王慧英，張蕊，于莎莎，李楠

圍生期宮內(nèi)感染是母嬰傳播疾病，可造成母嬰不良結(jié)局。國外報道圍生期宮內(nèi)感染發(fā)生率為4.0%～10.5%，國內(nèi)為0.67%～5.00%［1］。嚴(yán)重的圍生期宮內(nèi)感染易導(dǎo)致死胎、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒窒息，甚至死亡；易導(dǎo)致產(chǎn)婦發(fā)生感染中毒性休克、敗血癥等。目前診斷圍生期宮內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)仍是胎盤病理檢查、細(xì)菌培養(yǎng)及新生兒血培養(yǎng)，由于細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較低，確診證據(jù)獲得相對滯后。本研究對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院近6年來發(fā)生的除HIV、梅毒、乙型肝炎病毒感染外的圍生期宮內(nèi)感染情況進(jìn)行調(diào)查研究，分析圍生期宮內(nèi)感染與母嬰不良結(jié)局的關(guān)系，分析圍生期宮內(nèi)感染導(dǎo)致母兒嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)的可能原因，并提出改進(jìn)性意見及措施。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院分娩的產(chǎn)前、產(chǎn)時發(fā)生感染的孕婦；（2）產(chǎn)婦陰道分泌物培養(yǎng)、胎盤病理檢查、血培養(yǎng)陽性或新生兒口、咽、耳拭子培養(yǎng)陽性及血培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦是乙型肝炎病毒攜帶者、梅毒抗體陽性或HIV感染者，或孕婦患呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染性疾病。

1.2 一般資料 選擇2011年1月—2017年7月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院產(chǎn)科分娩并診斷為圍生期宮內(nèi)感染的患者46例為研究對象。參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》圍生期宮內(nèi)感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）發(fā)熱，體溫≥37.5 ℃，體溫呈快速進(jìn)行性上升或發(fā)生寒戰(zhàn)；（2）孕婦心率＞100 次/min，胎心率＞160 次/min；（3）羊水顏色灰暗或有異味；（4）子宮壓痛；（5）孕婦血白細(xì)胞計數(shù)＞15×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)＞0.85，C反應(yīng)蛋白＞8 mg /L，且進(jìn)行性升高。滿足以上3個及以上條件時診斷為圍生期宮內(nèi)感染。如胎盤病理檢查顯示有急性炎細(xì)胞浸潤和/或母體宮腔細(xì)菌培養(yǎng)陽性及新生兒口、咽、耳拭子培養(yǎng)陽性則為圍生期宮內(nèi)感染的確診標(biāo)準(zhǔn)［2］。臨床標(biāo)準(zhǔn)是指臨床可疑圍生期宮內(nèi)感染但無病理檢查依據(jù)。

1.3 方法 回顧性分析46例圍生期宮內(nèi)感染患者的臨床資料，分析圍生期宮內(nèi)感染與母嬰不良結(jié)局的關(guān)系。

1.4 質(zhì)量控制 為保證調(diào)查數(shù)據(jù)收集的嚴(yán)謹(jǐn)性，嚴(yán)格調(diào)查臨床資料的真實(shí)性，詳細(xì)調(diào)查每例患者產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后的情況，追蹤母兒結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行描述性分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本院近6年共有13 774例孕婦足月分娩、341例流產(chǎn)、46例圍生期宮內(nèi)感染，本院圍生期宮內(nèi)感染發(fā)生率為0.33%。因臨床檢驗(yàn)方法有限，46例圍生期宮內(nèi)感染患者中42例找到致病菌并明確診斷、4例未能明確致病菌。

2.2 圍生期宮內(nèi)感染的致病菌 46例宮內(nèi)感染患者中29例感染大腸桿菌（12例發(fā)生敗血癥）、5例感染B族鏈球菌、3例感染巨細(xì)胞病毒、2例感染李斯特菌、1例感染金黃色葡萄球菌、1例感染糞腸球菌、1例感染肺炎克雷伯桿菌、4例為其他菌感染。圍生期宮內(nèi)感染患者的臨床資料見表1。

2.3 圍生期宮內(nèi)感染原因、感染途徑及臨床表現(xiàn) 產(chǎn)時感染大腸桿菌是圍生期宮內(nèi)感染的主要原因。圍生期宮內(nèi)感染的主要途徑為反復(fù)多次陰道檢查或存在宮腔操作、胎膜早破、不潔飲食史等，本研究29例感染大腸桿菌患者均有反復(fù)陰道檢查、宮腔操作史。圍生期宮內(nèi)感染的主要臨床癥狀為發(fā)熱，由大腸桿菌、李斯特菌感染導(dǎo)致的圍生期宮內(nèi)感染會出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)的臨床表現(xiàn)；B族鏈球菌、巨細(xì)胞病毒引發(fā)的宮內(nèi)感染沒有明顯發(fā)熱癥狀。圍生期宮內(nèi)感染的發(fā)生時間有一定差異，由大腸桿菌引發(fā)的圍生期宮內(nèi)感染多發(fā)生在產(chǎn)時，臨床表現(xiàn)起病急，診斷、治療時間短，多造成不良母嬰結(jié)局，應(yīng)高度關(guān)注（見表2）；其他致病菌引起的圍生期宮內(nèi)感染大多發(fā)生在產(chǎn)前。

2.4 母嬰結(jié)局 46例圍生期宮內(nèi)感染患者產(chǎn)后82.6%（38例）伴有發(fā)熱。由大腸桿菌引發(fā)的圍生期宮內(nèi)感染造成12例孕婦發(fā)生產(chǎn)后高熱、敗血癥、剖宮產(chǎn)傷口感染等。共7例新生兒死亡，其中3例感染巨細(xì)胞病毒、2例感染大腸桿菌、2例感染李斯特菌；新生兒感染性肺炎3例。圍生期宮內(nèi)感染的產(chǎn)后治療主要以二、三代頭孢治療為主，但由大腸桿菌造成的感染往往需要亞胺培南和硫酸依替米星等藥物治療（見表1）。

3 討論

3.1 基本情況 圍生期宮內(nèi)感染是造成母嬰不良結(jié)局的重要原因之一。常見致病菌有大腸桿菌、梅毒螺旋體、HIV病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、弓形體病毒等。常見感染途徑有：（1）產(chǎn)前或產(chǎn)時致病微生物經(jīng)胎盤垂直傳播給胎兒；（2）孕婦下生殖道致病微生物的逆行擴(kuò)散。按照感染時間可分為：產(chǎn)前宮內(nèi)感染、產(chǎn)時宮內(nèi)感染、產(chǎn)后宮內(nèi)感染。由于孕婦抵抗力低下，感染原因較多，臨床癥狀不典型，培養(yǎng)病原菌需要時間較長且檢出率較低，確診時間相對滯后，這些原因可造成臨床醫(yī)生對母嬰預(yù)后估計不足，直接影響對母嬰病情的判斷和能否及時治療，甚至影響母嬰結(jié)局。

表1 圍生期宮內(nèi)感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of patients with perinatal intrauterine infection

表2 大腸桿菌引起的圍生期宮內(nèi)感染臨床特征Table 2 Clinical characteristics of perinatal intrauterine infection caused by Escherichia coli

3.2 圍生期宮內(nèi)感染的致病菌 本研究圍生期宮內(nèi)感染常見致病菌為大腸桿菌，其也是造成母嬰傷害的主要致病菌，常導(dǎo)致母嬰感染性休克、膿毒血癥等；由于新生兒免疫力低下，新生兒嚴(yán)重感染時往往發(fā)熱癥狀并不明顯，直接表現(xiàn)為呼吸循環(huán)衰竭，若搶救不及時病死率極高，臨床應(yīng)高度警惕。但由于臨床檢驗(yàn)條件有限，大腸桿菌造成的圍生期宮內(nèi)感染明確診斷需依靠陰道分泌物普通細(xì)菌培養(yǎng)、產(chǎn)婦和胎兒血液需氧及厭氧菌培養(yǎng)、胎兒口咽耳肛普通細(xì)菌培養(yǎng)等。產(chǎn)前使用抗生素或特殊細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低等原因，造成培養(yǎng)結(jié)果假陰性率高，早期明確診斷困難。臨床診斷多依據(jù)孕婦宮內(nèi)感染的癥狀、體征及血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、各種分泌物培養(yǎng)和胎兒臍帶血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血培養(yǎng)等，后根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選用敏感抗生素。本研究中圍生期宮內(nèi)感染患者發(fā)熱明顯，產(chǎn)婦和胎兒血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均明顯升高，各種分泌物培養(yǎng)呈陽性。

B族鏈球菌是一種寄生于人下消化道及泌尿生殖道的細(xì)菌，是圍生期的條件致病菌，孕產(chǎn)婦B族鏈球菌的帶菌率為10%～30%［3］。一項(xiàng)關(guān)于北京的多中心回顧性研究顯示B族鏈球菌是孕產(chǎn)婦圍生期宮內(nèi)感染的第二位常見致病菌，在宮內(nèi)感染患者中占7.4%［4］。北大醫(yī)院針對617例孕婦妊娠晚期B族鏈球菌帶菌篩查的前瞻性研究結(jié)果顯示，妊娠晚期孕婦攜帶B族鏈球菌明顯增加了圍生期宮內(nèi)感染及新生兒感染性肺炎、敗血癥等的發(fā)病率［5］。

圍生期宮內(nèi)感染巨細(xì)胞病毒較少見，發(fā)達(dá)國家的圍生期宮內(nèi)感染率為0.5%～2.0%，胎兒發(fā)生先天性感染的概率為50%，圍生期宮內(nèi)感染的復(fù)發(fā)率約為1.9%［6］。孕婦感染癥狀不典型，母嬰垂直傳播時由于胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不健全，對巨細(xì)胞病毒有很高的易感性，產(chǎn)程中主要表現(xiàn)為胎心監(jiān)護(hù)異常、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息甚至死亡。新生兒尿液定量聚合酶鏈反應(yīng)監(jiān)測巨細(xì)胞病毒可以鑒別圍生期宮內(nèi)感染和圍生期感染［7-8］，羊水穿刺羊水快速病毒分離（靈敏度81.8%）和定量聚合酶鏈反應(yīng)（靈敏度92.7%）是診斷圍生期宮內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)。

人類李斯特菌的易感性與免疫力降低有關(guān)，如孕婦、老年人、新生兒及機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)者易感染李斯特菌。妊娠期感染李斯特菌的機(jī)會是正常人群的17倍［9-10］，多為經(jīng)口傳播。李斯特菌可通過腸道入血液到達(dá)胎盤及大腦致母嬰感染，這與李斯特菌表面有兩種侵入蛋白（intemalin A和intemalin B）有關(guān)。李斯特菌感染的主要途徑是通過intemalin A與宿主上皮細(xì)胞表面的E-黏連蛋白相互作用進(jìn)入機(jī)體，研究表明，人及動物的腸道、血-腦脊液屏障、胎盤屏障均有E-黏連蛋白表達(dá)［11-12］。目前ActA作為促進(jìn)李斯特菌細(xì)胞間傳播的主要因素成為研究的熱點(diǎn)［13］。BAKARDJIEV等［14］假設(shè)只有將感染的胎盤、胎兒娩出才可能阻斷這種傳播。

3.3 圍生期宮內(nèi)感染的原因、感染途徑及臨床表現(xiàn) 孕婦抵抗力差，且由于孕婦泌尿生殖道與腸道距離短，分娩過程中的陰道操作可導(dǎo)致腸道菌群感染。

圍生期宮內(nèi)感染大腸桿菌多與反復(fù)多次的陰道檢查、消毒不嚴(yán)格的宮腔操作有關(guān)，也與患者胎膜早破時間過長、總產(chǎn)程時間長、腸道細(xì)菌逆行擴(kuò)散有關(guān)。

本研究圍生期宮內(nèi)感染的主要臨床癥狀為發(fā)熱。發(fā)熱可提示圍生期宮內(nèi)感染，但特異度較低。臨床經(jīng)驗(yàn)提示，產(chǎn)程中約有50%的產(chǎn)婦因產(chǎn)時發(fā)熱的影響失去自然分娩的機(jī)會。李佳寧等［15］回顧性分析2013年9月—2014年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的因產(chǎn)程中發(fā)熱而可疑圍生期宮內(nèi)感染行急診剖宮產(chǎn)的140例患者中僅55.0%的產(chǎn)時發(fā)熱患者經(jīng)術(shù)后病理培養(yǎng)診斷為圍生期宮內(nèi)感染。一項(xiàng)對855例急診剖宮產(chǎn)的分析顯示剖宮產(chǎn)術(shù)前診斷圍生期宮內(nèi)感染168例，經(jīng)胎盤病理和宮腔培養(yǎng)確診83 例，診斷一致率為43%［16］。有研究顯示，體溫＞38 ℃、白細(xì)胞計數(shù)升高、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)＞0.90者同時具備術(shù)前術(shù)后確診宮內(nèi)感染一致率僅達(dá)到60%［16］。

3.4 母嬰結(jié)局 本組2例感染大腸桿菌的圍生期宮內(nèi)感染患者血培養(yǎng)均為大腸桿菌陽性，新生兒阿氏評分10-10-10分，新生兒無窒息表現(xiàn)，新生兒出生24 h內(nèi)均無發(fā)熱等癥狀，均因突發(fā)呼吸循環(huán)衰竭死亡，應(yīng)高度警惕。新生兒病情變化快，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病情變化，且不能母嬰同室，并積極行抗生素及生命支持治療。孕婦可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等癥狀，心率代償性增快；炎性細(xì)胞因子可刺激局部前列腺素產(chǎn)生雌二醇（E2）及前列腺素F2a，引起子宮收縮造成早產(chǎn)或流產(chǎn)［17］。本組5例感染B族鏈球菌患者的新生兒發(fā)生了感染，3例發(fā)生了新生兒感染性肺炎，經(jīng)過積極抗生素治療，預(yù)后良好。本組3例感染巨細(xì)胞病毒患者中1例新生兒發(fā)生新生兒溶血性貧血、失血性休克、多臟器功能衰竭等表現(xiàn)，出生3 d后由于患兒家屬放棄治療死亡，另外2例新生兒出生時無明顯窒息表現(xiàn)，但出生后24 h內(nèi)均因呼吸循環(huán)衰竭死亡；患者產(chǎn)后無發(fā)熱等臨床癥狀；1例患兒尸檢肝腎肺可見巨細(xì)胞病毒包涵體，另2例患兒血清聚合酶鏈反應(yīng)巨細(xì)胞病毒DNA陽性。

本組2例感染李斯特菌患者均有不潔飲食史，出現(xiàn)發(fā)熱及惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，1例孕21周流產(chǎn)；1例孕29周早產(chǎn)，新生兒出生4 d后死亡，胎盤培養(yǎng)及新生兒血培養(yǎng)為李斯特菌。周穎等［1］報道2007年于北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩并確定為妊娠期感染李斯特菌的7例孕婦的臨床資料，2例妊娠晚期（分別為33周和28周）感染者臨床癥狀明顯，均發(fā)生早產(chǎn)，其中1例新生兒發(fā)生敗血癥，另1例新生兒死亡；其余5例在妊娠中期行宮頸分泌物培養(yǎng)李斯特菌而診斷，孕婦無感染臨床癥狀，經(jīng)青霉素抗炎治療，除1例因胎兒畸形引產(chǎn)外，其余4例順利分娩，母嬰結(jié)局良好，提示早期發(fā)現(xiàn)積極治療對患者有益。

3.5 圍生期宮內(nèi)感染的診斷 臨床對圍生期宮內(nèi)感染的早期診斷多數(shù)依據(jù)臨床癥狀及孕婦血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原檢測，雖然羊水或臍血細(xì)菌培養(yǎng)是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但是其同陰道分泌物及胎盤細(xì)菌培養(yǎng)和病理檢查一樣需要時間較長，且陽性率低，技術(shù)和設(shè)備要求相對較高［18］。重要的是還需要結(jié)合病史、臨床癥狀和體征、產(chǎn)程進(jìn)展、胎心監(jiān)護(hù)、化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。

3.6 圍生期宮內(nèi)感染的指標(biāo) 降鈣素原和C反應(yīng)蛋白異常升高，是圍生期宮內(nèi)感染早期診斷的重要的敏感性指標(biāo)。感染細(xì)菌時機(jī)體肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞和肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞等均能合成分泌降鈣素原使其顯著升高［19］。有學(xué)者認(rèn)為從臍帶血中檢測降鈣素原和C反應(yīng)蛋白有利于早期診斷圍生期宮內(nèi)感染和更好地判斷新生兒感染情況［20］，但降鈣素原在新生兒出生2 d內(nèi)存在生理性高峰［21］，故對診斷新生兒早期感染有一定限制性。也有研究表明，降鈣素原＞10 mg/L在圍生期宮內(nèi)感染診斷方面有一定特異性［22］。目前臨床診斷仍依賴于產(chǎn)時發(fā)熱癥狀和靜脈血白細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白的升高，產(chǎn)后明確診斷依據(jù)是陰道、胎盤及新生兒口、咽、耳、肛拭子培養(yǎng)大腸桿菌陽性。產(chǎn)婦若血培養(yǎng)為陰性，則產(chǎn)后體溫明顯下降，母嬰結(jié)局良好；若血培養(yǎng)為陽性，則產(chǎn)后持續(xù)高熱并出現(xiàn)敗血癥，血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原明顯升高，母嬰結(jié)局不良。陳煒等［23］發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)室收治的嚴(yán)重感染患者中血培養(yǎng)格蘭陰性菌感染所致的膿毒血癥患者在高熱癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、內(nèi)毒素水平明顯高于革蘭陰性菌感染者，這對早期判斷血流感染所致膿毒血癥及病情嚴(yán)重程度有幫助。還有研究認(rèn)為，孕婦血清C反應(yīng)蛋白與絨毛膜羊膜炎發(fā)生率及預(yù)后呈正相關(guān)［24］。

總之，本組患者的主要致病菌為大腸桿菌、B族鏈球菌、巨細(xì)胞病毒等；產(chǎn)時感染大腸桿菌是圍生期宮內(nèi)感染的主要原因，圍生期宮內(nèi)感染的主要途徑為反復(fù)多次陰道檢查或存在宮腔操作、胎膜早破、不潔飲食史等，主要臨床癥狀為發(fā)熱。在沒有能早期快速診斷圍生期宮內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)時，圍生期宮內(nèi)感染的診斷仍有賴于臨床癥狀的準(zhǔn)確判讀和嚴(yán)密觀察，及早處理，以免漏診和貽誤病情，造成母嬰不良結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：王慧英負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、整理、文章撰寫；張蕊、于莎莎、李楠負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計、文獻(xiàn)補(bǔ)充，對文章負(fù)責(zé)。本文無利益沖突。