孫根 朱紅燦 祝清勇

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見(jiàn)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病。認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment)是PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀中備受關(guān)注的一種，嚴(yán)重影響患者及家庭生活質(zhì)量[1]。研究結(jié)果顯示，26%～36%的新發(fā)PD患者存在輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)，隨疾病進(jìn)展，10年內(nèi)和20年內(nèi)分別有46%和83%的患者進(jìn)展為癡呆[2-3]。目前，利用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究PD等疾病發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)纖維束的破壞與其認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[4-5]。但既往研究多通過(guò)人工勾畫(huà)腦白質(zhì)感興趣區(qū)，準(zhǔn)確性較差。本研究采用高度自動(dòng)化的計(jì)算機(jī)技術(shù)，減少了人工誤差，并利用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics，TBSS)軟件分析PD腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象連續(xù)收集2016年9月至2017年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的原發(fā)性PD患者35例，均符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種繼發(fā)性帕金森綜合征、多系統(tǒng)變性引起的帕金森疊加綜合征及已確診的遺傳變性性帕金森綜合征；(2)曾經(jīng)接受伽馬刀治療或腦深部毀損術(shù)和刺激術(shù)的PD患者；(3)合并嚴(yán)重精神分裂癥或其他精神病如焦慮癥、抑郁、軀體化障礙等，長(zhǎng)期服用抗精神病類(lèi)藥物；(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器器質(zhì)性損害；(5)合并高血壓、糖尿病；(6)合并顱內(nèi)病變?nèi)顼B內(nèi)占位、腦積水、腦出血、腦梗死、腦腫瘤等；(7)依從性差，不能很好地配合完成磁共振及相關(guān)檢查者；(8)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)分>20分[7](基于認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分可能會(huì)受抑郁情緒影響所制訂)。根據(jù)患者有無(wú)認(rèn)知功能受損分為PD認(rèn)知功能正常組(PD-nCI)和PD認(rèn)知功能受損組(PD-CI)。另選取作者醫(yī)院同期行頭部MRI檢查的健康志愿者20名作為對(duì)照組。本研究已通過(guò)作者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1一般資料收集：收集患者年齡、性別構(gòu)成、受教育年限、病程、發(fā)病年齡、現(xiàn)病史、既往史、家族史、用藥史、職業(yè)及化學(xué)毒物接觸史、診治情況等信息。

1.2.2量表篩查：對(duì)PD患者和對(duì)照組均行以下量表篩查，均由對(duì)MRI結(jié)果不知情的有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)師完成。(1)改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)量表：病情進(jìn)展的各個(gè)階段以0～5級(jí)來(lái)劃分，用以評(píng)估患者疾病進(jìn)展情況及嚴(yán)重程度。(2)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)：如受教育年限<12年，則在原得分的基礎(chǔ)上加1分。該表滿(mǎn)分為30分，MoCA評(píng)分≥26分為認(rèn)知功能正常，<26分為認(rèn)知功能受損。(3)HAMD：評(píng)估患者是否處于嚴(yán)重的抑郁狀態(tài)。

1.2.3圖像采集與分析：釆用Prisma MR 3.0T磁共振掃描儀及頭部64通道相控陣線(xiàn)圈，對(duì)所有被試者行常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR橫斷掃描。掃描序列如下：DTI為自旋回波-回波平面成像(spinecho-echo plane image，SE-EPI)進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間(TR)=9200 ms，回波時(shí)間(TE)=54.0 ms，層厚=2.0 mm，層間距=0 mm，矩陣=256×256，體素大小(voxel size)=2.0 mm×2.0 mm×2.0 mm，采集層數(shù)為70層，在64個(gè)方向施加彌散敏感梯度，彌散加權(quán)系數(shù)(b值)為0和1000 s/mm2。將獲得的DTI圖像輸入彌散磁共振處理軟件FSL軟件，由計(jì)算機(jī)全自動(dòng)處理獲得48根纖維束，應(yīng)用FSL軟件的彌散工具對(duì)其進(jìn)行分析。應(yīng)用TBSS軟件，通過(guò)投射技術(shù)將生成和縮減過(guò)的平均部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)圖投射成平均FA骨架圖。運(yùn)用John Hopkins University(JHU)ICBM-DTI-81腦白質(zhì)圖集標(biāo)記組間異常差異的纖維束骨架名稱(chēng)。運(yùn)用FSL 軟件中的通用線(xiàn)性模型(General Linear Model，GLM)將年齡和性別作為協(xié)變量，并將患者組和正常對(duì)照組相關(guān)數(shù)據(jù)錄入，進(jìn)行t檢驗(yàn)，提取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的纖維束的FA值。

表1 各組一般臨床資料比較

注：PD-nCI：帕金森病認(rèn)知功能正常，PD-CI：帕金森病認(rèn)知功能障礙；表2、3同。H-Y：改良Hoehn-Yahr分級(jí)；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表，表3同；-：無(wú)數(shù)據(jù)；與PD-CI組比較，aP<0.01

表2 DTI檢測(cè)各組大腦纖維束FA值比較

注：DTI：彌散張量成像；FA：部分各向異性，表3同；與PD-nCI組比較，aP<0.05

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)間比較采用方差分析，兩均數(shù)間比較采用LSD-t檢驗(yàn)；定量資料采用χ2檢驗(yàn)；PD患者腦纖維束FA值與MoCA量表評(píng)分行Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較PD-nCI組、PD-CI組和對(duì)照組性別構(gòu)成、年齡和受教育年限間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，PD-nCI組和PD-CI組病程及H-Y分級(jí)間比較差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而MoCA評(píng)分總分在3組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2各組纖維束FA值比較各組間胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、海馬右扣帶回、海馬左扣帶回、右穹窿/終紋、左穹窿/終紋、右上額枕束、左上額枕束FA值比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而右鉤束、左鉤束FA值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PD-nCI與PD-CI組胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、海馬右扣帶回、海馬左扣帶回、左穹窿/終紋、右上額枕束、左上額枕束FA值間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而右穹窿/終紋FA值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3PD-CI組FA值與MoCA評(píng)分的相關(guān)性PD-CI組胼胝體壓部、海馬右扣帶回、右上額枕束、左上額枕束FA值與MoCA量表評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 PD-CI組不同部位纖維束FA值與MoCA量表評(píng)分相關(guān)性

3 討論

PD是一種以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等典型運(yùn)動(dòng)癥狀為特征的神經(jīng)變性病[8]。近年來(lái)，隨著對(duì)PD研究的逐步深入，除上述核心運(yùn)動(dòng)癥狀外，諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)如認(rèn)知功能障礙等，同樣會(huì)嚴(yán)重影響患者的自理能力和日常生活，至病程晚期甚至?xí)竭\(yùn)動(dòng)癥狀成為導(dǎo)致患者致殘的主要因素。PD合并認(rèn)知功能障礙具有發(fā)病早，發(fā)病率高的特點(diǎn)[9]。既往研究顯示有20% ～ 57%的PD患者在臨床確診后的3 ～ 5年內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[10-11]。與認(rèn)知功能無(wú)損害的PD患者比較，有認(rèn)知功能障礙的PD患者疾病晚期患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，經(jīng)過(guò)20年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察發(fā)現(xiàn)，如不及時(shí)治療，PD癡呆的患病率高達(dá)80%，目前多認(rèn)為PD-MCI是癡呆發(fā)生的前兆和主要危險(xiǎn)因素[12]。因此對(duì)PD患者認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)及診治具有重要意義。

PD認(rèn)知功能障礙可表現(xiàn)為不同種類(lèi)、不同程度的認(rèn)知域損害，包括執(zhí)行功能、語(yǔ)言、注意力、記憶力和視覺(jué)空間能力，這些癥狀可能歸因于與潛在的神經(jīng)退行性過(guò)程有關(guān)的投射纖維束的退化[13]。其突出的表現(xiàn)是執(zhí)行功能和視空間障礙，以及注意力缺陷和短期記憶力下降，這屬于“皮層下”認(rèn)知功能損害類(lèi)型，主要表現(xiàn)在工作記憶和認(rèn)知的靈活性方面異常，這種損傷可能與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)[14]。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，PD認(rèn)知功能障礙患者在疾病早期即可出現(xiàn)視空間功能損害[15]。另一項(xiàng)關(guān)于PD-MCI損傷亞型的研究顯示，單認(rèn)知域受累較多認(rèn)知域受累常見(jiàn)，非遺忘型較遺忘型常見(jiàn)[16]。

近年來(lái)DTI已被廣泛應(yīng)用于PD認(rèn)知功能損害研究，于1994年由Basser等[17]首先提出。DTI是在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted image，DWI)技術(shù)的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來(lái)的一種成熟的檢查技術(shù)，可間接地評(píng)估腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性和連續(xù)性[18]。DTI常用的量化指標(biāo)很多，如FA、平均彌散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、平行擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)和軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)，其中以 FA 值最常用。FA值是指水分子的各向異性成分占整體彌散張量的比例，它的范圍是0到1。由于DTI可清晰精確地反映腦白質(zhì)纖維束的解剖結(jié)構(gòu)，當(dāng)腦白質(zhì)纖維束和任何神經(jīng)元由于退行性改變等原因被破壞時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)FA值下降[19]。

Gattellaro等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比， 無(wú)癡呆PD患者胼胝體膝部和上縱束FA值下降，MD值增加，黑質(zhì)邊緣MD值則增加。Hattori等[21]首次對(duì)PD-MCI患者行DTI掃描發(fā)現(xiàn)患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常。Deng等[22]研究結(jié)果顯示PD-MCI患者左側(cè)額葉和右側(cè)顳葉白質(zhì)FA值較PD無(wú)認(rèn)知障礙組和對(duì)照組明顯減低。Theilmann等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦白質(zhì)纖維束異常與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)，腦白質(zhì)纖維束的異常改變可作為早期認(rèn)知功能衰退的客觀指標(biāo)之一。

本研究篩選出與認(rèn)知相關(guān)的纖維束，分別為胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右扣帶回(海馬)、左扣帶回(海馬)、右穹窿/終紋、左穹窿/終紋、右上額枕束、左上額枕束、右鉤束、左鉤束，3組間比較發(fā)現(xiàn)除右鉤束、左鉤束FA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余9根纖維束FA值均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然后對(duì)PD-CI組與PD-nCI間比較發(fā)現(xiàn)，兩組間胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右扣帶回(海馬)、左扣帶回(海馬)、左穹窿/終紋、右上額枕束、左上額枕束FA值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pearson相關(guān)分析法發(fā)現(xiàn)PD-CI組胼胝體壓部、右扣帶回(海馬)、右上額枕束、左上額枕束與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，表明上述纖維束和PD患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。

研究認(rèn)為，PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙是由于額葉功能損害所致，而且發(fā)病基礎(chǔ)可能是某些因素破壞額葉-紋狀體環(huán)路[24-27]。額葉和紋狀體之間在解剖學(xué)上有密切關(guān)系，紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)被耗竭，可能引起前額葉內(nèi)DA消耗；同時(shí)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性缺失、DA能傳遞系統(tǒng)功能受損，最終導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)額葉認(rèn)知功能損害[26]。同時(shí)額顳葉內(nèi)側(cè)面聚集著黑質(zhì)-皮質(zhì)DA投射纖維，這些纖維和黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的缺陷可引起額顳葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下顯著萎縮，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[27]。Borroni等[28]研究顯示，與無(wú)認(rèn)知功能障礙的PD患者比較，PD癡呆患者的額葉和皮層下萎縮更為廣泛。海馬與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。胼胝體在解剖學(xué)上具有關(guān)鍵作用，其中胼胝體壓部的纖維主要聯(lián)系顳葉及頂葉，而膝部主要連接大腦前部組織，同時(shí)胼胝體膝部?jī)?nèi)有與認(rèn)知功能有關(guān)的額、頂、顳葉發(fā)出的纖維通過(guò)；扣帶回前部與認(rèn)知、情感有關(guān)[29]。本研究結(jié)果顯示，PD-nCI組和PD-CI組間胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、扣帶回(海馬)和上額枕束纖維束FA值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示胼胝體、扣帶回(海馬)和額葉功能缺陷可能與PD認(rèn)知功能障礙有密切聯(lián)系。

綜上所述，本研究結(jié)果提示PD患者認(rèn)知功能障礙可能與腦白質(zhì)纖維束損害密切相關(guān)，采用DTI測(cè)定腦白質(zhì)纖維束的異常改變可能是PD患者認(rèn)知功能衰退的客觀檢查方法之一。