孫 麗，劉 臻綜述，張 述審校

0 引 言

免疫檢查點存在于免疫系統(tǒng)的抑制性信號通路中，癌細(xì)胞可以通過激活免疫檢查點抑制人體自身免疫進行免疫逃逸［1］。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）可阻斷這些抑制性信號通路，增加機體抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前批準(zhǔn)的檢查點抑制劑的主要靶點包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）及其配體PD-L1［2］。正常人體處于一種平衡的免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)，然而，免疫檢查點抑制劑可能導(dǎo)致免疫耐受失衡，引起免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可以發(fā)生在任何器官系統(tǒng)，以皮膚、肺、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)較為常見，其他器官系統(tǒng)相對罕見［3］。隨著ICI 在臨床上的廣泛應(yīng)用，irAEs的報道越來越多，且多數(shù)irAEs不同于化療常見的不良反應(yīng)，irAEs有效處理特點在于盡早診斷和及時處理［4］。文中主要就ICI 在相關(guān)組織器官的不良事件及相關(guān)處理作一綜述。

1 器官不良反應(yīng)

1.1 皮膚不良反應(yīng)皮膚不良反應(yīng)是ICI最常見的irAEs［5］，CTLA-4 抑制劑和PD-1/PD-L1 抑制劑引起皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率略有差異，分別為50%和30%～40%［6］。皮膚不良反應(yīng)常表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)癥狀。皮疹主要位于軀干和四肢，通常表現(xiàn)為紅斑、丘疹和斑塊等癥狀，還可伴有瘙癢癥狀［7］。白癜風(fēng)主要見于黑色素瘤患者，常見于使用PD-1抑制劑單藥治療或其與CTLA-4 抑制劑聯(lián)合治療患者，單獨使用CTLA-4 抑制劑出現(xiàn)白癜風(fēng)者罕見［5］。皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是黑色素瘤患者出現(xiàn)白癜風(fēng)癥狀，可能是一個積極預(yù)后指標(biāo)［8］。其他皮膚不良反應(yīng)如銀屑病、大皰性類天皰瘡、Grover 病、sweet綜合癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征（stevens-johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）雖 有 報 道，但 較 為罕見［5，9］。

大多數(shù)患者皮膚不良反應(yīng)程度低，易處理［6］，根據(jù)臨床表現(xiàn)及其累及的體表面積，將皮膚不良反應(yīng)進行分級處理。輕中度（1-2 級）不良反應(yīng)對癥處理即可：如局部使用糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥，無需停止ICI 治療；重度（3-4 級）不良反應(yīng)需停止ICI治療及口服糖皮質(zhì)激素治療，并請皮膚科醫(yī)生會診［10］。處理要點如下：①ICI治療患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)時，首先要排除其他因素引起的皮膚問題（如感染、藥物及其他全身性疾?。?。②皮膚不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度應(yīng)通過仔細(xì)的皮膚檢查來評估，包括粘膜區(qū)域［5］。③SJS和TEN罕見且有致命風(fēng)險［11］，當(dāng)出現(xiàn)上述兩種癥狀時應(yīng)永久性停止ICI 治療［5］。④若不良反應(yīng)改善至≤1 級，潑尼松/甲基潑尼松龍在4-6周內(nèi)逐漸減量至停藥［10］。

1.2 肺不良反應(yīng)肺irAEs 常見有肺炎和肺結(jié)節(jié)病，其中ICI 相關(guān)性肺炎多見［6］，總發(fā)生率約5%［12］，發(fā)病中位時間為治療開始后2.8個月［5］，以PD-1/PDL1 抑制劑治療患者常見，CTLA-4 抑制劑單藥則少見。常見臨床表現(xiàn)有呼吸困難和咳嗽等癥狀［12］。多數(shù)患者停止ICI 治療及進行免疫抑制治療后病情緩解，少數(shù)患者病情惡化，而惡化患者多為吸煙及有潛在肺疾病患者［12］。當(dāng)ICI 治療患者出現(xiàn)新的呼吸道癥狀，且胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)新的或進展性肺浸潤性和毛玻璃樣改變時，應(yīng)考慮ICI 相關(guān)性肺炎［6］。ICI相關(guān)性肺結(jié)節(jié)特征是僅在肺內(nèi)出現(xiàn)局灶性實變，無新出現(xiàn)的呼吸道癥狀，停止ICI 治療后可緩解，不需要特殊治療［13］。

根據(jù)影像學(xué)和臨床表現(xiàn)對肺不良反應(yīng)進行分級處理。當(dāng)發(fā)生中度（2 級）以上肺炎時需停止ICI治療，并用糖皮質(zhì)激素進行一線治療。若無癥狀改善，考慮加用英夫利昔單抗、替麥考酚酯或靜脈注射免疫球蛋白［10］。處理要點如下：①ICI相關(guān)性肺炎的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)可能與普通肺炎、癌性淋巴管播散、癌癥進展和彌漫性肺泡出血極為相似［6］，可通過支氣管鏡結(jié)合肺活檢進行鑒別診斷［12］。②糖皮質(zhì)激素減量過程中可能會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肺炎，因此減量應(yīng)緩慢（≥6周）［5］。③英夫利昔單抗可用于糖皮質(zhì)激素治療無效患者，其效果優(yōu)于其他免疫抑制劑［14］。

1.3 心臟不良反應(yīng)心臟irAEs 包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受損［5］。雖然心臟不良反應(yīng)發(fā)生率較低（＜1%），但死亡率可達27%［15］，急性心肌炎患者死亡率可達50%［16］。CTLA-4 抑制劑與PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合用藥易發(fā)生嚴(yán)重心肌炎［17］，心肌炎發(fā)生中位時間為ICI 治療開始后17-34天［17-18］。心臟不良反應(yīng)在治療早期就可出現(xiàn)［16］，常表現(xiàn)為呼吸困難、心悸和充血性心力衰竭等癥狀［19］。心臟不良反應(yīng)發(fā)病迅速且有致命風(fēng)險，尤其是心肌炎，其發(fā)病早，進展快，無特異性癥狀［17］，需要臨床醫(yī)生高度警惕，應(yīng)在ICI 治療開始后早期監(jiān)測血清肌鈣蛋白和心電圖［16］，若高度懷疑免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)停止ICI 治療，及時轉(zhuǎn)診并進行影像檢查（如超聲心動圖和心臟MRI），明確診斷應(yīng)進行心內(nèi)膜心肌活檢［18］。早期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是主要治療手段［16］，發(fā)生心臟不良反應(yīng)患者應(yīng)永久性停止ICI治療［20］。

1.4 腎不良反應(yīng)腎不良反應(yīng)在ICI單藥治療時比較罕見，發(fā)生率＜1%，當(dāng)CTLA-4 抑制劑與PD-1/PDL1 抑制劑聯(lián)合使用時，腎不良反應(yīng)發(fā)生率可增加至4.9%，其中3-4 級腎不良反應(yīng)發(fā)生率約1.7%［5］。然而，腎不良反應(yīng)發(fā)生率可能被低估，最近有數(shù)據(jù)顯示25%～29%的ICI 治療患者出現(xiàn)低級別腎損傷［6］。CTLA-4抑制劑引起腎不良反應(yīng)發(fā)生較早，通常發(fā)生在ICI 治療開始后2-3 個月內(nèi)，而PD-1 抑制劑為3-10 個月［21］。ICI 相關(guān)腎不良反應(yīng)通常無癥狀，偶爾會出現(xiàn)少尿、血尿、外周性水腫和厭食癥［6］。由于ICI 治療前及治療過程中使用其他藥物也會導(dǎo)致腎損傷，使診斷更為困難，因此應(yīng)在整個治療過程中定期檢測血清肌酐，并排除感染、尿路梗阻等其他因素，難以鑒別時可考慮行腎活檢確診［5-6］。一旦確診，應(yīng)停止ICI治療并考慮糖皮質(zhì)激素治療［10］。

1.5 眼不良反應(yīng)眼不良反應(yīng)表現(xiàn)有葡萄膜炎、鞏膜外層炎、瞼緣炎、視神經(jīng)腫脹和周圍潰瘍性角膜炎等，其中前葡萄膜炎最常見［6］。眼不良反應(yīng)雖不常見，但不良反應(yīng)程度往往比較嚴(yán)重，應(yīng)對ICI 治療患者進行相關(guān)教育，強調(diào)早期告知視覺癥狀的重要性［22］，若有不適應(yīng)迅速轉(zhuǎn)眼科［6］。需要關(guān)注的是兩側(cè)眼睛的ICI 相關(guān)眼不良反應(yīng)可能不對稱，常需分開檢查每側(cè)眼睛。眼不良反應(yīng)還常伴隨其他系統(tǒng)不良反應(yīng)，尤其是結(jié)腸炎，因此應(yīng)對患者進行廣泛的系統(tǒng)檢查［6］。眼不良反應(yīng)治療應(yīng)在眼科醫(yī)生指導(dǎo)下進行，根據(jù)其嚴(yán)重程度決定是否停止ICI 治療以及局部或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素［23］。

2 系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.1 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

2.1.1 胃腸道不良反應(yīng)胃腸道irAEs 常見有腹瀉和結(jié)腸炎，PD-1 抑制劑治療后腹瀉和結(jié)腸炎發(fā)生率分別為12.1%～13.7%和0.7%～1.6%，而CTLA-4 抑制劑分別為30.2%～35.4%和5.7%～9.1%，兩者引起腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)病中位時間分別為治療開始后2-4個月和1個月，兩者聯(lián)合治療時結(jié)腸炎發(fā)生率升高，約13.6%［24］。結(jié)腸炎是CTLA-4 抑制劑最常見以及最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重者尤其在診斷延遲時會導(dǎo)致結(jié)腸穿孔和死亡［24］。有趣的是，使用CTLA-4 抑制劑后出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎的患者，在使用PD-1抑制劑后多不再出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎［24］。越來越多的實驗和臨床證據(jù)表明腸道微生物群可以增強ICI 引起的抗腫瘤反應(yīng)，同時也可增加CTLA-4 抑制劑治療患者的結(jié)腸炎發(fā)生率［24-26］，研究顯示有胃腸道毒副反應(yīng)患者比沒有的患者有更高的腫瘤緩解率和更長的總生存期（overall survival，OS），其中腹瀉是OS改善的獨立預(yù)測因素［27-28］。

根據(jù)患者癥狀將胃腸道不良反應(yīng)進行分級處理。輕度（1 級）不良反應(yīng)時考慮停止ICI 治療，并進行對癥處理。中度（2 級）以上不良反應(yīng)時應(yīng)停止ICI 治療并使用糖皮質(zhì)激素，若2 天內(nèi)癥狀無緩解，考慮加用英夫利昔單抗［10］。處理要點如下：①急性腹瀉時，應(yīng)排除巨細(xì)胞病毒、艱難梭菌等感染性因素，其中巨細(xì)胞病毒不僅與難治性結(jié)腸炎有關(guān)，而且還會影響其他器官系統(tǒng)。因此，應(yīng)行病理聯(lián)合免疫組化檢查排除巨細(xì)胞病毒感染［6，29］。②2 級以上腹瀉患者應(yīng)行結(jié)腸鏡與活檢檢查幫助確診，并在排除感染性因素后立即開始全身免疫抑制治療［6］。③非甾體類抗炎藥有增加CTLA-4 抑制劑治療后結(jié)腸炎發(fā)生的風(fēng)險，因此，使用CTLA-4 抑制劑患者應(yīng)避免使用非甾體類抗炎藥［30］。④肝炎患者禁用英夫利昔單抗。⑤若不良反應(yīng)改善至≤1 級，糖皮質(zhì)激素開始每4-6周遞減［10］。

2.1.2 肝不良反應(yīng)最常見的肝irAEs 為肝炎，與CTLA-4 抑制劑相比，PD-1 抑制劑引起肝不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，發(fā)病時間更晚。PD-1 抑制劑引起肝炎發(fā)生率為1%～4%，發(fā)病中位時間為治療后14 周，而CTLA-4 抑制劑分別為4%～9%和3 周［30-31］。兩者聯(lián)合治療時發(fā)病率升高至18%［31］?；颊咧饕憩F(xiàn)為無癥狀性ALT 或AST 升高，伴有或不伴膽紅素升高［6］。免疫抑制治療后，多數(shù)患者病情緩解，長期預(yù)后良好［32］。有研究發(fā)現(xiàn)部分患者停止ICI 治療后即使不使用糖皮質(zhì)激素，肝功能也會自發(fā)改善，表明可能使用低劑量糖皮質(zhì)激素就已足夠，該研究還提出肝臟局部使用糖皮質(zhì)激素可降低ICI 抗腫瘤活性的影響［31］。

根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平將肝不良反應(yīng)進行分級處理。中度以上肝不良反應(yīng)需停止ICI 治療并使用糖皮質(zhì)激素，若糖皮質(zhì)激素治療無效，考慮增加嗎替麥考酚酯［10］。處理要點如下：①排除引起肝炎的其他原因，包括病毒感染、藥物、酒精、肝轉(zhuǎn)移癌等［6］。②每個ICI 治療周期前測定血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素［5］。③任何長期感染的患者，如果肝生化指標(biāo)在ICI 治療期間或在用免疫抑制劑時出現(xiàn)惡化，應(yīng)考慮和排除病毒性肝炎［32］。④肝炎通常4-6周即可緩解，若未緩解則應(yīng)考慮有其他致病因素，尤其是其他肝不良反應(yīng)藥物以及巨細(xì)胞病毒的重新激活［5］。⑤肝炎患者禁用英夫利昔單抗［10］。⑥糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯治療無效患者，應(yīng)咨詢肝膽科醫(yī)生并考慮肝活檢［5］。⑦當(dāng)肝生化指標(biāo)顯示持續(xù)改善或不良反應(yīng)等級≤1 級時，糖皮質(zhì)激素使用量應(yīng)開始遞減，遞減時間間隔至少1個月［10］。

2.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs常見有甲狀腺疾?。ㄔl(fā)性甲狀腺功能減退癥和甲狀腺炎）和垂體炎［6］。甲狀腺疾病常見于PD-1/PD-L1 抑制劑治療患者，發(fā)病率為5%～10%［32-33］。垂體炎常見于CTLA-4 抑制劑治療患者［33］，發(fā)病率為10%～17%，發(fā)生中位時間為治療開始后8-9 周［6］。甲狀腺炎的特點是先表現(xiàn)為無癥狀的甲狀腺毒癥，然后發(fā)展為甲狀腺功能減退，甲狀腺毒癥發(fā)生中位時間為ICI 治療開始后5.3 周，甲狀腺功能減退則為10.4周［34］。

與其他系統(tǒng)不良反應(yīng)處理不同的是，內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)處理將激素替代治療作為重要手段，通常不會停止ICI 治療。處理要點如下：①垂體炎主要通過垂體功能減退的生化依據(jù)及MRI 異常（如垂體增大，強化不均勻）來診斷［6］，若病人出現(xiàn)頭痛和視力障礙，應(yīng)與腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜病和腦血管病鑒別［5］。②一旦患者在甲狀腺毒癥期后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥狀，即使TSH 沒有升高仍建議開始甲狀腺激素替代治療［34］。③在未排除皮質(zhì)醇缺乏癥之前，避免使用左旋甲狀腺素，否則會導(dǎo)致腎上腺危象［4］。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)irAEs癥狀輕微，表現(xiàn)為頭痛、味覺障礙和頭暈等非特異性癥狀。CTLA-4 抑制劑單藥、PD-1 抑制劑單藥和兩者聯(lián)合治療患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.8%、6.1%和12%［5］。嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率＜1%，表現(xiàn)為腦炎、無菌性腦膜炎、重癥肌無力和格林-巴利綜合征等，其發(fā)病中位時間為6 周［35］。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)具有潛在可逆性。因此，早期發(fā)現(xiàn)及盡早治療十分重要，由于其出現(xiàn)不良結(jié)果的風(fēng)險較高，應(yīng)對所有懷疑發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者進行早期神經(jīng)功能評估［36］。臨床上懷疑有腦炎、無菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎或格林-巴利綜合征，可考慮進行腰椎穿刺［35］。處理前應(yīng)排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、癲癇、感染和代謝紊亂等因素。當(dāng)不良反應(yīng)級別≥2 級時，應(yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制并停止ICI 治療。不良反應(yīng)癥狀緩解后，糖皮質(zhì)激素應(yīng)緩慢減量［37］。有研究表明，CTLA-4抑制劑治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)恢復(fù)后，一些患者可繼續(xù)接受PD-1 抑制劑治療而不會導(dǎo)致病情惡化［36］。不良反應(yīng)程度嚴(yán)重或糖皮質(zhì)激素治療無效時可考慮英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯、血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白［37］。不良反應(yīng)危及生命時應(yīng)永久停止ICI治療［36］。

2.4 風(fēng)濕免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)常見風(fēng)濕免疫系統(tǒng)irAEs 有關(guān)節(jié)痛和炎癥性關(guān)節(jié)炎，發(fā)生率為15%［38］。PD-1 單藥治療時癥狀易累及小關(guān)節(jié)，當(dāng)其與CTLA-4 抑制劑聯(lián)合治療時易累及膝關(guān)節(jié)，并常伴隨其他系統(tǒng)不良反應(yīng)［39］。有研究認(rèn)為炎癥性關(guān)節(jié)炎發(fā)展與免疫反應(yīng)增加有關(guān)，并與癌癥結(jié)局成正相關(guān)［40-41］。炎癥性關(guān)節(jié)炎治療應(yīng)考慮不良反應(yīng)嚴(yán)重程度、所累及的器官等因素［38］，多數(shù)患者可繼續(xù)進行ICI 治療［40］。輕中度癥狀患者建議使用非甾體類抗炎藥和小劑量糖皮質(zhì)激素，癥狀明顯的關(guān)節(jié)可行關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素［5，38］，癥狀嚴(yán)重時應(yīng)咨詢風(fēng)濕科醫(yī)生，并考慮使用大劑量糖皮質(zhì)激素和腫瘤壞死因子拮抗劑［5］。

3 結(jié) 語

ICI在癌癥治療中取得了驚人效果，為患者帶來了新的希望，但其不良反應(yīng)具有非特異和不典型的特性；當(dāng)與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時，irAEs 難以鑒別［42］。若治療中出現(xiàn)無法解釋的各系統(tǒng)病變，應(yīng)警惕irAEs 的發(fā)生，積極請各學(xué)科專家會診，盡早診斷及盡早治療。使用免疫抑制藥物如糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗等可緩解irAEs。值得關(guān)注的是，irAEs發(fā)生的器官不同，停止ICI治療的時機有差異。當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅰ級ICI 相關(guān)腸炎、肺炎或腎不良反應(yīng)時，就應(yīng)考慮停止ICI 治療，出現(xiàn)Ⅱ級不良反應(yīng)時應(yīng)立即停止ICI 治療；心臟不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)，就應(yīng)永久性停止ICI 治療；眼或肝Ⅱ級不良反應(yīng)出現(xiàn)時停止ICI 治療；皮膚或內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)時方停止ICI 治療［10］。雖然目前對于irAEs處理已有共識，但關(guān)于irAEs 的預(yù)測，早期癥狀的識別，快速準(zhǔn)確的診斷，激素?zé)o效的藥物選擇等問題均需要進一步探索［43］?？傊琁CI的不良反應(yīng)處理是一項新的挑戰(zhàn)，未來還有很大的研究空間。