素，所得出的結(jié)論也不盡相同。

3.2PM2.5暴露與心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至終末期的不良事件，心律失常是心力衰竭的常見誘因之一，特別是快速性心律失常(如陣發(fā)性心動過速、心房顫動等)。臨床上心力衰竭的發(fā)病多伴有其他心血管疾病，而這些疾病又會加重心力衰竭，從而形成惡性循環(huán)，治療不及時便會對患者生命安全產(chǎn)生直接影響。PM2.5的濃度增高對心力衰竭的發(fā)病率、住院率及病死率亦可產(chǎn)生重要的影響。廉慧等[26]對歷年流行病學、動物實驗、細胞學及基因研究工作匯總分析，證實了PM2.5可以通過介導炎癥反應(yīng)、加重胰島素抵抗以及影響基因調(diào)控，從而影響心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，最終出現(xiàn)心力衰竭。加拿大一項針對24 529 位女性進行的30年隊列分析研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，慢性心力衰竭發(fā)生率會隨之升高(PR=1.31，95%CI1.31～1.51)[27]。另有試驗證據(jù)顯示，PM2.5可導致失代償性心力衰竭，較長時間暴露于PM2.5后，心臟后負荷會明顯加重，從而增加急性失代償性心力衰竭的風險[28-29]。更有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度降低至5.81×106μg/m3，美國每年因心力衰竭住院的人數(shù)減少了7 978例，可極大減少醫(yī)療資源的投入[30]。PM2.5對心力衰竭產(chǎn)生的影響是毋庸置疑的，關(guān)于其影響機制及治療方案的制定仍需進一步探究。

3.3PM2.5暴露與急性冠狀動脈綜合征 急性冠狀動脈綜合征是指冠心病中急性發(fā)病的臨床類型(包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)，大多為冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的結(jié)果[31]。PM2.5暴露不僅能夠引起內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的改變，還可以使血紅蛋白和紅細胞計數(shù)增多，導致血栓形成，粥樣斑塊不穩(wěn)定，而引起心肌梗死的發(fā)生[32]。Cesaroni等[33]評估了長期暴露于PM2.5與急性冠狀動脈事件發(fā)生之間的關(guān)系，提示即使大氣顆粒物濃度符合歐洲空氣質(zhì)量標準，PM2.5每升高5 μg/m3也會增加13%的急性冠狀動脈事件，說明PM2.5長期暴露與急性冠狀動脈事件之間呈正相關(guān)。有學者通過收集某區(qū)域大氣污染物(PM10、PM2.5、二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧)水平數(shù)據(jù)以及人群急性冠狀動脈綜合征數(shù)據(jù)，采用條件Logistic回歸模型和雙向?qū)ΨQ性病例交叉設(shè)計，分析大氣顆粒物PM2.5水平與急性冠狀動脈綜合征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征與PM2.5間雖不具有統(tǒng)計學意義的聯(lián)系，但PM2.5每增加10 μg/m3，發(fā)生ST段抬高型心肌梗死的概率會增加1.09倍(OR=1.09，95%CI1.01～1.14)，且這一效應(yīng)存在2 d的滯后期，說明短時間暴露于較高濃度的PM2.5下會增加ST段抬高型心肌梗死的發(fā)生風險[34]。

4 PM2.5暴露的中醫(yī)藥防治

PM2.5是自然界之濁毒之邪，濁邪郁阻于胸，氣血運行受阻，則發(fā)為“胸痹”“心痛”，即為現(xiàn)代醫(yī)學的心血管疾病。我國古代對霾早有認識，“山嵐瘴氣”“嶺南毒霧”等雖未提及“霧霾”一說，但其描述的性質(zhì)及致病機制等均與“霧霾”極其相似，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等也均有類似記載。漢代《毛傳》曰：“霾，雨土也?！薄掇o?！酚址Q霧霾病為霜露之病。霾的致病病因相對明確，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虧虛為霧霾致病之內(nèi)在基礎(chǔ)。內(nèi)皮細胞的功能障礙或損傷與冠心病等心血管事件的發(fā)生相關(guān)[35]。多種中藥單體、中藥復方及中成藥可防治大氣污染顆粒物引起的內(nèi)皮細胞損害，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，延緩心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展。白藜蘆醇可通過抗氧化應(yīng)激而減弱1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶的毒性[36]，發(fā)揮保護內(nèi)皮細胞的作用。萬強等[37-38]實驗證明，黃連素、大蒜素可分別通過抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路，保護EA.hy926細胞。中藥復方方面，有研究表明，化濁通脈方(澤瀉、虎杖、決明子、郁金等中藥組成)可通過保持動脈管壁內(nèi)皮細胞的連續(xù)性，抑制斑塊中親環(huán)素A的過度表達而減少炎癥反應(yīng)，最終起到抗動脈粥樣硬化的作用。中成藥方面，苦碟子注射液是臨床治療不穩(wěn)定型心絞痛常用的中藥注射劑，徐江林等[39]通過薈萃分析顯示，苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的心絞痛癥狀及心電圖結(jié)果。PM2.5對心肌的損傷亟需有效的治療，祖國醫(yī)學在人體健康方面做出了巨大貢獻，在PM2.5所致心血管疾病的防治方面，亦有自己的優(yōu)勢所在?，F(xiàn)階段雖然已有中醫(yī)藥對PM2.5所致的心肌損傷有滿意療效，但依然缺乏系統(tǒng)的理論指導和完整的治療體系，且具體作用機制仍需深入探討。

5 小 結(jié)

PM2.5的來源有多種途徑，對于不同來源的PM2.5，其組分也不盡相同。相較于PM2.5本身對于人體的影響，其吸附的有毒有害物質(zhì)所含的化學成分更易對人體產(chǎn)生嚴重損害，從而誘發(fā)多種疾病。目前，對于PM2.5作用于人體的機制有多種學說，如炎癥反應(yīng)學說、自由基氧化損傷學說、免疫系統(tǒng)失衡學說等[40]。國內(nèi)外對PM2.5暴露引起心血管疾病的研究已有了一定進展，但仍有部分方面需進一步深究。如由于不同污染物之間復雜的交互效應(yīng)，致PM2.5對心血管系統(tǒng)疾病是否具有獨立危害作用仍未有準確的定論，而PM2.5暴露引起的心血管疾病的中醫(yī)藥防治也仍有開拓空間。為此，學界應(yīng)不斷探索PM2.5暴露對心血管疾病的影響機制及防治方法，以更好地為人們的健康生活做貢獻。