陶兢兢 張一望 黃振超李惠平 王立新

大腦淋巴瘤?。?ymphomatosis cerebri，LC）是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的一種罕見變異型。其特征為彌漫浸潤性病變而不形成局部腫塊及組織結構破壞，且影像學表現(xiàn)亦與PCNSL的不同，主要表現(xiàn)為雙側彌漫性腦白質病變。目前國內外關于LC的文獻報道并不多，已報告的具有完善的影像學及病理學資料的病例共63例[1-6]。由于LC臨床較為罕見，臨床表現(xiàn)亦無特異性，故易被臨床醫(yī)生忽視而引起誤診或漏診。本文報告我院收治的1例LC，并復習相關文獻，主要對其臨床表現(xiàn)、影像特點及病理表現(xiàn)進行探討，以期提高臨床醫(yī)生對該病的重視和認識，降低漏診或誤診率。

1 臨床資料

1.1 起病情況患者，男，61歲，因“嗜睡、乏力 2個月”于2018年7月6日入住我院?；颊呷朐?個月前，無明顯誘因下出現(xiàn)嗜睡、乏力，緘默狀，少活動，無頭痛頭暈，無發(fā)熱惡寒，無胸悶心慌等不適。遂由家屬于6月4日送至當?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI提示腦干、雙側顳葉、基底節(jié)區(qū)、右側放射冠區(qū)梗死灶，診斷為腦梗死，予對癥處理后患者癥狀未見緩解，并進行性加重，為進一步系統(tǒng)診療入住我院?；颊呒韧悄虿〔∈?0余年，平素血糖控制不詳。無艾滋、梅毒、乙肝、結核等傳染病史。無免疫抑制劑藥物服用史。無毒物接觸史。無外傷手術史。無吸煙嗜酒史。無家族遺傳史。

1.2 體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未見異常。專科查體：嗜睡，表情淡漠，緘默狀，計算力、記憶力、理解力、定向力等檢查不配合。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏。鼻唇溝對稱，伸舌不配合，咽反射正常。深淺感覺檢查不配合。四肢肌張力增高，右側肢體肌力3級，左側肢體肌力4級，未見不自主運動，共濟運動檢查不配合，四肢腱反射減弱，雙側Babinski's征（+）。腦膜刺激征（+）。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實驗室檢查 血常規(guī)：RBC:3.41×1012/L（4.3～5.8/L），Hb：107 g/L（130～175 g/L）。 降鈣素原：0.06 ng/mL（0～0.05 ng/mL）。超敏 C-反應蛋白：17.63 mg/L（0～6 mg/L）；腫瘤標志物：CEA:9.39 ng/mL（0～5 ng/mL）；PSA3 項：TPSA：5.02 ng/mL（0～4 ng/mL）；細胞角蛋白 19 片段：3.9 ng/mL（0.1～3.3 ng/mL）；血 β2 微球蛋白：2.59 mg/L（0.7～1.8 mg/L）。 痰細菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，ESBL。腦脊液常規(guī)、生化檢查結果見圖1。3次腦脊液液基細胞學檢查均未見腫瘤細胞。腦脊液細菌培養(yǎng)、墨汁染色、自身免疫性腦炎相關抗體、寡克隆帶均陰性。痰真菌、尿細菌培養(yǎng)陰性；痰抗酸染色找TB菌、血清結核抗體陰性。乙肝、梅毒、艾滋、肝腎功能、電解質、甲狀腺功能、血管炎抗體、自身免疫抗體、凝血功能、其他腫瘤標志物及二便常規(guī)均未見異常。

圖1 腦脊液常規(guī)、生化檢查結果

1.3.2 影像學檢查 顱內外血管彩色B超檢查無血管狹窄。6月28日頭顱 MRI平掃+DWI（見圖2）：雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦，腦干、側腦室前角、后角、兩旁腦白質內，雙側顳葉，右側半卵圓中心多發(fā)異常信號，建議進一步增強MRI后再診。7月5日頭顱MRI增強（見圖2）：雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦，腦干、側腦室前角、后角、兩旁腦白質內、雙側顳葉、右側半卵圓中心多發(fā)異常信號，部分病灶明顯強化，考慮感染性病變，請結合臨床。7月17日PET/CT：①腦橋、雙側基底節(jié)、雙側丘腦、右側顳葉、右側半卵圓中心多發(fā)異常密度灶，代謝增高，以右側丘腦-基底節(jié)-顳葉病灶為著，考慮非腫瘤性病變（感染性病變可能性大），并右側顳葉局部水腫、代謝減低。②余全身未見明確異常高代謝病灶。

1.4 診斷、治療與隨訪入院后考慮炎癥可能性大，給予甲強龍1 g/d沖擊治療，3 d后逐漸改為口服，并結合抗感染、抗精神癥狀、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥處理。激素沖擊治療后患者病情得到緩解，意識清楚，對答切題，表情豐富，四肢肌力基本恢復正常，7月13日復查頭顱MRI平掃+MRS（見圖2）提示病變范圍較前略縮小。2 d后病情再次加重，主要表現(xiàn)為認知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀及局灶性神經(jīng)功能缺損，此時激素治療效果欠佳。遂于7月20日轉入外院，行腦組織病理檢查明確診斷。出院后電話隨訪，于8月3日行腦組織穿刺活檢術。術后病理（見圖3）提示白質內散在異型淋巴細胞彌漫性浸潤，核仁明顯，核分裂象易見。免疫組化結果：GFAP(+)，CD3(少量+)，CD20(+)，CD79a(+)，Ki-67(80%)，S100(+)，CD10(-)，Mum-1(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD5(少量+)，c-myc（散在+），CyclinD1(少量+)。 結合臨床及影像學表現(xiàn)考慮為B細胞來源的LC。病理確診后患者家屬拒絕接受進一步治療，自動出院，2 d后患者死亡。

圖 2 患者頭顱影像 A～J：6月 28日頭顱 MRI平掃+DWI，A、B：T1WI呈略低信號，C、D：T2WI高信號，G、H： 部分病灶 DWI呈略高信號，I、J：ADC呈稍高信號，E、F：FLAIR 呈高信號。 K～N:7月 5日頭顱 MRI，K、L：MRI增強:部分病灶明顯強化，M、N：FLAIR 提示病灶較前略增多。O～S:7月13日頭顱MRI+MRS，O～R：對比7月5日片，病灶較前范圍略縮小，組織腫脹較前減輕。S：病灶區(qū)域呈Cho峰增高，Cr峰不顯著，NAA峰略下降，Cho/Cr為1.8

圖3 患者活體腦組織病理檢查結果 （A×100，B×40）HE常規(guī)染色，見中等偏大的圓形細胞散在分布，細胞胞漿稀少，核染色質粗、核仁明顯，核分裂象易見。免疫組化結果：CD20（C×200）、CD79a（D ×200）染色陽性；CD10（H ×200）染色陰性；Mum-1（E ×200）、Bcl-6（F ×200）染色陽性；Bcl-2（G ×200）染色陽性；Ki-67（I×200）染色陽性，顯示高增殖指數(shù)(80%)

2 討論

PCNSL是結外非霍奇金淋巴瘤的一種少見變異型，可累及腦、柔腦膜、眼或脊髓，而無全身性淋巴瘤的證據(jù)，約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%。為了促進對PCNSL更精確的識別，已有研究者提出了幾種類型[7]：①以顱神經(jīng)受累為特征的神經(jīng)性淋巴瘤病，②淋巴瘤性腦膜炎-腦室炎，③主要表現(xiàn)為中風的血管內淋巴瘤，④LC。LC是PCNSL的一種罕見類型，其特征是淋巴細胞彌漫性浸潤腦實質而不形成腫塊或組織結構的破壞[8]。其他類型的PCNSL多發(fā)生于免疫缺陷患者中，通常是慢性起病，而LC多發(fā)生于免疫功能正?；颊咧?，多是亞急性起病。根據(jù)既往文獻報道總結二者的主要差異[9-11]，參見表1。

LC的臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，與病灶侵犯的部位有關，最常見的癥狀是進行性認知功能下降或癡呆及步態(tài)異常[2，4，9]，其他癥狀如局灶性神經(jīng)功能缺損、人格改變、精神癥狀、行為改變、癲癇發(fā)作，以及頭痛、嘔吐等顱高壓征，還有嗜睡乏力、視力障礙、食欲及體重下降等不常見的癥狀。

LC的特征性影像學表現(xiàn)為雙側彌漫性腦白質病變，病位可涉及雙側大腦半球、腦室周圍、基底節(jié)、丘腦或腦干，呈不完全對稱性分布，一般增強無強化或點片狀強化，亦可從無強化到出現(xiàn)強化、從輕度強化發(fā)展成斑片狀或結節(jié)狀或腫塊樣強化[4]。在MRI上T1WI呈低或等信號，T2WI及FLAIR呈高信號，DWI及ADC呈稍高信號[9]，其他類型的PCNSL通常在MRI上表現(xiàn)為單個或多個T2WI高信號且明顯強化的腫塊。臨床上與LC具有相似影像學特征的常見疾病有：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、炎癥、中毒、代謝性疾病及自身免疫性腦炎、進行性多灶性白質腦病、脫髓鞘腦病、血管性白質腦病、大腦膠質瘤病等[10，12]，極易引起誤診，其中大腦膠質瘤病的臨床及影像學表現(xiàn)與LC皆相似，二者需通過病理活檢鑒別；頭顱MRS及PET/CT有助于鑒別腫瘤性與非腫瘤性疾病，但無特異性。

表1 PCNSL和LC主要臨床表現(xiàn)、影像學和組織病理學特征[5,11]

目前LC尚缺乏明確的臨床診斷標準，僅根據(jù)臨床及影像學資料診斷大腦淋巴瘤病比較困難，確診仍需依據(jù)組織病理活檢或尸體解剖[2]。本例患者免疫功能正常，初期臨床主要表現(xiàn)為嗜睡及人格改變，于當?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI誤診為腦梗塞（但很遺憾當時未完善頭顱MRI增強檢查，該患者病灶早期的強化特點不明）。后期主要表現(xiàn)為認知功能障礙、人格改變和局灶性神經(jīng)功能缺損?；颊叩娘B腦MRI特征為雙側大腦半球彌漫性白質病變，病灶T1WI呈略低信號，T2WI、FLAIR呈高信號，部分病灶DWI呈略高信號，ADC呈稍高信號，增強見部分病灶明顯強化。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學特點，難以鑒別腦白質病變及腫瘤性疾病。予激素治療的同時，積極完善腦脊液細胞學檢查、MRS及PET/CT等輔助鑒別診斷，但其結果均支持非腫瘤性病變。脫髓鞘疾病、Binswanger病雖也具有與上述臨床及影像學表現(xiàn)相似之處，但脫髓鞘疾病對激素治療有效，且病程呈反復多發(fā)的特點，而本例患者激素治療不敏感，且病程呈單一進展性，遂不考慮脫髓鞘疾病；Binswanger病屬于腦小血管病，是在皮質下動脈硬化基礎上，大腦半球白質彌漫性脫髓鞘性腦病，但起病緩慢，以慢性進行性癡呆為臨床特征，故不考慮此病。其他如中毒性腦病、HIV腦病、代謝紊亂相關腦病、自身免疫性腦炎等，根據(jù)患者臨床病史及實驗室檢查結果，亦不考慮?？偨Y該患者亞急性起病、病情進展快、激素治療效果欠佳等臨床特點，仍懷疑腫瘤可能性大，遂為患者行腦組織病理學檢查以明確診斷。病理顯示白質內見異常增生的淋巴細胞散在分布，染色質粗、核仁明顯，核分裂象易見；CD20、CD79a染色陽性提示腫瘤細胞為B細胞來源；CD10染色陰性及Bcl-6、Mum-1染色陽性提示免疫分型為非生發(fā)中心型[13-14]；Ki-67為80%，高度表達，提示腫瘤細胞的增殖極度活躍、預后差；結合免疫組化結果，考慮為高級別B細胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型，最終依據(jù)病理結果結合臨床及影像學表現(xiàn)明確診斷為LC。與PCNSL可見明確腫塊形成的病理表現(xiàn)不同，LC的病理學特征為圓形的腫瘤細胞沿著白質纖維束散在分布，而不會形成腫塊，或偶見腫瘤細胞在血管周圍聚集形成“血管袖套”現(xiàn)象[3]，核分裂象易見，有核仁。其類型大多數(shù)為 B 細胞型，極少數(shù)為 T 細胞型[2，4，9]。

LC尚無標準的治療方法，可參考PCNSL的治療方法，文獻報道有激素、化療及放療等治療方法，多數(shù)情況下采用聯(lián)合治療方案。LC的預后較其他類型的PCNSL更差，大部分患者在 3～12個月內死亡[1，9]。由于患方因素，本例患者僅接受激素治療而未接受放化療，該患者病情進展快，病程短，預后差，與文獻報道相符。

綜上所述，臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)師和病理科醫(yī)師必須了解PCNSL的LC類型。對于在MRI上呈雙側大腦半球彌漫性白質病變，同時累及深部腦白質，增強無強化或點片狀強化，臨床主要表現(xiàn)為認知功能障礙的患者，要高度懷疑為LC。及時識別這些磁共振成像特征可能有助于LC的早期診斷、早期治療，改善預后。但最終明確診斷仍需通過組織病理學檢查。值得注意的是，目前對于LC的研究主要來源于個案報道，只有少數(shù)病例完善了MRS及PET/CT檢查，因此這些成像技術的診斷價值尚不明確，還有待進一步深入研究。