吳艷青，肖健，李校堃

（1.溫州大學(xué)生命科學(xué)研究院，浙江 溫州 325035；2. 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035）

神經(jīng)損傷是最嚴(yán)重的創(chuàng)傷之一，常導(dǎo)致患者運(yùn)動和感覺功能出現(xiàn)障礙，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。常見的神經(jīng)損傷包括：脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）、 外 周 神 經(jīng) 損 傷（peripheral nerve injury，PNI）、腦外傷（traumatic brain injury，TBI）和缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)損傷（hypoxia-ischemia injury，HI）等。目前，尋求更為合理有效的神經(jīng)損傷治療藥物和策略是創(chuàng)傷修復(fù)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，具有重大臨床治療意義和社會價值。成纖維細(xì)胞生長因子（ fi broblast growth factors，F(xiàn)GFs）是機(jī)體重要的生長因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、存活和分化。有研究證實(shí)部分FGFs具有神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTFs）和炎癥抑制因子等功能，可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。本文將綜述當(dāng)前FGFs在SCI、PNI、TBI和HI等神經(jīng)損傷修復(fù)中作用的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 成纖維細(xì)胞生長因子概述

FGFs是1973年Armelin 首次從小鼠腦垂體提取液中分離純化出的能促進(jìn)細(xì)胞生長的活性物質(zhì)。該超家族共有23個成員，在機(jī)體許多組織和器官內(nèi)均有分布。FGFs蛋白可分為旁分泌型和內(nèi)分泌型，旁分泌型FGFs需要硫酸乙酰肝素作為受體激活的輔因子，包 括 FGF1 ～ FGF18、FGF20和 FGF22等； 內(nèi) 分 泌 型FGFs依賴Klotho協(xié)同受體激活受體[1]，包括FGF19、FGF21和FGF23。FGFs與相應(yīng)的成纖維細(xì)胞生長因子受體（ fi broblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs）結(jié)合，引發(fā)受體二聚化，活化受體酪氨酸激酶，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，發(fā)揮其生物學(xué)功能。已知，F(xiàn)GFRs包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4等4種[2]。

多種FGFs在促進(jìn)SCI、PNI和TBI等神經(jīng)損傷修復(fù)過程中均具有重要作用。FGFs不僅可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和遷移，還可以有效激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)神經(jīng)損傷后軸突再生、脫髓鞘、再髓鞘化和血管再生等過程，從而促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。已有研究證實(shí)中樞神經(jīng)損傷后，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fi broblast growth factor，bFGF）可通過磷脂酰肌-3激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信號通路，參與神經(jīng)再生和修復(fù)過程[3]。此外，bFGF在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程中也扮演著重要角色，可促進(jìn)軸突近端神經(jīng)殘端產(chǎn)生分支，調(diào)控神經(jīng)元、施旺細(xì)胞（Schwann cells，SCs）和成纖維細(xì)胞的增殖與分化[4]。Wu等[5]的研究發(fā)現(xiàn)酸性成纖維細(xì)胞生長因子（acidic fi broblast growth factor，aFGF或 稱 FGF1） 在脊髓損傷修復(fù)中具有很好的療效和臨床安全性。FGF5[6]和FGF9[7]也已被證明分別是運(yùn)動神經(jīng)元的NTFs和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化因子。另外，F(xiàn)GF8在早期胚胎期就在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[8]。由上可知，F(xiàn)GFs與神經(jīng)損傷修復(fù)具有重大相關(guān)性。

2 成纖維細(xì)胞生長因子與神經(jīng)再生和修復(fù)

2.1 成纖維細(xì)胞生長因子在脊髓損傷修復(fù)過程中的作用

SCI是各種外傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)最嚴(yán)重的創(chuàng)傷之一，呈高發(fā)生率、高致殘率和高耗費(fèi)等特點(diǎn)，常使患者的運(yùn)動、感覺功能以及自主支配能力喪失。SCI包含2個階段，即外界因素對脊柱直接機(jī)械性損傷以及機(jī)械損傷后組織水腫、電解質(zhì)紊亂、缺血以及炎癥發(fā)生造成的繼發(fā)性損傷[9]。繼發(fā)性損傷是脊髓在急性損傷修復(fù)過程中所面臨的主要障礙。目前，SCI主要的治療手段是手術(shù)減壓、損傷的穩(wěn)定、二次并發(fā)癥的預(yù)防與管理以及病人的再適應(yīng)。SCI之后，神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的再建是創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)問題。其中，保護(hù)神經(jīng)元和脊髓損傷部位周圍的微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生和再髓鞘化，抑制膠質(zhì)瘢痕形成是促進(jìn)軸突延伸和SCI修復(fù)的重中之重。因此，積極探究具有神經(jīng)保護(hù)作用、促進(jìn)血脊屏障（blood-spinal cord barrier，BSCB）修復(fù)、促進(jìn)軸突再生、促進(jìn)再髓鞘化、抑制膠質(zhì)瘢痕形成等治療藥物和策略具有重大的臨床治療意義。

目前，大量研究工作證實(shí)多種FGFs具有促SCI修復(fù)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，bFGF對SCI的恢復(fù)和重建具有顯著作用，可改善SCI后小鼠的運(yùn)動功能，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[10-11]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，bFGF可激活PI3K/PKB/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信號通路，抑制SCI誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激，減少繼發(fā)性細(xì)胞凋亡[11]；另外，bFGF可降低SCI后神經(jīng)元內(nèi)的自噬水平，清除大量堆積的泛素化蛋白，保護(hù)神經(jīng)元[12]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)bFGF通過調(diào)控窖蛋白-1（Caveolin-1，Cav-1）增加緊密連接蛋白以及黏附連接蛋白表達(dá)，保護(hù)BSCB的完整性[10]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF13可以增強(qiáng)微管穩(wěn)定性，提高線粒體功能，從而促進(jìn)軸突再生，促進(jìn)SCI修復(fù)[13]。此外，筆者課題組還根據(jù)FGF1的特性成功構(gòu)建溫敏型肝素泊洛沙姆水凝膠載體遞送FGF1，從而大大提高FGF1促神經(jīng)保護(hù)和SCI修復(fù)的潛力[14]。FGF10是1996年發(fā)現(xiàn)的FGFs家族成員，又稱為角質(zhì)細(xì)胞生長因子2[15]。 以往研究證實(shí)，腦缺血后FGF10表達(dá)上調(diào)，但內(nèi)源性FGF10在SCI中的作用尚未報道。筆者課題組最新的研究表明SCI后，F(xiàn)GF10表達(dá)水平在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中明顯上調(diào)；外源性給予FGF10可通過激活FGFR2和PI3K/PKB通路減少神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)微管穩(wěn)定，從而促神經(jīng)軸突生長[16]。同時FGF10還可抑制Toll樣受體4/核因子-kappa B（Toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa B，TLR4/NF-κB）信號通路，減少炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）表達(dá)，從而減少SCI后神經(jīng)炎癥。由此，筆者課題組證實(shí)FGF10在急性SCI后起內(nèi)源性保護(hù)作用[16]。另外，F(xiàn)GF10還能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化[17]。由上可知，F(xiàn)GFs是SCI 修復(fù)過程中的重要調(diào)控分子，進(jìn)一步探究FGFs在SCI修復(fù)中的作用和機(jī)制具有重要應(yīng)用價值。

2.2 成纖維細(xì)胞生長因子在外周神經(jīng)病變修復(fù)中的作用

PNI是由交通事故、暴力、急性壓迫和缺血、代謝紊亂等多種原因引起的一類神經(jīng)創(chuàng)傷[18]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新增PNI病例60萬 ～ 90萬，且發(fā)病率逐年上升。在PNI的早期和晚期，患者會有肢體癱瘓、感覺功能減退和骨骼肌萎縮等一系列臨床表現(xiàn)。PNI后，神經(jīng)損傷處及其遠(yuǎn)端會發(fā)生瓦勒變性，伴隨軸突和髓鞘的崩潰瓦解產(chǎn)生大量的髓鞘碎片。此時，近端的SCs感知這一信號變化并發(fā)生去分化，去分化的SCs招募巨噬細(xì)胞，協(xié)同吞噬并消化堆積的髓鞘碎片。髓鞘碎片的堆積可激發(fā)包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的一些免疫性細(xì)胞產(chǎn)生并釋放炎癥因子。這些炎癥因子的產(chǎn)生和釋放會引起損傷區(qū)域微環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭受破壞，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和凋亡壞死等繼發(fā)性二次損傷的發(fā)生，最終影響軸突生長和髓鞘重塑[19]。因此，髓鞘碎片的清除可為神經(jīng)再生創(chuàng)造良好的微環(huán)境；而且在PNI早期，髓鞘碎片清除的速率和程度將直接決定神經(jīng)修復(fù)的效果和程度。

目前，臨床上針對PNI患者的治療主要采用手術(shù)修復(fù)的方式。但術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)效果并不特別理想，常出現(xiàn)吻合口與周圍組織形成不同程度的粘連、瘢痕，并產(chǎn)生神經(jīng)纖維瘤等后遺癥。目前認(rèn)為PNI后損傷區(qū)微環(huán)境的紊亂、NTFs的缺乏和神經(jīng)再生困難是造成PNI難修復(fù)的主要原因[20]。在PNI修復(fù)過程中，軸突再生和髓鞘再生等都需要大量的NTFs。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，這些NTFs的合成與分泌主要來源于SCs[21]。PNI后，NTFs的含量和表達(dá)急劇下調(diào)，即損傷神經(jīng)內(nèi)部含有的NTFs不足以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和促進(jìn)神經(jīng)再生的需求，故外源性補(bǔ)充NTFs成為治療PNI的一種重要策略。FGFs是一種重要的NTFs。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)多種FGFs參與調(diào)控PNI修復(fù)過程。研究發(fā)現(xiàn)，bFGF可刺激背根神經(jīng)元和SCs增殖，促進(jìn)再髓鞘化和血管再生[3]。Li等[22]的研究發(fā)現(xiàn)PNI后，bFGF通過調(diào)控ER作用，促進(jìn)SCs的增殖，從而促進(jìn)脫髓鞘和再髓鞘化過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用肝素泊洛沙姆溫敏型水凝膠共載bFGF和神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）原位給藥治療PNI，可穩(wěn)定微管，激活絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases/extracellular regulated protein kinases，MAPKs/ERKs），PI3K/PKB和 Janus激 酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinases/signal transducers and activators of transcription，JAKs/STATs）等信號通路，增強(qiáng)生長因子在促進(jìn)軸突再生和再髓鞘化中的作用[23]。Ni等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，將FGF1和神經(jīng)干細(xì)胞結(jié)合在神經(jīng)導(dǎo)管中有利于外周神經(jīng)的重建。 此外，miR-182可以調(diào)控FGF9，從而調(diào)控SCs的增殖和遷移[25]。

2.3 成纖維細(xì)胞生長因子在腦外傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用

TBI是由外力所致的腦部損傷，具有高致殘率和致死率等特點(diǎn)?；颊邔⒊霈F(xiàn)短期或者長期的感覺和運(yùn)動功能缺失，認(rèn)知障礙和記憶能力降低等后遺癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的研究預(yù)測，TBI將是未來導(dǎo)致成年人意外死亡和殘疾的主要因素。TBI包括最初的原發(fā)性損傷和腦水腫等級聯(lián)性繼發(fā)性損傷。血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞是TBI早期的病理改變，是造成繼發(fā)性腦損傷的重要原因，將導(dǎo)致血液成分進(jìn)入腦組織，如炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦組織后增強(qiáng)或誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，加劇損傷[26]。因此，保護(hù)BBB的完整性和挽救受損神經(jīng)元是促進(jìn)TBI修復(fù)的關(guān)鍵，也是針對TBI治療研究重點(diǎn)關(guān)注的問題。目前，由于TBI后復(fù)雜的病理生理特點(diǎn)，TBI的治療更多的是采用單獨(dú)或協(xié)同作用于多細(xì)胞生存和死亡途徑的藥物。然而，盡管過去幾十年進(jìn)行了大量的科學(xué)研究，目前尚無有效的治療藥物可用于干預(yù)腦外傷。

FGFs是干細(xì)胞增殖、新皮質(zhì)發(fā)育及成年人神經(jīng)元成活和生長的重要因素，在大腦的發(fā)育和神經(jīng)再生過程中起到非常重要的作用。目前，已有研究表明多種FGFs參與調(diào)控TBI后BBB的修復(fù)和神經(jīng)再生等過程。Wu等[27]的研究表明，F(xiàn)GF1可激活PI3K-PKB-Rac1信號通路，抑制Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA） 活 性， 保 護(hù) TBI后BBB的完整性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Chen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，由于與肝素親和力較低，F(xiàn)GF21可通過FGFR1/β-klotho信號通路上調(diào)過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPAR γ），促進(jìn)TBI后BBB的修復(fù)。此外，bFGF與其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。當(dāng)中樞神經(jīng)受損后，bFGF從細(xì)胞內(nèi)釋放并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。Yoshimura等[29]研究發(fā)現(xiàn)TBI后，bFGF高表達(dá)或外源性補(bǔ)充bFGF不僅可保護(hù)海馬齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)再生，也可以保護(hù)BBB的完整性[30]。由上可知，TBI后，F(xiàn)GFs對保護(hù)BBB的完整性和促進(jìn)神經(jīng)再生等過程具有重要作用。相信通過進(jìn)一步的探索和研究，F(xiàn)GFs有望成為TBI治療的重要靶點(diǎn)，推進(jìn)臨床上TBI的治療進(jìn)程。

2.4 成纖維細(xì)胞生長因子在腦卒中神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用

腦卒中是指由于腦供血動脈狹窄或閉塞、腦血栓形成和腦出血等腦局部血液循環(huán)障礙所導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征，是最常見和高發(fā)的致殘和致死性疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占70% ～ 80%。腦卒中患者多伴有腦局部組織不可逆的損害，導(dǎo)致腦組織缺血和缺氧性壞死，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和功能障礙。腦卒中后，BBB被破壞可誘導(dǎo)腦免疫炎癥等反應(yīng)，從而引起卒中后腦損傷，并在亞急性期加重腦水腫和神經(jīng)功能損害[31]。腦水腫的程度與神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)。因此，如何在腦卒中早期進(jìn)行有效的干預(yù)，保護(hù)BBB的完整性，控制腦水腫的程度，對后期腦神經(jīng)損傷修復(fù)具有重大意義。

腦卒中后，F(xiàn)GFs在保持BBB的完整性和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有重要作用。有研究表明，外源性補(bǔ)充FGF1或bFGF可介導(dǎo)FGFRs，調(diào)控PI3K-PKB-Rac1信號通路，降低RhoA的活性，保護(hù)BBB的完整性，從而緩解腦出血導(dǎo)致的二次腦損傷[32-33]。miR-15a可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性bFGF和VEGF表達(dá)，抑制血管再生，從而影響腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)[34]。bFGF可以通過激活ERKs和PI3K信號通路，激活miR-134在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，降低谷氨酸的濃度，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞成熟，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能[35]。張化彪[36]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后，機(jī)體可應(yīng)激性釋放一些化學(xué)成分來刺激bFGF表達(dá)，高表達(dá)的bFGF在保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分裂、調(diào)控腦血流量和血管再生中具有重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)短暫性全腦缺血后，腦室內(nèi)注射外源bFGF可調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，抑制過度活化的自噬水平，緩解p53線粒體易位，保護(hù)海馬區(qū)域的神經(jīng)元[37]。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈暫時性堵塞后，F(xiàn)GF18通過增加梗死區(qū)域血流量，減少梗死面積，緩解行為缺陷，而且其治療效果比bFGF更明顯[38]。此外，F(xiàn)GF23含量與卒中的發(fā)生發(fā)展也息息相關(guān)[39]。由上可知，F(xiàn)GFs與腦卒中后神經(jīng)修復(fù)過程具有重要相關(guān)性，特別是bFGF。因此，未來研究工作的一個重要方向，即是探討在腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中，是否可以在腦卒中早期給予一定劑量的FGFs進(jìn)行干預(yù)治療，從而控制病情的發(fā)生發(fā)展。希望科學(xué)家們針對FGFs對腦卒中的治療作用進(jìn)行深入探究，為臨床上治療腦卒中提供新的選擇策略。

2.5 成纖維細(xì)胞生長因子在新生兒缺血缺氧性腦損傷修復(fù)中的作用

新生兒缺血缺氧（neonatal hypoxia-ischemia，NHI）腦損傷是導(dǎo)致新生兒高死亡率和殘疾率的重要因素。NHI在發(fā)展中國家發(fā)生率高達(dá)26‰，其中大約10% ～20%的腦癱患兒將在出生后死亡，25%幸存下來的新生兒將出現(xiàn)長期的不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙、癲癇和學(xué)習(xí)障礙等[40]。神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激等導(dǎo)致的BBB完整性的破壞和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡是NHI腦損傷后神經(jīng)功能障礙的主要誘導(dǎo)因素[41]。目前，除了輕度低氧治療可以部分緩解6 h內(nèi)剛出生的腦損傷新生兒的癥狀[42]，臨床上并未發(fā)現(xiàn)其他有效治療NHI腦損傷的措施。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFs參與調(diào)控NHI腦損傷后神經(jīng)修復(fù)過程。bFGF可以促進(jìn)齒狀回神經(jīng)元的增殖，促進(jìn)NHI腦損傷后神經(jīng)修復(fù)[43]。前期研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞高表達(dá)bFGF可以有效誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，緩解新生兒腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[44]。而且，bFGF與多能星形干細(xì)胞協(xié)同治療NHI腦損傷也可以有效促進(jìn)多能星形干細(xì)胞遷移至神經(jīng)損傷區(qū)域，緩解NHI導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[45]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，bFGF可以激活FGFRs信號通路，提高血小板源生長因子受體β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRβ）在周細(xì)胞和周細(xì)胞來源的成纖維樣細(xì)胞中的表達(dá)，從而保護(hù)BBB的完整性，促進(jìn)梗死區(qū)域神經(jīng)修復(fù)[46]。另外，研究發(fā)現(xiàn)FGF1可激活Caspase 3和9，剪切多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）蛋白，調(diào)控Caspase-X連鎖凋亡抑制 蛋 白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）信號通路級聯(lián)反應(yīng)，減少NHI腦損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，部分緩解NHI腦損傷導(dǎo)致的后遺癥[47]。由上可知，F(xiàn)GFs在促進(jìn)NHI腦損傷后神經(jīng)修復(fù)中具有重要作用。

2.6 成纖維細(xì)胞生長因子在神經(jīng)退行性疾病中的作用

神經(jīng)退行性疾病是人類健康的一大威脅，以漸進(jìn)性功能障礙和神經(jīng)元死亡為主要特征，主要包括：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、 多 發(fā) 性 硬 化 癥（multiple sclerosis，MS）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）等。隨著時間的推移，神經(jīng)退行性疾病的病情逐漸惡化，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引起語言、記憶認(rèn)知和小腦共濟(jì)失調(diào)等功能性障礙。神經(jīng)退行性疾病具有多種多樣病理生理學(xué)特征。目前，治療神經(jīng)退行性疾病的藥物種類較少，并且僅有延緩病情惡化的效果。因此，隨著人口老齡化趨勢的進(jìn)一步發(fā)展，探究更為有效的治療藥物迫在眉睫。作為機(jī)體重要的生長因子，多種FGFs在中樞神經(jīng)退行性疾病的治療中具有重大潛力。研究表明外源性補(bǔ)充FGF1[48]、bFGF[49]和FGF20[50]都能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放，有效緩解PD的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。Yusuf等[51]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF9可調(diào)控ERKs信號通路，抑制紋狀體細(xì)胞凋亡，緩解HD的發(fā)生與發(fā)展。目前，F(xiàn)GFs在治療神經(jīng)退行性疾病上的作用研究雖有一定進(jìn)展，但是具體的調(diào)控機(jī)制還不是特別清楚，這也將是未來研究工作重點(diǎn)突破的目標(biāo)。

3 結(jié)語和展望

綜上所述，F(xiàn)GFs在神經(jīng)損傷修復(fù)上具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前，神經(jīng)再生與修復(fù)的基礎(chǔ)理論與臨床應(yīng)用研究已取得顯著成果。但是由于神經(jīng)損傷后多種多樣的病理生理改變，調(diào)控?fù)p傷神經(jīng)再生與修復(fù)的網(wǎng)絡(luò)極為復(fù)雜，因此神經(jīng)受損后神經(jīng)再生和功能恢復(fù)仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。作為一種蛋白藥物，F(xiàn)GFs在神經(jīng)再生與修復(fù)中具有顯著作用，但仍存在很多問題，如當(dāng)前的研究僅揭示部分FGFs在神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用，其他FGFs在神經(jīng)損傷修復(fù)中的治療潛能及相關(guān)機(jī)制尚不清楚；同時，F(xiàn)GFs的半衰期較短和穩(wěn)定性較差等嚴(yán)重限制FGFs的臨床應(yīng)用。為此，研究人員正積極探究如何根據(jù)生長因子的特性構(gòu)建有效的新型載體包載生長因子以解決上述問題。值得注意的是，根據(jù)生長因子的特性，復(fù)合多種生長因子或協(xié)同神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行治療也將是未來神經(jīng)損傷修復(fù)重要的治療策略，這也將有效擴(kuò)展FGFs在神經(jīng)損傷治療領(lǐng)域的應(yīng)用。希望通過努力，能夠進(jìn)一步推進(jìn)FGFs從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用，為臨床上治療神經(jīng)損傷提供更為合理有效的方案。