李寶華，葛瑞勝，郭林頓，畢丹丹，陳曉宇，成 浩，張淑君※

(1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院病理科，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學， 哈爾濱 150001)

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類不具有蛋白編碼功能的RNA，其編碼產(chǎn)物長度>200個核苷酸[1]。人母系表達基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)，屬于雙亮氨酸拉鏈激酶1-MEG3印記區(qū)，位于人類染色體14q32.2[2]，其編碼產(chǎn)物是一條長約1.6 kb的lncRNA。

研究發(fā)現(xiàn)，MEG3表達于人的很多正常組織中，而檢測多種人類癌癥組織及細胞株發(fā)現(xiàn)MEG3表達下調(diào)，并且其低表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，而在各種腫瘤細胞系中異位表達MEG3可以表現(xiàn)出其具有抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲或促進腫瘤細胞凋亡的作用，因此MEG3被認為是一種潛在的腫瘤抑制因子[3-4]。MEG3的腫瘤抑制作用已經(jīng)在多項研究中取得進展，研究發(fā)現(xiàn)MEG3的表達缺失或許與其基因啟動子的高甲基化狀態(tài)有關，降低基因啟動子甲基化水平可能恢復MEG3的表達[5-6]。MEG3可能通過轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳水平等調(diào)控靶基因或某些功能性RNA的表達，或直接結(jié)合某些蛋白并促進其降解，參與對p53途徑[7]、Rb途徑[8]、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinosi-tide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)途徑等的調(diào)節(jié)，從而參與腫瘤抑制作用[9]。然而，MEG3在腫瘤中的具體作用尚未完善，現(xiàn)就MEG3在各種腫瘤中的作用及其部分機制予以綜述。

1 MEG3結(jié)構(gòu)和功能

lncRNA是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，起初被認為是基因組轉(zhuǎn)錄的“垃圾序列”[10]，不具有生物學功能。然而在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，lncRNA可以在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄前和表觀遺傳等水平上調(diào)控基因的表達，參與各種生物學進程。其中INK4基因座反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL)[11]、HOX反義基因間RNA(HOX antisense intergenic RNA，HOTAIR)[12]、?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine up-regulated gene 1，TUG1)[13]等在腫瘤中呈高表達，并表現(xiàn)出促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展進程的作用。而生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5)[14]、MEG3等在腫瘤中的表達被弱化，對其過表達可觀察到抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲或促進凋亡的抗腫瘤作用?；蚪M結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，MEG3由10個外顯子組成，可通過選擇性剪接產(chǎn)生12種不同的基因亞型[15]。通過創(chuàng)建MEG3剪切體并進行功能及結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)RNA的折疊對MEG3激活p53的功能至關重要[16]。研究表明，MEG3具有很多抑癌基因的特性，與正常組織細胞相比MEG3在肺癌[17]、食管癌[18]、胃癌[19]、結(jié)直腸癌[20]、肝癌[21]、乳腺癌[22]、宮頸癌[23]、非功能性垂體腺瘤[24]等腫瘤組織中的表達均下調(diào)，并且MEG3低表達與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關。多種機制與MEG3表達的喪失有關，包括基因缺失、啟動子高甲基化和基因間差異甲基化區(qū)域的超甲基化。隨著對MEG3的深入研究發(fā)現(xiàn)，MEG3發(fā)揮抗腫瘤作用與影響調(diào)節(jié)Rb途徑、p53途徑、PTEN/PI3K/Akt途徑，及通過與微RNA的相互作用靶向某些抑癌基因等相關[9]。隨著對MEG3研究的深入，其有望成為腫瘤診斷、治療、判斷預后的新靶點。

2 MEG3與腫瘤的關系

2.1MEG3與肺癌 視網(wǎng)膜母細胞瘤基因(retinoblastoma gene，Rb)通路在許多人類癌癥中被破壞。Rb通過與E2F轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合并抑制其活性來調(diào)節(jié)細胞周期進程和增殖。Rb失活與細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)，特別是CDK4和CDK6的磷酸化有關。但其他機制也起到調(diào)節(jié)細胞周期進程和細胞增殖的作用，包括某些微RNA和lncRNA的下游效應子。Kruer等[8]通過用palbociclib(一種CDK4/6抑制劑)處理肺癌細胞系A549和人肺鱗癌細胞(human lung squamous carcinoma cell line，SK-MES-1)激活pRb，發(fā)現(xiàn)MEG3可能是Rb途徑的下游靶標。palbociclib同時也降低了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyl-transferase 1，DNMT1)的表達， DNMT1的沉默導致兩種細胞類型中MEG3基因座的甲基化降低、MEG3的表達增加，表明DNMT1有助于MEG3的沉默。MEG3重新表達后，G1期細胞周期停滯，細胞凋亡增加。palbociclib或其他CDK4/6抑制劑或許可用于靶向治療，依賴于MEG3調(diào)節(jié)生長途徑的多種腫瘤類型。

Yan-Hua等[17]檢測40對癌及癌旁組織，再次證明MEG3在肺癌組織中表達下調(diào)。異位表達MEG3發(fā)現(xiàn)其具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡的功能，并能抑制腫瘤細胞的遷移，發(fā)現(xiàn)MEG3可以負調(diào)控myc基因的表達，并且該調(diào)節(jié)可能補充MEG3在肺癌細胞中的腫瘤抑制作用。

綜上所述，肺癌中MEG3的表達水平降低，并可能與基因啟動子的甲基化水平呈負相關，通過激活Rb途徑可能恢復MEG3的表達。MEG3的過表達可以調(diào)控某些靶基因的表達，如負調(diào)控MYC的表達，并且抑制細胞增殖、誘使細胞周期停滯、誘導細胞凋亡，從而表現(xiàn)出抗腫瘤的生物學行為。

2.2MEG3與消化系統(tǒng)腫瘤 Dong 等[18]對143例食管鱗狀細胞癌患者的臨床標本研究分析發(fā)現(xiàn)，MEG3的甲基化狀態(tài)與TNM分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)有關，MEG3的高甲基化可能是沉默其表達的機制之一。MEG3可通過競爭性結(jié)合miR-9而充當內(nèi)源競爭性 RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)以調(diào)節(jié)上皮鈣黏蛋白和叉頭框蛋白O1(forkhead box O1，F(xiàn)OXO1)的表達，可能是MEG3一種新的抗腫瘤作用機制。Xu 等[19]發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織及細胞系中MEG3表達下調(diào)，而miR-21的表達上調(diào)。過表達MEG3顯著抑制細胞的侵襲和遷移能力，且遷移和侵襲相關的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotainase，MMP)家族中的MMP-3、MMP-9和血管內(nèi)皮生長因子的表達水平降低。MEG3可能通過負調(diào)控miR-21的表達抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制胃癌細胞的侵襲和遷移。

Peng等[25]通過使用實時定量聚合酶鏈反應(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)分析50對臨床胃癌樣品，發(fā)現(xiàn)較低的MEG3水平與胃癌的臨床分期相關。MEG3可能作為ceRNA競爭性結(jié)合miR-181家族，上調(diào)B細胞淋巴瘤2(B-cell leukemia 2，Bcl-2)，抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲以及促進胃癌中的細胞凋亡而充當腫瘤抑制劑。Yan等[6]檢測52對胃癌組織及鄰近正常組織發(fā)現(xiàn)MEG3低表達與基因甲基化相關，miR-148a可以負向調(diào)控參與甲基化修飾的主要酶之一DNMT1的表達，從而激活MEG3的表達，抑制腫瘤細胞增殖。

近年發(fā)現(xiàn)的一種凋亡蛋白，聚集素Clusterin經(jīng)常在多種類型的癌癥中過表達，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌[26]。據(jù)報道，Clusterin通過激活核因子κB和Bcl-2信號通路，抑制腫瘤壞死因子-α誘導的乳腺癌細胞凋亡[27]。它還通過激活肝細胞癌中的真核翻譯起始因子3I(eukaryotic translation initiation factor 3I,EIF3I)/Akt/MMP-13信號轉(zhuǎn)導通路來刺激細胞的遷移和轉(zhuǎn)移[28]。Zhu等[20]發(fā)現(xiàn)，MEG3在結(jié)直腸癌中明顯下調(diào)。原位雜交技術評估371個結(jié)直腸癌患者樣品的MEG3表達，發(fā)現(xiàn)MEG3低表達是結(jié)直腸癌患者總生存率差的獨立預后因素。通過基因差異表達細胞系的建立和動物模型實驗，發(fā)現(xiàn)MEG3在體外和體內(nèi)抑制結(jié)直腸癌細胞遷移和轉(zhuǎn)移，并可能是通過下調(diào)Clusterin表達水平及其與Clusterin蛋白的直接結(jié)合引起的。

肌肉丙酮酸激酶同工酶2(pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2)催化糖酵解的最后一步，在癌細胞的生長、存活和代謝重編程中起關鍵作用。Zheng等[21]發(fā)現(xiàn),MEG3促進miR-122的表達和成熟，而miR-122靶向PKM2 信使RNA(messenger RNA，mRNA)的3′非翻譯區(qū)抑制PKM2的表達，MEG3通過PKM2減少和肝癌細胞中PTEN的增加來抑制β聯(lián)蛋白活性，而起到腫瘤抑制劑的作用，可能為肝癌的治療提供潛在的治療靶點。

Zhu 等[4]在肝癌中發(fā)現(xiàn)，MEG3增強p53的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，并且對p53轉(zhuǎn)錄活性的激活依賴于其結(jié)構(gòu)的完整性。MEG3還能與p53的中心序列特異性DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使p53的靶基因上調(diào)。并提出一種新的假設，MEG3和p53結(jié)合形成化合物被募集到特定靶基因，然后MEG3解離，并且p53開始激活靶基因，發(fā)揮腫瘤抑制作用。

在消化系統(tǒng)腫瘤中MEG3的表達水平下調(diào)，并可能與基因甲基化相關。 MEG3可能直接靶向某些基因調(diào)控其表達，也可能作為內(nèi)源競爭性RNA與某些microRNA結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達。在消化系統(tǒng)腫瘤中MEG3的過表達通過抑制細胞的增殖、侵襲和遷移能力，以及抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)出腫瘤抑制的能力。

2.3MEG3與女性生殖系統(tǒng)腫瘤 Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)，MEG3在乳腺癌組織中的表達明顯下調(diào)，并且MEG3水平與分化程度、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)MEG3表達低的患者的總生存率和無進展生存期差，而多變量Cox分析顯示，MEG3低表達可以作為乳腺癌患者5年總生存率和5年無進展生存期的獨立不良預后因素。 Xiu 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，MEG3的表達與上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)的腫瘤發(fā)生和進展相關，MEG3 mRNA在EOC組織中低表達。MEG3表達的上調(diào)顯著抑制EOC細胞增殖，并可導致G2期阻滯和早期細胞凋亡增加，誘導細胞自噬。免疫組織化學分析顯示，MEG3過表達后自噬相關基因3和微管相關蛋白輕鏈3表達顯著升高，核糖核蛋白免疫共沉淀測定證實了MEG3和自噬相關基因3之間的功能性相互作用。從而表明MEG3的表達上調(diào)可能通過與自噬相關基因3的相互作用觸發(fā)自噬，從而抑制EOC的腫瘤發(fā)生和進展。 MEG3可能作為EOC的潛在生物學標志物。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中MEG3的表達顯著降低。Kaplan-Meier分析顯示，MEG3低表達組患者的無復發(fā)和總生存期明顯短于MEG3高表達組。多變量分析證實，MEG3是無復發(fā)存活的獨立預后標志物。甲基化特異性PCR評估MEG3啟動子的甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn)宮頸癌與啟動子高甲基化之間存在正相關，MEG3重新表達可以抑制宮頸癌細胞的增殖，MEG3甲基化是宮頸癌的危險因素。MEG3甲基化是高危型人乳頭瘤病毒感染和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。Zhang 等[30]發(fā)現(xiàn)MEG3在宮頸癌組織中下調(diào)，MEG3低表達水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高危型人乳頭瘤病毒感染和國際婦產(chǎn)科協(xié)會分期呈正相關，表明MEG3的下調(diào)可能與宮頸癌的發(fā)展有關。MEG3的過表達抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，p53和胱天蛋白酶(caspase) 3的表達顯著增加。同時Pearson相關分析表明，miR-21-5p的表達與宮頸癌組織中的MEG3水平呈負相關，過往研究觀察到miR-21是宮頸癌中的一種oncomiR，基因轉(zhuǎn)染和敲除實驗結(jié)果證明miR-21-5p與MEG3呈負相關，并且 miR-21-5p可以挽救MEG3對細胞增殖和凋亡的影響，miR-21-5p抑制至少部分地促成由MEG3誘導的p53積累。

以上所述，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中，MEG3的表達水平較正常組織降低，且與甲基化水平相關，過表達MEG3表現(xiàn)對腫瘤細胞抑制增殖，誘導凋亡及自噬的作用。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)MEG3低表達可能作為乳腺癌不良預后因素，可能成為EOC的潛在標志物，MEG3甲基化可能是宮頸癌人乳頭瘤病毒感染和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

2.4MEG3與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤 甲基化在非功能性垂體腺瘤(nonfunctional pituitary adenoma，NFA)中沉默MEG3基因中起作用，而組蛋白脫乙?；彩鞘筃FA中的MEG3失活的表觀遺傳機制之一。Chunharojrith等[24]發(fā)現(xiàn)MEG3能夠明顯抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞G1期停滯，MEG3對腫瘤的抑制需要功能性p53，p53的失活完全消除了MEG3對腫瘤的抑制，表明在NFA中MEG3可能通過p53通路發(fā)揮抑癌作用。

Li等[7]發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中，DNMT1的敲減能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的生長，并誘導膠質(zhì)瘤細胞的凋亡，逆轉(zhuǎn)MEG3啟動子的甲基化，隨后恢復MEG3的表達。DNMT1介導的MEG3啟動子甲基化沉默可能激活鼠雙微體2的表達。鼠雙微體2可以結(jié)合p53基因的啟動子，抑制其轉(zhuǎn)錄，也可以通過泛素化作用降解p53蛋白，從而導致p53途徑的失活，參與腫瘤形成。MEG3的表達可以通過表觀遺傳修飾來恢復，這可能表明其具有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療潛力。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是由胰島細胞引起的罕見腫瘤。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)，異位表達MEG3后細胞周期相關蛋白(包括增殖細胞核抗原、周期蛋白 E1、周期蛋D1、CDK1和CDK4)均下調(diào)，包括Bax、caspase-3和caspase-9在內(nèi)的促凋亡蛋白則顯著上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2被下調(diào)，且MEG3顯著減少細胞的遷移和侵襲。實驗發(fā)現(xiàn)，miR-183是MEG3的直接靶標。此外，人神經(jīng)系統(tǒng)特異表達基因腦蛋白I3(brain protein I3，BRI3)受miR-183的正調(diào)控，BRI3可能通過激活BON1細胞中p38/胞外信號調(diào)節(jié)激酶/Akt和Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路而發(fā)揮腫瘤促進作用。故而推測MEG3/miR-183/BRI3軸可能是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的關鍵因素。

Gao等[32]發(fā)現(xiàn)，MEG3啟動子的高甲基化與視網(wǎng)膜母細胞瘤顯著相關。經(jīng)過DNA去甲基化試劑地西他濱(5-Aza-2′eoxycytidine，5-Aza-CdR)處理的細胞，MEG3表達顯著升高，并能顯著降低細胞增殖、增加早期凋亡細胞的數(shù)量。而敲除MEG3能夠逆轉(zhuǎn)5-Aza-CdR對MEG3重新表達的影響。這些結(jié)果表明，5-Aza-CdR在視網(wǎng)膜母細胞瘤中的腫瘤抑制作用部分歸因于MEG3重新表達，其可能存在的途徑如下：5-Aza-CdR→MEG3的啟動子去甲基化→MEG3的上調(diào)→Wnt/β聯(lián)蛋白途徑的失活→視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞的生長抑制，為視網(wǎng)膜母細胞瘤中MEG3的機制提供了新的視角，并提示MEG3甲基化狀態(tài)的評估可能是確定視網(wǎng)膜母細胞瘤患者預后有用的生物學標志物。

總結(jié)以上內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，NFA中MEG3失活不僅僅由于甲基化，組蛋白脫乙酰化也是調(diào)節(jié)MEG3表達的表觀遺傳機制之一，MEG3的異位表達可下調(diào)細胞周期相關蛋白并上調(diào)凋亡相關蛋白，抑制腫瘤細胞遷移和侵襲。去甲基化藥物地西他濱能恢復MEG3的表達并抑制細胞增殖、誘導早期凋亡，且地西他濱的作用依賴于MEG3的存在，提示地西他濱可能為治療與MEG3表達缺失相關的腫瘤提供新的思路。

2.5MEG3與其他腫瘤 Tian等[33]發(fā)現(xiàn)骨肉瘤組織中的lncRNA MEG3表達顯著降低。lncRNA MEG3低表達與晚期臨床分期和遠處轉(zhuǎn)移密切相關，然而，lncRNA MEG3表達與其他臨床特征(如性別、年齡、腫瘤大小和解剖位置)無關，表明lncRNA MEG3可能參與骨肉瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。單變量分析顯示，lncRNA MEG3表達、臨床分期和遠處轉(zhuǎn)移與骨肉瘤患者的總體存活率顯著相關，MEG3水平可能作為骨肉瘤患者預后不良的生物學標志物。Yang等[9]分析了33例睪丸生殖細胞腫瘤(testicular germ cell tumor，TGCT)樣本中MEG3、miR-1297和PTEN的水平，發(fā)現(xiàn)MEG3水平顯著降低，而miR-1297水平在TGCT中無變化，TGCT中PTEN蛋白而非mRNA水平顯著降低。RNA免疫沉淀測試表明，miR-1297可與PTEN mRNA的3′非翻譯區(qū)結(jié)合，而miR-1297也可與MEG3結(jié)合，在TGCT中MEG3可能作為內(nèi)源競爭性RNA與miR-1297結(jié)合，通過對PTEN/Akt通路的影響發(fā)揮腫瘤抑制作用。Luo 等[3]通過qRT-PCR檢測21例前列腺癌患者的MEG3表達水平，發(fā)現(xiàn)MEG3表達水平在前列腺癌組織中顯著下降。與缺乏MEG3表達的細胞系HepG2細胞相比，兩種雄激素依賴性前列腺癌細胞PC3和DU145表達更高水平的MEG3。 MEG3抑制PC3和DU145細胞的增殖、誘導細胞凋亡、誘導Bax蛋白表達、抑制Bcl-2和周期蛋白 D1表達、激活caspase-3。MEG3誘導的PC3和DU145細胞凋亡與Bcl-2蛋白的下調(diào)和Bax蛋白的上調(diào)有關。然而，Bcl-2和Bax mRNA的表達卻無顯著變化，故可推測MEG3是在轉(zhuǎn)錄后的修飾中起作用。MEG3在前列腺癌組織中顯著下調(diào)，并在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮腫瘤抑制功能，為這種惡性腫瘤提供了一種潛在的有吸引力的治療方法。Jia等[34]評估76對舌鱗狀細胞癌(tongue squamous cell carcinoma，TSCC)和相鄰組織學正常組織中miR-26a和MEG3的表達水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中miR-26a和MEG3的平均表達水平顯著降低，兩者表達水平呈正相關，且與總體存活率預后不良相關。熒光素酶分析顯示，miR-26a可與DNMT3B的mRNA 3′非翻譯區(qū)結(jié)合，miR-26a過表達的TSCC細胞中DNMT3B蛋白的表達顯著降低。在SCC-15和CAL27細胞中增加外源miR-26a過表達或DNMT3B敲減時，內(nèi)源性MEG3的表達增加。miR-26a或MEG3在TSCC細胞中的過表達抑制細胞增殖和細胞周期進程并促進細胞凋亡，表明這些因子在TSCC發(fā)病機制中起重要的抗腫瘤作用。miR-26a和MEG3可能作為TSCC患者臨床預后的獨立生物學標志物。

綜上所述，MEG3在骨肉瘤中表達降低，且可能作為骨肉瘤預后不良的生物標志。TGCT中MEG3水平顯著降低，MEG3可能作為內(nèi)源競爭性RNA 影響PTEN/Akt通路并發(fā)揮腫瘤抑制作用。MEG3在前列腺癌組織中顯著下調(diào)并可能在轉(zhuǎn)錄后水平起作用。在TSCC中miR-26a和MEG3的表達水平呈正相關，且其表達降低與不良預后相關，兩者過表達抑制細胞增殖和細胞周期進程并促進細胞凋亡?？傊?，現(xiàn)研究表明MEG3在各系統(tǒng)腫瘤中表達下調(diào)，甲基化和表觀遺傳調(diào)控參與MEG3的沉默。

3 小 結(jié)

MEG3在多種腫瘤組織及細胞系中表達減低，且與其基因啟動子處于高甲基化狀態(tài)顯著相關，MEG3的低表達與某些腫瘤TNM分期或預后不良相關，展現(xiàn)出其作為腫瘤診斷及判斷預后標志物的潛力。MEG3低表達可能促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲的能力并可能抑制細胞凋亡，從而參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學進程，而過表達MEG3可能通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控或表觀遺傳學調(diào)控影響并調(diào)節(jié)Rb途徑、p53途徑、PTEN/PI3K/Akt途徑、Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路，及與microRNA相互作用并靶向某些抑癌基因發(fā)揮腫瘤抑制作用。目前研究結(jié)果表明，MEG3有望成為腫瘤治療的新靶標，并且近些年關于MEG3與某些microRNA相互作用的研究成為研究MEG3抗腫瘤作用機制的新熱點，MEG3作為ceRNA在腫瘤抑制中發(fā)揮作用似乎出現(xiàn)更多的證據(jù)。然而，目前對于MEG3依然處于研究階段，其在腫瘤中的具體作用機制尚期待更多的探索和挖掘。