朱利民，王彥松

(1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院群力院區(qū)疼痛科，哈爾濱150070)

鹽酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride，PHC)，化學式為3-(2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷，為我國首創(chuàng)的新型抗膽堿能藥物。成人肌內注射1 mg PHC 2 min后可在血液中檢測到PHC，約0.56 h血藥濃度達峰值，消除半衰期(10.34±1.22) h，是阿托品的2.5倍[阿托品清除半衰期為(4.2±0.8) h]，其代謝產物無藥理活性，主要經過尿液、膽汁、糞便排出，24 h總排泄量為94.17%[1]。動物實驗證實，PHC可以分布到身體的所有組織，從高到低依次為下頜下腺、肺、脾、腸、心臟、腎、肌肉、腦、肝等。給藥6 h后除腸和下頜下腺外，其余組織藥物濃度均降到較低水平[2]。該藥物對M1、M3膽堿能受體和N1、N2膽堿能受體具有選擇性的拮抗作用，而對M2型受體不產生明顯作用，相對于術前使用阿托品，PHC作為麻醉前用藥，能避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心率加快、血壓上升等血流動力學波動。PHC藥效更長且不良反應相對更少，更適合作為高血壓患者、非心臟手術的心臟病患者的術前抗膽堿藥物，并且能夠有效避免心肌耗氧量增加，防止心血管意外的發(fā)生[3-5]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)PHC對器官功能具有一定保護作用[6]?，F(xiàn)對鹽酸戊乙奎醚作為麻醉前用藥的研究進展進行綜述。

1 鹽酸戊乙奎醚的藥理作用

人體膽堿能受體分為毒蕈堿受體(5種亞型：M1～5)和煙堿受體(2種亞型：N1和N2)。M1受體廣泛分布于中樞和外周區(qū)域，中樞M1受體主要分布在紋狀體、海馬和皮質。通過影響海馬和皮質之間的相互作用，實現(xiàn)調節(jié)記憶和學習等高等認知功能；外周M1受體與胃酸分泌和迷走神經誘導的支氣管收縮有關。中樞M2受體分布在腦干、丘腦的膽堿能神經元，具有調節(jié)中樞乙酰膽堿的釋放的功能；M2受體也分布于心臟和平滑肌，調節(jié)心肌收縮。M3受體分布在平滑肌和腺體中，可以調節(jié)腺體分泌和平滑肌收縮的功能。N1受體分布于中樞神經系統(tǒng)和自主神經節(jié)后神經元，N2分布于神經肌肉接頭終板膜中[7]。

PHC對拮抗M1、M3和N1、N2受體具有高度的選擇性拮抗作用。PHC由于對M2受體的影響較弱，較阿托品和東莨菪堿等抗膽堿能藥物更不容易引起心率加速。阿托品等引起心率加快是由于：直接拮抗心臟的M2受體，作用于竇房結引起心率增加，并加速房室傳導；在突觸前膜，M2受體和乙酰膽堿的結合具有負反饋調節(jié)作用，當使用阿托品和東莨菪堿時，其負反饋機制喪失，故引起心率增快，而PHC不作用于M2受體，故不因此加快心率。

除此之外，PHC還能有效對抗有機磷中毒引起的中樞和外周中毒癥狀。作為一種麻醉前藥物，PHC不僅能有效減少黏液分泌和血管浸潤，還能松弛氣道平滑肌，擴張支氣管擴張等肺部條件下的細支氣管，提高肺動態(tài)順應性。PHC還能防止因乙酰膽堿釋放過多而引起的迷走神經反射作用，如氣道收縮異常。此外，還能增強鎮(zhèn)靜作用，雙向調節(jié)心率，有效抑制呼吸道分泌物。最近的研究表明，PHC對心臟、肺、大腦、腎臟、腸道和肝臟等多種器官也有保護作用[6]。

2 鹽酸戊乙奎醚對麻醉的影響

2.1對呼吸的影響 在呼吸道中，M1受體主要分布在肺泡壁和支氣管黏膜下腺的副交感神經節(jié)中，起到加速神經傳導和分泌的作用；M2受體分布在交感神經末梢、突觸前膜纖維、膽堿能神經節(jié)后和氣道平滑肌，能夠抑制乙酰膽堿釋放和抑制氣道收縮；M3受體分布在氣道上皮細胞、黏膜下腺、平滑肌、杯狀細胞。當受體興奮時，會引起黏液分泌，氣道平滑肌收縮，釋放一氧化氮促進血管擴張，促進纖毛活動增強[8]。由于PHC的選擇性抑制作用，在麻醉前用作抗膽堿能藥物可以減少口腔唾液腺和氣道分泌物分泌，防止發(fā)生反流和誤吸的可能，也可以擴張支氣管，使氣道平滑肌松弛，并能夠改善氣道受限，避免肺泡萎陷，同時增加肺順應性，改善肺通氣，增加壓力控制通氣的呼吸機模式下的潮氣量[9]，PHC的使用能避免迷走神經張力增加，而導致的支氣管痙攣，還可以減輕氣道反應炎癥和肺部并發(fā)癥[10]。

2.2對心率的影響 PHC對M2受體無明顯作用，也不阻斷突觸前膜M2調節(jié)神經末梢釋放乙酰膽堿的功能，故能穩(wěn)定心率。此外，PHC還可以抑制中樞M1受體釋放乙酰膽堿，并通過中樞反饋將心率調節(jié)在安全范圍內。因此，臨床使用PHC后，患者的心率不會增加，反而會略微減少。也有觀點認為，PHC對心臟竇房結M2受體和其他M型受體組織同樣有親和力，然而，親和力程度低，消除速度快，因此對心率和血壓的影響很小[11]。Liu等[12]研究表明，PHC對心率幾乎沒有影響，而且高劑量(1 mg)的PHC可以更好地維持心率穩(wěn)定。PHC會造成竇性心動過緩或Ⅰ型房室傳導阻滯等[13]現(xiàn)象，這可能與PHC引起迷走神經負性作用有關，或是因為PHC發(fā)揮了類似Ca2+通道拮抗劑的作用，減少了腎上腺素能神經遞質釋放，抑制了交感神經功能，從而抑制心臟自律細胞的活動。

2.3對血壓的影響 PHC可直接作用于血管平滑肌，緩解血管平滑肌痙攣，減少外周阻力。此外，PHC可以作用于中樞的M1受體，起到中樞鎮(zhèn)靜作用，調節(jié)自主神經和應激反應，抑制過度興奮的交感神經，減少兒茶酚胺的分泌而降低血壓。在黃波等[3]研究中，為患者靜脈注射0.1 mg/kg的PHC，5 min后患者血壓開始下降，10 min后血壓降至最低值。PHC常作為手術前抗膽堿藥物，不同研究中PHC對血壓的影響也不盡相同，這與研究中PHC使用的劑量有一定關系?？梢钥隙ǖ氖?，與阿托品和東莨膽堿相比，PHC更適合作為高血壓患者的術前抗膽堿藥[4]。對于高血壓患者，其自身心功能不良、麻醉和手術刺激可引起急性心功能不全和血流動力學不穩(wěn)定，而血壓升高和心率增加是心肌耗氧量增加的重要因素，血流動力學不穩(wěn)定易增加圍術期風險。所以PHC更適合作為高血壓、甲狀腺功能亢進患者和需要避免血流動力學劇烈波動的患者的麻醉前用藥，起到鎮(zhèn)靜、維持循環(huán)穩(wěn)定的作用。

2.4對肌肉松弛藥物的影響 PHC作用于N2受體以阻斷神經肌肉接頭中乙酰膽堿的傳遞。左宇龍[14]發(fā)現(xiàn)術前肌內注射1 mg的PHC可顯著縮短順式阿曲庫銨的起效時間，且不影響作用時間和恢復指數(shù)。劉冰等[15]發(fā)現(xiàn)，1 mg的PHC可以顯著縮短2倍ED95(95%的有效藥物劑量)的羅庫溴銨起效時間，從而縮短從麻醉誘導到滿足插管肌松要求的時間，延長羅庫溴銨的肌肉松弛恢復指數(shù)，降低其恢復率。陳亞軍等[16]在誘導前30 min使用PHC作為術前藥物，發(fā)現(xiàn)PHC同樣也可以縮短維庫溴銨的起效時間，延長維庫溴銨的肌松90%恢復時間。一般認為，當所有肌纖維接頭后膜受體被阻滯超過75%時，肌顫搐的張力將減弱，即發(fā)生臨床肌肉松弛效果，并且當阻滯達到95%或更大時，肌顫搐被完全抑制。預先使用PHC，可以先占據(jù)一部分N2受體，在此基礎上再給予肌松藥物，達到最大肌松效果所需時間縮短，即起效時間縮短，故PHC的麻醉前使用可作為加快肌肉松弛劑起效的一種方法。

3 鹽酸戊乙奎醚的臟器保護作用

3.1對肺的保護作用 由各種致病因素如創(chuàng)傷、感染、缺血再灌注等引起的急性進行性呼吸衰竭，即為急性肺損傷。麻醉維持過程中使用呼吸機輔助通氣也可引起機械通氣相關肺損傷，使用PHC也可以減輕機械通氣相關肺損傷。丁寧等[17]發(fā)現(xiàn)較大劑量的PHC可以明顯改善因機械通氣引起的大鼠機械通氣相關肺損傷，并推測其機制可能與PHC使肺組織中高遷移率族蛋白B1蛋白和信使RNA的表達降低與抑制促分裂原活化的蛋白激酶途徑有關。內皮的炎癥反應是肺損傷中內皮損傷的標志，PHC能治療肺損傷可能與減輕脂多糖刺激后的炎癥反應有關，通過增加β休止蛋白1表達，而反過來抑制抑制核因子κB的激活[18]。PHC對手術過程中失血過多引起的肺損傷也有一定的保護作用。王棣馨等[19]通過PHC處理失血性休克大鼠肺損傷模型的研究表明，PHC對于失血性休克引起的急性肺損傷具有保護作用，并且對早期失血性休克大鼠使用PHC可以更好地減輕炎癥反應，減輕肺損傷。PHC可以減輕鈍性胸部創(chuàng)傷引起失血性休克所導致急性肺損傷大鼠的肺部炎癥反應，其機制可能與PHC減少磷酸化p38促分裂原活化的蛋白激酶、抑制Toll樣受體4的表達，抑制核因子κB和激活蛋白1的活化，并下調促炎介質的表達有關[20-21]。Wang等[22]表明PHC還通過下調Toll樣受體2/Toll樣受體4的信使RNA的表達，降低腫瘤壞死因子-α，抑制核因子κB p65蛋白的活性，降低血清白細胞介素-6的水平來減輕急性肺損傷，從而對發(fā)揮保護作用。許小婷等[23]使用PHC對急性肺損傷大鼠進行肺保護實驗，發(fā)現(xiàn)PHC實驗組的血清腫瘤壞死因子-α，肺組織腫瘤壞死因子-α，血清丙二醛、肺組織丙二醛、乳酸脫氫酶活性，肺組織中髓過氧化物酶活性，肺部含水量均顯著低于未處理組，并認為PHC減輕急性肺損傷時的炎癥反應，提高大鼠氧化應激能力。

3.2對心臟保護作用 及時再灌注是目前治療缺血性心臟病最有效的方法，但突然再灌注可引起缺血再灌注損傷。細胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷的進展中起重要作用，線粒體是細胞凋亡調控的中心,Tan等[24]通過實驗證明PHC后處理通過抑制線粒體誘導的內源性途徑，對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌細胞凋亡有保護作用。在心臟瓣膜置換術中，術前使用PHC減輕心肌缺血再灌注損傷，其機制與脂質過氧化減少丙二醛、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的形成，增加細胞內源性抗炎因子白細胞介素-10水平有關，通過減輕心肌細胞的脂質過氧化和炎癥反應，從而達到保護心肌目的。心肌缺血再灌注大鼠模型中，PHC能顯著降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6和前列腺素E2以及心肌環(huán)加氧酶-2的水平，減輕過氧化反應、炎癥反應和抑制細胞凋亡，有效保護大鼠避免缺血再灌注引起的心肌損傷[25]。PHC還可以保護非心臟手術的冠心病患者的心肌[5]，PHC的心臟保護機制可能與鈣離子拮抗，細胞膜穩(wěn)定，抑制氧自由基和丙二醛生成，保護超氧化物歧化酶活性，ATP和ATP酶的保護，線粒體保護，抑制興奮性氨基酸釋放等有關。PHC對心肌缺血再灌注損傷的保護作用與劑量呈正相關。在PHC預處理的大鼠心肌缺血再灌注實驗中，高劑量(1 mg/kg)和中劑量(0.3 mg/kg)對心臟保護作用明顯優(yōu)于低劑量組(0.1 mg/kg)，1 mg/kg組優(yōu)于0.3 mg/kg組[26]。

3.3鹽酸戊乙奎醚對腎臟的保護作用 手術過程中失血過多時，腎臟血供急劇減少可以導致缺血性腎損傷，腎臟也是最易損傷的器官之一，對于因缺血再灌注所造成的急性腎損傷，PHC處理后同樣可以減輕炎癥反應，降低病理損害[27]。動物實驗表明，PHC可以減輕腎臟損傷，保護腎臟。在周婷等[28]的研究中，預先注射PHC對大鼠橫紋肌溶解所造成的急性腎損傷具有一定的腎臟保護作用，與對照組相比較，經過PHC處理的大鼠血清尿素氮和血清肌酐值低于未處理組，觀察病理切片得出腎小管損傷評分低，并認為其機制與上調DJ-1蛋白(PARK7基因編碼的屬于肽酶C56的蛋白質家族的一個成員)表達和下調第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因蛋白表達從而抑制細胞凋亡有關。趙維等[29]也得出同樣的結論，并認為PHC減輕橫紋肌溶解造成的急性腎損傷與激活腎組織的核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶1信號通路有關。姜麗華等[30]通過使用內毒素造成大鼠的急性腎損傷，在注射內毒素前30 min使用PHC，可減輕內毒素造成的急性腎損傷，其機制與下調腎組織缺氧誘導因子-1α的表達，降低炎癥反應有關，與保護其谷氨酰胺含量，維持其能量代謝有關。

4 鹽酸戊乙奎醚的不良反應

4.1認知功能的不良反應 術后認知功能障礙是老年患者常見的術后并發(fā)癥，其發(fā)生率遠高于其他嚴重的術后并發(fā)癥，如心肌梗死和呼吸衰竭等。術后認知功能障礙可發(fā)生在術后數(shù)小時至數(shù)周內，甚至可以成為永久性認知功能障礙，常導致術后患者治療依從性下降、住院時間延長、治療費用增加等。乙酰膽堿是一種廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)的重要神經遞質，與認知功能密切相關，且中樞膽堿能系統(tǒng)損害與認知功能障礙有關[31]。術前應用抗膽堿能藥物在抑制腺體分泌的同時，也可以影響認知功能。疏樹華等[32]研究表明，認知功能障礙與PHC呈劑量相關。但較大劑量(0.015 mg/kg)的PHC可以增加老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生率，且發(fā)生率與劑量大小有關。老年人中樞神經乙酰膽堿合成減少，膽堿能系統(tǒng)神經元退化，乙酰膽堿酯酶和轉移酶減少，相應受體的數(shù)量減少，并且對膽堿能藥物的敏感性增強。因此對老年患者術前使用PHC對抗腺體分泌同時應兼顧對認知功能的影響，采用個體化治療。

4.2其他相關不良反應 當使用過量的PHC時，可能會出現(xiàn)頭暈、口干、視力模糊、譫妄、尿潴留、體溫升高、幻覺、定向障礙和昏迷，一般不需要特殊處理，停藥后可以緩解；必要時對癥治療或給予鎮(zhèn)靜藥物。國內研究報道指出大劑量(1 mg)使用時，也可以引起老年人出現(xiàn)譫妄、幻覺、睡眠中雙上肢舞動；對于年輕女性可發(fā)生視近物模糊[33]。PHC還可引起小兒煩躁、譫妄、口干、皮膚干燥、潮紅、體溫升高，甚至抽搐和意識喪失。

5 結 語

PHC是一種新型的抗膽堿藥物，可采用術前30 min肌內注射或直接靜脈推注的方式給藥，該方法不僅能有效抑制呼吸道分泌物，緩解平滑肌痙攣，還能維持血流動力學穩(wěn)定，不會增加心肌耗氧量。PHC尤其適合高血壓患者、心臟病、老年患者，對其循環(huán)影響較小。對小兒患者體溫的影響較小，還適合伴有竇性心律過速、甲狀腺功能亢進型心臟病的患者。PHC還對心臟，腎和肺缺血再灌注有保護作用。PHC的預注射可以縮短肌肉松弛劑的起效時間。雖然PHC比傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物阿托品有更多優(yōu)點，但是大劑量的PHC也會引起一定的不良反應，如術后認知功能障礙、譫妄、視物模糊、尿潴留甚至是昏迷等，因此，在使用時也應憑借經驗并依據(jù)患者身體狀況，結合麻醉及手術的需要，采用個體化的治療用量，合理避免不良反應的發(fā)生。