楊 靜，黎 平，唐曉寧

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶 400016)

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前認知功能正常的患者在手術(shù)麻醉后出現(xiàn)的以認知功能不全為主要表現(xiàn)的一種臨床并發(fā)癥，年齡是其獨立危險因素[1]。早在1955年就有學者認為，POCD可使患者產(chǎn)生較大的主觀變化[2]；目前其已被神經(jīng)心理學、神經(jīng)精神疾病相關(guān)蛋白及炎癥介質(zhì)和影像學檢查等予以證實[3]。據(jù)國際術(shù)后認知功能障礙研究小組報道，非心臟手術(shù)術(shù)后1周POCD的發(fā)生率約為25.8%，術(shù)后3個月POCD的發(fā)生率為9.9%；同時該小組認為，POCD與患者術(shù)后生活質(zhì)量下降、工作能力減退、依賴社會福利等有密切聯(lián)系，甚至POCD還可增加患者的死亡風險[4]。由于髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者常為高齡，基礎(chǔ)合并癥較多，同時髖關(guān)節(jié)手術(shù)過程中手術(shù)切口及應激反應大等因素均可增加此類患者POCD的發(fā)生風險，所以髖關(guān)節(jié)術(shù)后PCOD的發(fā)生率僅次于心臟手術(shù)[2,4-5]。現(xiàn)通過患者圍術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應、疼痛程度及術(shù)中麻醉深度的管理三個麻醉可控因素，闡述預防老年患者髖關(guān)節(jié)手術(shù)POCD發(fā)生的麻醉相關(guān)保護措施。

1 降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的相關(guān)措施

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應促進POCD形成的機制是指圍術(shù)期的有創(chuàng)性操作或藥物等致機體產(chǎn)生的促炎因子(白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等)通過直接或間接途徑穿過破損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元及小膠質(zhì)細胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(海馬腦區(qū))產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，介導線粒體的損傷及細胞能量代謝功能下降，最終使患者的記憶和學習等功能受損[5]。且中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應是POCD發(fā)生的公認機制之一。

有學者發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期過氧化應激反應與術(shù)后認知水平有一定聯(lián)系。如Zheng等[6]得出，髖部手術(shù)患者術(shù)后的8-異前列腺素F2α(診斷過氧化應激反應標準之一)水平與患者術(shù)后譫妄及POCD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且8-異前列腺素F2α可作為一個獨立指標預測患者術(shù)后譫妄及POCD的發(fā)生?；A(chǔ)研究表明，與未行脾切除手術(shù)大鼠相比，脾切除術(shù)后大鼠中樞系統(tǒng)內(nèi)脂質(zhì)過氧化物、丙二醛、超氧化物歧化酶等氧化應激產(chǎn)物水平明顯升高；且術(shù)后神經(jīng)精神行為測試也提示，脾切除術(shù)后大鼠POCD發(fā)生率較未行脾切除手術(shù)大鼠高[7]。因此，圍術(shù)期氧化應激反應導致POCD發(fā)生的機制可能為患者術(shù)中出現(xiàn)的低氧血癥、低血壓、脂肪微栓、非腎上腺素及非膽堿能神經(jīng)傳導系統(tǒng)紊亂等，導致患者中樞內(nèi)產(chǎn)生較強的過氧化作用進而損傷中樞神經(jīng)元，其可使患者的學習、記憶等認知功能下降。故采取相應措施降低患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平，及抗過氧化應激反應可改善患者中樞損傷程度，并延緩其POCD的發(fā)生及發(fā)展。

1.1應用右美托咪定(dexmedetomidine，Dex) Dex作為高選擇性腎上腺素能α2受體激動劑，除發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感過度興奮效應外，還可通過促使患者產(chǎn)生接近生理狀態(tài)的睡眠周期、降低神經(jīng)元炎癥反應、激活抗細胞凋亡途徑、穩(wěn)定中樞血流動力學等機制保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而成為預防髖關(guān)節(jié)手術(shù)POCD發(fā)生的重要措施之一[8]。有Meta分析得出，Dex在非心臟大手術(shù)中可以提高全身麻醉患者術(shù)后簡易智力狀態(tài)檢查量表評分值，降低POCD的發(fā)生率[9]。且Dex復合神經(jīng)阻滯的應用，還可以降低患者膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)反射水平，改善術(shù)中的舒適度，增強局部麻醉藥物的神經(jīng)阻滯作用(通過對外周C纖維及Aα纖維的傳導功能產(chǎn)生濃度依賴性抑制作用)[10]。

有學者于腰硬聯(lián)合麻醉中泵注0.4 μg/(kg·h)的Dex持續(xù)10 min，后改為0.2 μg/(kg·h)直至手術(shù)結(jié)束，術(shù)后分析患者POCD發(fā)生率及血漿中樞神經(jīng)特異性蛋白水平得出，Dex可降低患者中樞神經(jīng)特異性蛋白水平和POCD的發(fā)生率[11]。另有學者通過將喉罩機械通氣、神經(jīng)阻滯及Dex聯(lián)合應用于髖關(guān)節(jié)手術(shù)探索Dex的最佳輔助用量，于麻醉誘導前給予患者1.0或0.5 μg/kg的Dex，20 min內(nèi)輸注完畢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Dex劑量為0.5 μg/kg的患者術(shù)后簡易智力狀態(tài)檢查量表評分更高，術(shù)中血流動力學更穩(wěn)定，低血壓或心動過緩的發(fā)生率更低[12]。同時，有文獻報道Dex與腰骶叢+胸12椎旁神經(jīng)阻滯與丙泊酚復合腰骶叢+胸12椎旁神經(jīng)阻滯相比，Dex可縮短患者的術(shù)后康復時間(下床及出院時間)，降低術(shù)后譫妄及術(shù)后3個月POCD的發(fā)生率[13]。Dex復合腰硬聯(lián)合麻醉的研究也提示，Dex可降低患者的白細胞介素-1β(致突觸可塑性受損、影響長時間增強電位，使患者記憶、學習功能受損)、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α(促進神經(jīng)的退行性改變)水平，穩(wěn)定患者圍術(shù)期T淋巴細胞亞群數(shù)量，證實了Dex的神經(jīng)保護作用[8]。

1.2應用烏司他丁 有研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前或未發(fā)生POCD的患者相比，POCD患者術(shù)后7 d及3個月的外周血α1-抗糜蛋白酶水平明顯升高，故推測白細胞介素-1介導表達的α1-抗糜蛋白酶與認知功能的相關(guān)性可能為α1-抗糜蛋白酶可降低其余蛋白酶對蛋白質(zhì)的降解，增加神經(jīng)精神相關(guān)蛋白(β-淀粉樣蛋白、微管相關(guān)蛋白及中樞神經(jīng)特異性蛋白等)的聚集，從而加劇了神經(jīng)凋亡及退行性改變[14]。而烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，其不僅可降低α1-抗糜蛋白酶水平、清除氧自由基、降低炎癥介質(zhì)(白細胞介素-1、6、8)水平等，還可改善微循環(huán)和微灌注。同時有Meta分析得出，烏司他丁在圍術(shù)期的應用可減少患者POCD的發(fā)生[15]。

康亞梅[16]研究認為，烏司他丁的應用可降低髖關(guān)節(jié)患者術(shù)后血清中樞神經(jīng)特異性蛋白水平，增加術(shù)后簡易智力狀態(tài)檢查量表評分。另有研究通過統(tǒng)計應用及不應用烏司他丁患者的POCD發(fā)生率得出，烏司他丁組的POCD發(fā)生率為4.8%(1/21)，而對照組的發(fā)生率可高達40.7%(10/27)[17]。除上述蛋白酶抑制作用外，有學者提出烏司他丁在基因水平還可增加神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，減少膠質(zhì)細胞的凋亡,產(chǎn)生腦保護作用[18]。

2 降低圍術(shù)期疼痛的相關(guān)措施

據(jù)統(tǒng)計，擇期手術(shù)術(shù)后2周仍有30%～40%的患者有中重度手術(shù)區(qū)域的疼痛，且髖關(guān)節(jié)術(shù)后終身伴隨手術(shù)區(qū)域疼痛的患者高達5%[19]。疼痛作為第五大生命體征，可造成患者厭惡、抑郁、焦慮等不良情緒，同時圍術(shù)期疼痛還可通過局部炎癥反應作用于痛覺感受器傳導至中樞，使得與部分認知功能重疊的痛覺中樞做出反應。據(jù)文獻報道，若疼痛控制不佳導致阿片類藥物使用過量，可升高細胞外腺苷水平，激活海馬細胞表面腺苷受體，進而損傷大鼠長時程增強及空間記憶能力[20]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前未良好控制的疼痛與POCD的發(fā)生密切相關(guān)：如陳思涵等[21]通過基礎(chǔ)研究提出，術(shù)前的慢性疼痛可通過大腦中縫背核，影響5-羥色胺能神經(jīng)元通路對前額葉皮質(zhì)認知功能腦區(qū)的作用，并在手術(shù)或麻醉等刺激下易化患者POCD的發(fā)生。因此，圍術(shù)期采取適當?shù)逆?zhèn)痛措施，不僅可緩解患者的應激反應、緊張焦慮的情緒，還可降低術(shù)中阿片類藥物的用量和POCD的發(fā)生率。

2.1應用帕瑞昔布鈉 作為高選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，帕瑞昔布鈉具有良好的鎮(zhèn)痛、降低疼痛中樞敏化發(fā)生率和外周炎癥因子水平的作用，還可抑制β內(nèi)啡肽的生成及應激反應，降低阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量[22]。有學者通過對比在圍術(shù)期使用嗎啡或帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果發(fā)現(xiàn)，與嗎啡組相比，帕瑞昔布組患者圍術(shù)期神經(jīng)元特異性烯醇化酶、中樞神經(jīng)特異性蛋白水平及POCD發(fā)生率明顯降低[23]。另有研究于術(shù)前使用40 mg帕瑞昔布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未使用帕瑞昔布組相比，帕瑞昔布組術(shù)后的芬太尼及曲馬多用量和血漿皮質(zhì)醇水平降低，且簡易智力狀態(tài)檢查量表評分和中樞神經(jīng)特異性蛋白水平均提示帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛可減少POCD的發(fā)生[24]。

有學者于髖關(guān)節(jié)手術(shù)麻醉前復合應用40 mg帕瑞昔布鈉及硬腰聯(lián)合麻醉，得出帕瑞昔布鈉可減少老年髖部手術(shù)術(shù)后7 d的血漿白細胞介素-1和核因子κB的表達及降低POCD的發(fā)生率[25]。另有學者分別于麻醉誘導前15 min及手術(shù)結(jié)束后12 h應用帕瑞昔布鈉40 mg，結(jié)果得出雖然兩組的POCD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但帕瑞昔布鈉仍能降低髖關(guān)節(jié)手術(shù)POCD的發(fā)生風險及血漿白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平[26]。此外，有學者復合應用帕瑞昔布鈉及Dex或烏司他丁得出，聯(lián)合應用較單獨應用帕瑞昔布鈉或Dex或烏司他丁，可減少患者POCD的發(fā)生[27-28]。

2.2神經(jīng)阻滯 有研究認為，麻醉方式是影響髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者死亡率的獨立危險因素[29]。神經(jīng)阻滯的介入可通過使神經(jīng)支配區(qū)域感覺運動功能暫時喪失并阻斷傷害性刺激上傳，表現(xiàn)為減輕患者的疼痛、抑制圍術(shù)期不良應激反應、維持血流動力學的穩(wěn)定，同時減少圍術(shù)期全身麻醉及阿片類藥物用量，從而加速患者的術(shù)后恢復[30]。

臨床研究中，有部分學者將髂筋膜神經(jīng)阻滯、坐骨神經(jīng)阻滯、腰及骶叢神經(jīng)阻滯、股神經(jīng)阻滯等復合無肌松自主通氣的麻醉應用于髖關(guān)節(jié)手術(shù)過程，結(jié)果均提示與全身麻醉相比，神經(jīng)阻滯可明顯減少圍術(shù)期阿片類藥物的用量，術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果更佳，且明顯縮短了患者下床活動時間和出院時間，還降低了患者POCD和術(shù)后譫妄的發(fā)生率[30-32]。

2.3經(jīng)皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS) TEAS是一種經(jīng)皮神經(jīng)電刺激與穴位治療相結(jié)合的新型針灸療法，可輔助麻醉過程，具有減少麻醉藥劑量、降低應激反應、維持血流動力學穩(wěn)定、提高術(shù)后恢復質(zhì)量等優(yōu)勢[33]。同時，有研究提示TEAS還具有腦保護作用：其可調(diào)節(jié)腦血流量，改善腦組織的微循環(huán)，甚至在病理情況下仍可調(diào)節(jié)各腦區(qū)的血流分布[34]。王均爐等[35]的研究得出，TEAS可顯著降低大腦的糖及氧代謝水平，且TEAS還可提高腦組織的缺氧耐受程度。此外，有學者通過統(tǒng)計簡易智力狀態(tài)檢查量表評分及血清中樞神經(jīng)特異性蛋白水平評估TEAS輔助下麻醉患者的術(shù)后認知功能得出，TEAS可降低中樞神經(jīng)特異性蛋白水平及POCD的發(fā)生率[36]。

TEAS在髖關(guān)節(jié)手術(shù)中的應用主要有：麻醉誘導前30 min及術(shù)中經(jīng)皮電刺激四神聰、神門、內(nèi)關(guān)穴[37]，術(shù)前1～3 d及術(shù)后1～3 d經(jīng)皮電刺激四關(guān)穴[38]，術(shù)前1～5 d經(jīng)皮電刺激百會、大椎二穴[39]等，并監(jiān)測患者的中樞炎癥介質(zhì)(神經(jīng)元特異性烯醇化酶、中樞神經(jīng)特異性蛋白、腫瘤壞死因子-α等)及術(shù)后簡易智力狀態(tài)檢查量表評分，結(jié)果均顯示TEAS對髖關(guān)節(jié)患者POCD的發(fā)生具有良好的保護作用。

3 麻醉深度的監(jiān)測

監(jiān)測麻醉深度可以優(yōu)化麻醉藥物的應用，避免藥物使用不當而導致的麻醉過深或過淺，并減少患者蘇醒延遲、低血壓、術(shù)中知曉等不良反應的發(fā)生。雖然在髖關(guān)節(jié)手術(shù)中麻醉深度的監(jiān)測應用較少，但已有研究證實監(jiān)測麻醉深度對全身麻醉患者術(shù)后認知功能的改善具有重要作用。如Chan等[40]研究得出，在腦電雙頻指數(shù)指導下的手術(shù)麻醉可減少患者術(shù)后3個月POCD的發(fā)生；同時他們還指出，術(shù)中麻醉深度的監(jiān)測可以作為減少POCD發(fā)生的實用性手段。歐洲麻醉學會于2017年發(fā)表的基于循證和專家共識的術(shù)后譫妄指南也將“麻醉深度的監(jiān)測以避免麻醉過深”作為高質(zhì)量證據(jù)，以減少術(shù)后譫妄的發(fā)生[41]。雖然術(shù)后譫妄與POCD的發(fā)生機制暫不明確，但采取措施減少術(shù)后譫妄發(fā)生的同時也可減少POCD的發(fā)生[42]。

近年有學者將智能引導視圖應用于髖關(guān)節(jié)手術(shù)的麻醉管理，該技術(shù)可根據(jù)當前患者應用的全身麻醉藥物劑量及速度計算目前的麻醉深度和預測其走勢，實驗得出智能引導視圖引導下的麻醉管理可縮短術(shù)中低血壓持續(xù)時間，降低圍術(shù)期心、肺、腦不良事件的發(fā)生率，及使患者的出院時間提前[43]。據(jù)報道，海馬組織對缺血、缺氧較為敏感，大腦供血不足可引起海馬細胞能量代謝異常和空間記憶功能障礙[44]。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中血壓的波動可造成大腦自動調(diào)節(jié)功能的障礙，導致海馬敏感腦區(qū)的缺血缺氧，從而影響術(shù)后認知功能[45]。故推測，麻醉深度的監(jiān)測在手術(shù)麻醉期間可維持血流動力學的穩(wěn)定，避免持續(xù)性低血壓狀態(tài)，其不僅可避免多器官功能缺血缺氧，還有減少POCD發(fā)生的可能。

此外，有學者將腦電圖監(jiān)測用于全身麻醉期間麻醉深度的管理及預測POCD的發(fā)生。腦電圖的振幅及頻率可隨麻醉深度的改變而改變，同時不同麻醉藥物對人體的作用表現(xiàn)形式也不同[46]。既往因為腦電圖復雜的波形、手術(shù)麻醉中各干擾因素多，增加了分析難度，限制其在手術(shù)麻醉過程中的應用。而Sedline腦功能監(jiān)護儀可通過分解原始腦電波形，最終呈現(xiàn)為患者當前的狀態(tài)指數(shù)、密度譜陣列及譜緣頻率，相較于腦電雙頻指數(shù)或Narcotrend監(jiān)測，Sedline處理后腦電圖監(jiān)測的麻醉深度更為精準、較大程度排除了肌電的干擾、還可判斷當前應用的全麻藥物種類。但Sedline監(jiān)測用于預測POCD發(fā)生的確切征象尚無定論：有學者認為，術(shù)中前額部α波能量的下降可作為預估術(shù)后認知功能不良的指標之一[47]；同時，有研究認為對術(shù)中爆發(fā)抑制率的統(tǒng)計可粗略估計患者發(fā)生術(shù)后譫妄的概率[48]，Chan等[47]的觀點與此一致，認為麻醉深度過深與術(shù)后譫妄或POCD密切相關(guān)。而Deiner等[49]研究認為，爆發(fā)抑制的出現(xiàn)或長時間持續(xù)深麻醉狀態(tài)對患者的POCD具有保護作用；且Wildes等[50]認為，與常規(guī)監(jiān)護相比，腦電圖監(jiān)測指導下的麻醉管理不會降低大手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。因此，Sedline處理后的腦電圖監(jiān)測對預防髖關(guān)節(jié)手術(shù)POCD發(fā)生的指導作用仍需進一步的臨床研究證實。

4 小 結(jié)

隨著醫(yī)學領(lǐng)域?qū)颊邍g(shù)期恢復及生存質(zhì)量關(guān)注度的增加，麻醉學逐漸向圍術(shù)期醫(yī)學轉(zhuǎn)變，圍術(shù)期麻醉的管理將影響患者的轉(zhuǎn)歸與預后[51]。雖然目前POCD的發(fā)生機制尚不明確，但可在髖關(guān)節(jié)手術(shù)麻醉期間，應用Dex、烏司他丁、帕瑞昔布鈉等預防POCD的發(fā)生。未來，Sedline監(jiān)測下麻醉深度的管理仍需要多中心、大樣本的臨床研究，以證實麻醉深度的管理對髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者POCD的影響，并指導臨床預防POCD發(fā)生的麻醉相關(guān)措施進一步科學化、規(guī)范化、具體化的實施。