李俊威，張程亮，謝守霞，桂玲，華琰

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院藥學(xué)部，深圳 518020；3.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 518020)

1 病簡介紹

患者，男，61歲。2017年5月6日胃鏡檢查提示胃體胃角及部分胃竇可見巨大腫物，病理檢查示胃體印戒細(xì)胞癌(彌漫)。于2017年6月13日—2017年12月9日在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科行第1～8周期Xelox[奧沙利鉑200 mg+5%葡萄糖注射液 500 mL靜脈滴注，第1天輸注2 h；聯(lián)合卡培他濱1500 mg，po，bid，21 d為一個(gè)周期)方案化學(xué)治療(化療)。2017年12月12日完成化療。2017年12月20日復(fù)查，評(píng)估療效，評(píng)價(jià)為進(jìn)展(progressive disease,PD)。鑒于患者病情及耐受情況，于2017年12月29日開始采用單藥紫杉醇化療[紫杉醇80 mg·(m2)-1+0.9%氯化鈉注射液200 mL，靜脈滴注，d1、d8、d15，輸注90 min]。

2018年4月27日—5月15日行第4周期紫杉醇單藥化療期間，患者出現(xiàn)指甲色素改變，指甲呈暗灰色，指甲色素沉著主要出現(xiàn)在右手食指和左手小指?；颊咴V紫衫醇治療前指甲色素正常，判定該反應(yīng)為I級(jí)指甲毒性。2018年6月20日隨訪，患者指甲毒性癥狀進(jìn)一步加重，各手指指甲均出現(xiàn)不同程度顏色改變，且左手中指指甲已剝離，幾乎脫落，左手小指指甲已經(jīng)脫落，剝離的指甲出現(xiàn)甲下血腫、出血，為Ⅱ級(jí)指甲毒性。2018年6月15日，藥師建議臨床醫(yī)生給予聚維酮碘溶液浸泡甲床，局部消毒，并用燒傷止痛膏局部外敷，緩解疼痛，醫(yī)師采納藥師建議。由于患者指甲毒性加重，第5周期化療完成后停藥2周。2018年7月15日患者自訴癥狀好轉(zhuǎn)，指甲色素沉著狀態(tài)較前改善，指甲未再出現(xiàn)進(jìn)一步剝離及脫落。停藥2周后繼續(xù)行第6周期紫杉醇單藥化療，2018年7月1日，患者再次出現(xiàn)指甲毒性，色素沉著較停藥2周時(shí)加深，指甲剝離進(jìn)一步加重，同時(shí)出現(xiàn)右腳腳趾拇趾指甲脫落。紫杉醇治療過程，患者手腳指甲脫落部位未發(fā)生感染。

2 討論

根據(jù)《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)該患者使用紫杉醇單藥化療期間出現(xiàn)指甲毒性進(jìn)行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。第一，化療用藥與指甲毒性出現(xiàn)有合理時(shí)間關(guān)系：患者接受紫杉醇單藥化療前無指甲改變，指甲毒性發(fā)生在紫杉醇單藥化療過程中，在第4周期紫杉醇化療出現(xiàn)指甲改變；第二，指甲毒性符合紫杉醇已知不良反應(yīng)類型：藥品說明書中已有的、文獻(xiàn)中已記載的、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中已有紫杉醇導(dǎo)致指甲毒性報(bào)道；第三，停用紫杉醇2周后，指甲毒性癥狀有所緩解。停藥后再次使用紫杉醇化療，指甲毒性反應(yīng)進(jìn)一步加重；第四，指甲毒性無法用聯(lián)用藥物不良反應(yīng)、患者病情進(jìn)展、其他治療影響來解釋?；熯^程中，聯(lián)合使用護(hù)肝、護(hù)胃、止吐等藥物治療，如異甘草酸鎂、蘭索拉唑、鹽酸帕洛諾司瓊、西咪替丁、地塞米松等，筆者未見上述藥物指甲毒性記載及報(bào)道，排除聯(lián)合用藥導(dǎo)致患者出現(xiàn)指甲毒性的可能。值得注意的是，患者在停用奧沙利鉑及卡培他濱近5個(gè)月后使用紫杉醇，期間出現(xiàn)指甲毒性，不排除奧沙利鉑及卡培他濱延遲性毒性所致。但由于紫杉醇停藥后指甲毒性緩解，再次使用紫杉醇后指甲毒性加重，存在毒性再激發(fā)情況。 因此，筆者認(rèn)為該患者出現(xiàn)指甲毒性很可能與紫杉醇有關(guān)。

化療所致指甲毒性是指化療藥物所致指甲及甲周的異常改變，特征表現(xiàn)為指甲顏色改變、指甲剝離、脫落、甲下出血、甲下膿腫等。紫杉醇是一種誘導(dǎo)微管蛋白聚合并抑制微管解聚的化療藥物[1]。紫杉類化療藥物引起指甲毒性的病例偶見報(bào)道，發(fā)生率0～19%[2-3]。在癌癥的全身性治療過程中，通常會(huì)觀察到非特異性指甲改變[4]，但通常因?yàn)榛颊呖梢阅褪芏慌R床醫(yī)師忽略[5]。指甲毒性雖不危及生命，但其所致不適會(huì)對(duì)患者日常生活造成影響，甚至影響抗腫瘤治療。例如指甲脫落引起疼痛，引起指甲功能減退，無法正常開展日常生活。甲下血腫、指甲剝離增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致化療無法繼續(xù)進(jìn)行，延長住院時(shí)間。臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)，化療導(dǎo)致指甲毒性不在少數(shù)。為化療所致指甲毒性患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)、患者教育，提高患者治療舒適度，應(yīng)為臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)。

紫杉醇所致指甲毒性機(jī)制尚不確定，WASNER等[6]認(rèn)為紫杉醇損傷外周神經(jīng)纖維的完整性，通過激活傷害性C纖維釋放神經(jīng)肽，使指甲異常，色素沉著，指甲剝離。多西紫杉醇和紫杉醇治療可誘發(fā)急性滲出性甲溝炎[7]。不同的紫杉醇給藥方案不良反應(yīng)發(fā)生率不同。MAURI等[8]報(bào)道紫杉醇單周方案出現(xiàn)指甲毒性的發(fā)生率8.7%(15/172)，3周方案1.2%(2/170)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

目前沒有特效藥物可預(yù)防和治療紫杉醇所致指甲毒性。有研究表明，在藥物輸注前15 min、藥物輸注過程中及輸注結(jié)束后15 min，進(jìn)行冷敷療法(即應(yīng)用冷凍凝膠襪子和手套)，顯著降低多西他賽指甲毒性發(fā)生率[9-10]。為預(yù)防指甲毒性發(fā)生發(fā)展，應(yīng)指導(dǎo)患者保持指甲清潔干燥，并將指甲中央稍微修圓。凡士林涂抹軟組織可以使皮膚保持水分，防止皮膚干燥[11]。為避免對(duì)甲床造成創(chuàng)傷，患者日常做家務(wù)如洗碗或洗衣時(shí)應(yīng)戴手套，以避免雙手浸水[12]。為預(yù)防指甲剝離后出現(xiàn)甲床下出血、膿腫，導(dǎo)致指甲感染，可以用醋酸溶液(醋酸：水=1：10比例)將指甲浸泡30 min，以幫助治療假定感染[13]。同時(shí)用乙醇或聚維酮碘擦拭指甲和甲床預(yù)防感染。對(duì)于嚴(yán)重的指甲感染，可以口服抗菌藥物治療[14]。