章 杰，段秀慶

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，哈爾濱 150001)

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥之一，是女性因癌癥死亡的最主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球女性乳腺癌新診病例170萬例，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的25%，死亡52.19萬例，占全部女性惡性腫瘤死亡的15%[1]。在我國，乳腺癌是危害女性生命健康最主要的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居于女性惡性腫瘤首位，且近年來呈上升趨勢(shì)[2]。p53基因是乳腺癌最常見的突變靶點(diǎn)，其突變與腫瘤惡性程度以及預(yù)后相關(guān)[3]。根據(jù)癌細(xì)胞突變目錄，約23%的乳腺癌中存在突變體p53(mutant p53，mutp53)，在基底樣乳腺癌中高達(dá)80%[4]。p53突變?cè)谌橄侔┌l(fā)展中的重要意義已經(jīng)在遺傳性腫瘤易感疾病Li-Fraumeni綜合征中證實(shí)[5]。最常見的p53突變是錯(cuò)義突變，導(dǎo)致蛋白中單個(gè)氨基酸的取代[3,6]。大多數(shù)錯(cuò)義突變發(fā)生在p53的DNA結(jié)合域內(nèi)，其削弱了與靶基因啟動(dòng)子序列的相互作用，導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄活性和相關(guān)腫瘤抑制功能的喪失。最重要的是，p53結(jié)構(gòu)核心的改變可能會(huì)嚴(yán)重影響與其他蛋白質(zhì)的作用，這可能是mutp53獲得致癌活性的關(guān)鍵，這種現(xiàn)象被稱為功能獲得(gain of function,GOF)[6]?，F(xiàn)對(duì)mutp53形成的蛋白復(fù)合物在乳腺癌中的作用進(jìn)行綜述。

1 Mutp53與致癌性

在乳腺癌中，促進(jìn)原發(fā)腫瘤生長、存活及轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能與mutp53的GOF關(guān)聯(lián)[6]，部分此類致癌功能歸因于mutp53與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，啟動(dòng)特殊的基因表達(dá)程序。此外，部分mutp53的致癌活性依賴于與分子伴侶的相互作用。蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用可能是mutp53 GOF的關(guān)鍵。

在惡性腫瘤中，除構(gòu)象改變外，mutp53的積累對(duì)其致癌性也是至關(guān)重要的，mutp53含量的增加有利于致癌復(fù)合物的合成[7]。乳腺癌進(jìn)展中，mutp53在由無定形聚集體、寡聚體以及淀粉樣蛋白原纖維組成的異常蛋白復(fù)合物中積累[8]，在這些mutp53相關(guān)的聚集體中發(fā)現(xiàn)的幾種蛋白質(zhì)參與了細(xì)胞代謝、炎癥反應(yīng)、RNA加工、蛋白質(zhì)和氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)等致癌過程。一般認(rèn)為，腫瘤促進(jìn)因子與mutp53相作用能增強(qiáng)mutp53的致癌活性，而腫瘤抑制因子與mutp53相作用能破壞其抑制腫瘤生長的作用[6]。在乳腺癌模型中也能檢測(cè)到mutp53蛋白的相互作用[9]。

2 mutp53與轉(zhuǎn)錄因子

mutp53可改變癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜[6,9]。雖然mutp53與DNA結(jié)合的共有序列尚未確定，但mutp53能與轉(zhuǎn)錄因子相作用，增強(qiáng)或抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的正?；钚?，從而改變其靶基因表達(dá)譜[6]。在人乳腺癌細(xì)胞中，mutp53與轉(zhuǎn)錄因子E2F1的結(jié)合導(dǎo)致ID4轉(zhuǎn)錄激活，從而促進(jìn)乳腺癌組織新血管形成[10]。mutp53與E2F4的結(jié)合導(dǎo)致涉及DNA修復(fù)的基因下調(diào)[11]，從而促進(jìn)細(xì)胞存活、逃避細(xì)胞凋亡。對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系的研究表明，低水平的DNA損傷后，mutp53與NFY相作用改變了細(xì)胞周期檢查點(diǎn)[12]。DNA TopBP1募集mutp53和輔因子p300，介導(dǎo)它們與NFY結(jié)合，并刺激癌癥的化學(xué)抵抗、周期進(jìn)展以及細(xì)胞增殖。Krishnan等[13]的研究表明，致癌共調(diào)因子PELP1是在DNA損傷后的NFY靶基因上高效募集mutp53所必需的。在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細(xì)胞模型中，PELP1的敲除改善了細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)，抑制了細(xì)胞周期進(jìn)程，激活了細(xì)胞凋亡。

在mutp53-NFY的分子通路中，另一種轉(zhuǎn)錄因子YAP也發(fā)揮著重要作用。YAP是組織生長的主要調(diào)節(jié)因子，在人腫瘤細(xì)胞中形成了YAP-NFY-mutp53復(fù)合物,促進(jìn)與腫瘤細(xì)胞存活和增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，也可增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性[14]。這種復(fù)合物在乳腺癌中的功能受脂質(zhì)代謝和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的精細(xì)調(diào)節(jié)。首先，無論是在正常生理狀態(tài)下還是惡性腫瘤中，YAP的活化均受甲羥戊酸途徑調(diào)控[15]，而他汀類藥物可以抑制甲羥戊酸途徑，抵抗YAP/TAZ核活性，鈍化mutp53的致癌潛力[14-15]。其次，乳腺癌細(xì)胞中mutp53的積累是由甲羥戊酸途徑下游的RhoA香葉基香葉基化來維持的，香葉基轉(zhuǎn)移酶1抑制劑能模擬他汀類藥物的作用，抵抗mutp53 GOF[16]。mutp53與細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)間依賴膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding protein，SREBP)家族的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)脂肪酸和膽固醇的生物合成，從而增強(qiáng)甲羥戊酸途徑以及增加脂肪酸中間體。mutp53與SREBP2形成復(fù)合物，增強(qiáng)SREBP靶基因的表達(dá)，通過誘導(dǎo)甲羥戊酸途徑影響癌細(xì)胞代謝，導(dǎo)致正常乳腺組織結(jié)構(gòu)破壞[17]。此外，mutp53-SREBP復(fù)合物間接增強(qiáng)了核定位和處于正反饋環(huán)路中YAP/TAZ的活化[15]。因此，通過與YAP、NFY以及SREBP形成復(fù)合物，mutp53可以協(xié)調(diào)脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)致癌轉(zhuǎn)錄程序，有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

mutp53還可通過上調(diào)蛋白酶影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，對(duì)腫瘤抑制機(jī)制產(chǎn)生負(fù)面影響。該作用至少部分依賴于mutp53與TNBC細(xì)胞中特有的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的相互作用。由蛋白酶抑制或氧化劑誘導(dǎo)蛋白質(zhì)應(yīng)激時(shí)，mutp53與Nrf2結(jié)合可增強(qiáng)蛋白酶基因的轉(zhuǎn)錄[18]，這減輕了蛋白質(zhì)負(fù)荷，并有利于控制增殖和凋亡相關(guān)蛋白酶的降解，從而導(dǎo)致致癌基因表達(dá)。Lisek等[19]研究發(fā)現(xiàn)，mutp53-Nrf2不僅促進(jìn)了蛋白酶亞基的表達(dá)，而且還協(xié)調(diào)特定亞群Nrf2依賴性抗氧化反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的存活。mutp53還可通過激活野生型p53蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制因子，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)蛋白毒性的耐受性。野生型p53能負(fù)調(diào)節(jié)熱激轉(zhuǎn)錄因子1的細(xì)胞保護(hù)功能，誘導(dǎo)DNA損傷后細(xì)胞的衰老。在TNBC細(xì)胞中，mutp53通過與熱激轉(zhuǎn)錄因子1相互作用，促進(jìn)熱激蛋白(heat shock protein，HSP)的轉(zhuǎn)錄，并廣泛增強(qiáng)熱激轉(zhuǎn)錄因子1致癌信號(hào)，從而為腫瘤細(xì)胞提供生長優(yōu)勢(shì)[20]。

3 mutp53與腫瘤抑制性

mutp53與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用也可以是抑制性的，mutp53可抑制p53家族的其他成員——p63和p73。研究表明，p53核心結(jié)構(gòu)域構(gòu)象的變化可影響p53與p63/p73間的作用[21]。mutp53作用于p63，損害TAp63轉(zhuǎn)錄活性，阻礙其抑制轉(zhuǎn)移的功能[22]。在其他合作分子以及內(nèi)在和外在信號(hào)的參與下，mutp53可抵抗p63的腫瘤抑制性[23]。在人和鼠細(xì)胞模型中，轉(zhuǎn)化生長因子-β與Ras協(xié)同作用以誘導(dǎo)mutp53-TAp63復(fù)合物的組裝，其中Smad2作為必需平臺(tái)，促進(jìn)mutp53和TAp63的相互作用[23]。mutp53-TAp63復(fù)合物抑制兩種p63相關(guān)的轉(zhuǎn)移抑制因子即Sharp1和細(xì)胞周期蛋白G2的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[23]。同樣，Pin1的異構(gòu)化有利于mutp53與TNBC細(xì)胞中TAp63的相互作用[24]。mutp53不僅能抑制p63轉(zhuǎn)錄活性，還能增強(qiáng)α5β1整合素和表皮生長因子受體的再循環(huán)，激活了Rho和蛋白激酶B，最后促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲[20]。整合素/受體再循環(huán)介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的增強(qiáng)也促進(jìn)WIP基因(wound-induced protein)的激活，通過增強(qiáng)YAP/TAZ的穩(wěn)定性刺激致癌[25]。

mutp53還與多種p73亞型相互作用，影響mutp53的轉(zhuǎn)錄活性，并抵抗細(xì)胞凋亡[26]。各種錯(cuò)義mutp53(R175H，Y220C和R248W)與人類癌細(xì)胞中的p63和p73結(jié)合，破壞了靶基因的反式激活[27]。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，mutp53(R172H)在乳腺中的穩(wěn)定表達(dá)降低了DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡， 通過藥物抑制mutp53及再激活p73可恢復(fù)正常細(xì)胞凋亡[28]。研究表明，mutp53通過阻止p73對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NFY的抑制作用增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移，提高侵襲性血小板衍生生長因子受體β因子的表達(dá)[29]。

4 Mutp53與染色質(zhì)

Mutp53可通過與非序列特異性轉(zhuǎn)錄因子的核蛋白相作用干擾細(xì)胞凋亡并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞存活。mutp53與核酸酶Mre11的相作用，通過在小鼠的人化p53等位基因中引入突變，導(dǎo)致mutp53蛋白高表達(dá)，破壞DNA雙鏈斷裂過程中Mre11-Rad50-NBS1(nijmegen breakage syndrome 1)復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖過程中共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變功能受損和mutp53的累積。因此，在攜帶mutp53的乳腺癌患者中可觀察到染色體異常的細(xì)胞數(shù)量明顯增加[30]。

在人乳腺癌細(xì)胞系中，另一種mutp53 GOF涉及mutp53與SWI-SNF(switch/sucrose non-fermentable)染色質(zhì)的相互作用。通過這種作用，mutp53可能會(huì)影響乳腺癌中染色質(zhì)的狀態(tài)和基因轉(zhuǎn)錄。SWI-SNF復(fù)合物將全基因組與轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件聯(lián)系起來，調(diào)節(jié)核小體占位。SWI-SNF-mutp53三元復(fù)合物增強(qiáng)了血管內(nèi)皮生長因子受體2信號(hào)，而且SWI/SNF的功能影響多個(gè)mutp53靶基因，這表明該復(fù)合物廣泛作用于mutp53依賴性的基因調(diào)控[31]。

5 Mutp53與細(xì)胞質(zhì)

細(xì)胞質(zhì)可減弱或擴(kuò)增不同的細(xì)胞信號(hào)通路，并且是信號(hào)通路相互聯(lián)系的地方。mutp53的部分GOF活性是通過mutp53與細(xì)胞質(zhì)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的介質(zhì)結(jié)合而獲得的。mutp53可與人乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的腫瘤抑制因子DAB2IP(DAB2 interacting protein)結(jié)合。DAB2IP是細(xì)胞質(zhì)中Ras GTP酶激活蛋白，也可作為信號(hào)支架調(diào)控細(xì)胞對(duì)多種信號(hào)的反應(yīng)[32]。DAB2IP與mutp53蛋白直接結(jié)合干擾了DAB2IP的生理作用，改變了細(xì)胞對(duì)胞吞的反應(yīng)。 mutp53-DAB2IP復(fù)合物促進(jìn)炎癥刺激，減少腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的促凋亡的細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1-c-Jun氨基端激酶軸的激活，從而促進(jìn)侵襲性核因子κB轉(zhuǎn)錄因子的激活，最終促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移[33]。同樣，mutp53介導(dǎo)的DAB2IP阻斷作用促進(jìn)胰島素誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B通路激活，增強(qiáng)非激素依賴性乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[33]。

mutp53的GOF也與mutp53和細(xì)胞質(zhì)中依賴cAMP的蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase，AMPK)的作用有關(guān)。AMPK可調(diào)節(jié)合成代謝和分解代謝之間的平衡，在應(yīng)激狀態(tài)下，mutp53優(yōu)先與AMPKα亞基結(jié)合，并抑制AMPK活化，從而影響代謝檢查點(diǎn)，增加合成代謝，促進(jìn)腫瘤的生長與進(jìn)展[34]。

Yue等[35]的研究表明，mutp53可以與多種人類腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中單體GTP酶蛋白家族的成員結(jié)合，如mutp53可與Rac1結(jié)合并激活Rac1。Rac1是一種調(diào)節(jié)各種細(xì)胞增殖,細(xì)胞骨架重組以及細(xì)胞遷移的小GTP酶。類泛素蛋白修飾分子(small ubiquitin-like modifier，SUMO)化對(duì)于維持Rac1的活性至關(guān)重要，而SUMO特異性蛋白酶1可使Rac1去SUMO化，導(dǎo)致Rac1失活[36]。mutp53與Rac1的相互作用抑制了SENP1介導(dǎo)的Rac1去SUMO化， 從而促進(jìn)Rac1依賴性的腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[35]。

6 Mutp53的穩(wěn)定性和激活

結(jié)合mutp53的因子也可以促進(jìn)mutp53穩(wěn)定和激活，從而驅(qū)動(dòng)mutp53致癌GOF。

6.1Mutp53穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因子 Mutp53致癌活性的一個(gè)重要條件是在癌細(xì)胞中的明顯積累。首先，E3泛素連接酶能泛素化mutp53，使mutp53失去致癌活性，而在癌細(xì)胞中mutp53能避開E3介導(dǎo)的泛素化，導(dǎo)致大量積累。其次，mutp53通過與MDM2、CHIP以及Cop1結(jié)合，控制其自身水平[37]。mutp53通過與HSP90結(jié)合，使mutp53蛋白免受CHIP和MDM2介導(dǎo)的泛素化。mutp53與MDM2和HSP90形成三元復(fù)合物，DNA損傷后，MDM2被釋放，而mutp53保留在HSP90復(fù)合物中并免于被降解。因此，該復(fù)合物的去穩(wěn)定化有利于腫瘤細(xì)胞中mutp53的降解[38]。此外，HSP70也能結(jié)合mutp53，并部分抑制MDM2相關(guān)的泛素化。在穩(wěn)定表達(dá)人mutp53的乳腺癌細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，HSP70的高表達(dá)促進(jìn)mutp53-p73-HSP70聚集體的形成，阻礙p73依賴性的細(xì)胞凋亡[39]。Bcl-2相關(guān)抗凋亡基因2和Bcl-2相關(guān)抗凋亡基因5與乳腺癌中的mutp53相互作用，有利于mutp53蛋白的積累和GOF[40]。

6.2Mutp53活性的調(diào)節(jié)因子 mutp53的活性也可通過翻譯后修飾調(diào)節(jié)。Plk2能調(diào)節(jié)mutp53的轉(zhuǎn)錄活性。在人類細(xì)胞模型中，Plk2結(jié)合并磷酸化mutp53以響應(yīng)DNA損傷，促進(jìn)細(xì)胞周期基因上p300-NFY-mutp53復(fù)合物的形成，從而有利于腫瘤進(jìn)展和化學(xué)感受。mutp53本身也能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄Plk2，從而加強(qiáng)了此GOF通路[41]。mutp53的功能可通過脯氨酰異構(gòu)酶Pin1調(diào)節(jié)。在乳腺癌細(xì)胞中，Pin1介導(dǎo)的異構(gòu)化增強(qiáng)了mutp53的致癌活性，可能是由于Pin1介導(dǎo)的異構(gòu)化增強(qiáng)了mutp53與TAp63的相互作用，從而增加了mutp53的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和侵襲[24]。 mutp53的致癌功能也受Pontin的調(diào)控。Pontin是一種參與多種生物過程如細(xì)胞能量代謝、轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)重塑以及DNA損傷反應(yīng)等的ATP酶，Pontin能促進(jìn)mutp53介導(dǎo)的多種腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲以及相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)[42]。Pin1和Pontin對(duì)mutp53的作用相似，它們都可能是開發(fā)鈍化mutp53 GOF藥物的重要靶點(diǎn)。

7 Mutp53與靶向治療

mutp53的致癌特性和其與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物的能力密切相關(guān)。直接或間接參與DNA轉(zhuǎn)錄或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游靶點(diǎn)也可以是控制mutp53穩(wěn)定性和活性的上游調(diào)節(jié)劑。破壞mutp53復(fù)合物的藥物可能是治療癌癥的主要靶點(diǎn)，這些藥物的作用機(jī)制主要包括mutp53結(jié)構(gòu)去穩(wěn)定以恢復(fù)其野生型功能，破壞具有特定靶蛋白的致癌復(fù)合物，降低mutp53的積累。

目前已經(jīng)開發(fā)了多種用于mutp53去穩(wěn)定化、失活或再激活野生型p53功能的化合物。如PRIMA-1(p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1)及其類似物PRIMA-1Met可以重新折疊各種p53突變體，恢復(fù)野生型DNA結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物模型中，PRIMA-1Met能抑制癌癥進(jìn)展，且目前正在臨床試驗(yàn)中。 其他小分子，如NSC59984，可以以p73依賴的方式選擇性殺死攜帶mutp53的癌細(xì)胞。這些小分子在與mutp53的相互作用中釋放p73，促使癌細(xì)胞死亡[43]。

也可通過破壞mutp53 GOF中涉及的復(fù)合物發(fā)揮抗癌作用。如使用嵌合“誘餌”蛋白(GFP-KA2)置換mutp53-DAB2IP復(fù)合物。在乳腺癌細(xì)胞模型中，這種誘餌蛋白的表達(dá)抑制了癌細(xì)胞的侵襲、生長和轉(zhuǎn)移[33]。用于干擾mutp53形成異常復(fù)合物的肽或核苷酸適體可能在乳腺癌的靶向治療中也具有一定的作用[34]。防止mutp53與關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄伴侶(如NFY、SP1、TAp63、p73)相互作用的藥物在減緩癌癥進(jìn)展中也具有一定作用。他汀類藥物可通過甲羥戊酸途徑調(diào)節(jié)SREBP2-mutp53復(fù)合物，從而誘導(dǎo)mutp53降解和功能喪失[15]。在臨床前模型中，他汀類藥物抑制了攜帶mutp53的乳腺腫瘤進(jìn)展。

通過破壞mutp53穩(wěn)定性和活性，使mutp53蛋白復(fù)合物去穩(wěn)定化，從而治療腫瘤。在體內(nèi)腫瘤中，通過17-AAG或Ganetespib阻斷HSP90的功能促進(jìn)了mutp53的降解，有利于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[44]。Ganetespib的功效正在臨床試驗(yàn)評(píng)估中，其具有良好抗腫瘤前景，特別是在肺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中[45]。Pontin特異性ATP酶抑制劑Rottlerin也對(duì)含有mutp53的腫瘤產(chǎn)生效應(yīng)，減少了細(xì)胞遷移、增殖以及致癌mutp53靶基因的表達(dá)[40]。在臨床前乳腺癌模型中，使用特異性Pin1抑制劑能夠降低mutp53/Pin1致癌能力，表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤抑制作用[46]。

兩種以上靶向藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)對(duì)mutp53 GOF的干預(yù)作用，增加藥物的抗癌作用。mutp53-Nrf2復(fù)合物能增加蛋白酶體亞基的表達(dá)，從而增加乳腺癌細(xì)胞中蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)[18]。在該模型中，mutp53滅活劑PRIMA-1Met與蛋白酶體抑制劑卡非佐米聯(lián)合顯示出高效率地降低原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[18]。

8 小 結(jié)

在大部分乳腺癌中，p53的錯(cuò)義突變導(dǎo)致mutp53蛋白在癌細(xì)胞中的累積。大量mutp53失去了野生型p53的腫瘤抑制活性，并與其他轉(zhuǎn)錄因子或蛋白質(zhì)形成異常復(fù)合物，也可以通過影響乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡和染色體的狀態(tài)來改變基因表達(dá)，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)，癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)今乳腺癌相關(guān)mutp53蛋白質(zhì)復(fù)合物的列表不斷增加，致癌表型的數(shù)量也在不斷增加。mutp53結(jié)構(gòu)去穩(wěn)定、破壞特定靶蛋白的致癌復(fù)合物以及降低mutp53的積累是治療攜帶mutp53的乳腺癌的主要途徑。詳細(xì)了解涉及mutp53轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄的復(fù)合物是開發(fā)新分子靶向藥物的重要前提，也是現(xiàn)有藥物靶向治療的重要前提。這些藥物可以成為治療攜帶mutp53的乳腺癌的新型治療方案，有利于為患者制定個(gè)體化治療方案，預(yù)防性地減少乳腺癌的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。