傅艷芬，羅 仕，陳錦榮，張淑麗

（河北省秦皇島市骨科醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的以炎性滑膜炎為主的慢性系統(tǒng)性疾病，男女患病比例約為1∶3，我國(guó)RA的發(fā)病率為0.2% ～0.4%[1]。該病臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性、對(duì)稱性的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失[2]。目前臨床治療主要以控制病情進(jìn)展、改善關(guān)節(jié)功能及預(yù)后為主，強(qiáng)調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥等原則。甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐受性，還會(huì)引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎臟損害等不良反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)并停藥，不良反應(yīng)可逐漸消失[3]。尪痹膠囊為純中藥制劑，具有補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕及通經(jīng)絡(luò)等作用[4]。本研究中探討尪痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)所制訂的RA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；關(guān)節(jié)持續(xù)性腫脹（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥3個(gè)）、疼痛（壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≥5個(gè)），伴有晨僵（晨僵時(shí)間≥45 min），且實(shí)驗(yàn)室檢查類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；對(duì)本研究所用藥物無(wú)禁忌證；入院前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)相關(guān)治療；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；肝腎功能障礙；長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素類藥物；其他結(jié)締組織病變；較嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2016年10月至2017年10月收治的RA患者260例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各130例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝130）

1.2 方法

對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020644，規(guī)格為每片 2.5 mg），每次10 mg，每周1次；研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服尪痹膠囊（遼寧華潤(rùn)本溪三藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080096，規(guī)格為每粒 0.55 g）治療，每次 5 粒，每日3次。兩組患者療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：于治療前、治療6個(gè)月后采集患者清晨空腹靜脈血 5 mL，3 000 r／min 離心 8 min，取上清液，置－20℃冰箱中，待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素 8（IL－8）、腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）、血細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、環(huán)氧合酶 －2（COX －2）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M－CSF）水平，試劑盒均購(gòu)自上海晶都生物技術(shù)有限公司；采用電子發(fā)光免疫法檢測(cè)β－膠原降解產(chǎn)物（β－CTX）、骨鈣素N端中分子片段（N －MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（TPINP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè) 25羥維生素 D[25（OH）D]水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

臨床療效[6]：治愈，臨床癥狀消失；顯效，臨床癥狀恢復(fù)70%以上；有效，臨床癥狀恢復(fù)30% ～69%；無(wú)效，臨床癥狀恢復(fù)小于29%甚至加重。以前三者合計(jì)為總有效。

安全性評(píng)價(jià)：記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、皮疹、惡心嘔吐、腹痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝130]

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝130）

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝130）

注：與本組治療前相比，P＜0.05。表4同。

組別對(duì)照組研究組t值P值－CTX（pg／mL） N －MID（ng／mL） TPINP（ng／mL） 25（OH）D（ng／mL）治療前0.98 ± 0.28 0.99 ± 0.23 0.315 0.753治療后0.78 ± 0.16 0.42 ± 0.12 20.523 0.000治療前11.24 ± 2.82 11.18 ± 2.79 0.172 0.863治療后16.81 ± 4.76 21.45 ± 4.62 7.975 0.000治療前28.42 ± 7.36 28.83 ± 7.72 0.438 0.662治療后32.27 ± 5.83 46.79 ± 6.64 18.736 0.000治療前12.08 ± 2.16 12.13 ± 2.35 0.179 0.858治療后15.57 ± 3.86 20.12 ± 4.79 8.433 0.000

表4 兩組患者炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝130）

表4 兩組患者炎性細(xì)胞因子水平比較（±s，n＝130）

組別對(duì)照組研究組t值P值IL－8（ng／mL） TNF－ （pg／mL） ESR（mm ／h） CRP（mg／L） COX －2（pg／mL） M －CSF（pg／mL）治療前0.82 ±0.21 0.81 ±0.23 0.366 0.715治療后0.52 ±0.22 0.35 ±0.10 8.021 0.000治療前10.12 ±2.05 10.39 ±1.87 1.109 0.268治療后7.33 ±1.48 5.23 ±1.46 11.517 0.000治療前32.59 ±7.17 33.61 ±6.42 1.208 0.228治療后22.83 ±8.34 16.32 ±7.91 6.457 0.000治療前24.93 ±5.58 25.14 ±5.25 0.313 0.755治療后13.67 ±4.11 8.01 ±4.27 10.889 0.000治療前24.93 ±3.92 25.24 ±4.17 0.618 0.537治療后17.47 ±3.36 13.49 ±2.74 10.467 0.000治療前1 922.56 ±305.26 1 923.16 ±294.82 0.016 0.987治療后1 314.58 ±236.21 786.73 ±242.78 17.768 0.000

表5 兩組患者安全性評(píng)價(jià)比較[例（%），n＝130]

3 討論

RA為臨床常見的致殘性疾病，致殘的主要原因是骨代謝異常及骨侵蝕發(fā)生[7]。骨代謝是成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用形成的一種動(dòng)態(tài)平衡，而在RA中此種動(dòng)態(tài)平衡被打破，破骨細(xì)胞活性增加而成骨細(xì)胞活性降低，繼而引發(fā)骨破壞[8]。免疫異常是導(dǎo)致RA患者產(chǎn)生骨代謝異常的主要因素，伴隨著免疫失衡，IL－8和TNF－α等炎性因子分泌，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致細(xì)胞浸潤(rùn)、組織受損，造成關(guān)節(jié)與軟骨的侵蝕，最終引發(fā)殘疾[9]。

RA屬中醫(yī)“痹癥”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇，病機(jī)在于風(fēng)寒濕等邪氣閉阻脈絡(luò)、氣血不暢，導(dǎo)致肌肉筋骨酸痛麻木[10]，主要治療原則為補(bǔ)腎驅(qū)寒、活血通絡(luò)等。甲氨蝶呤價(jià)格低廉、服用方便，廣泛應(yīng)用于RA患者具有一定的關(guān)節(jié)腫痛緩解作用，但效果不持久，一旦停藥，短期內(nèi)或可復(fù)發(fā)[11－12]。尪痹膠囊主要成分包括熟地黃、續(xù)斷、獨(dú)活、骨碎補(bǔ)、桂枝、淫羊藿、防風(fēng)、白芍、知母、紅花等，常用于治療肝腎不足、風(fēng)濕阻絡(luò)所致的尪痹?，F(xiàn)代藥理研究表明，其可抑制關(guān)節(jié)炎癥發(fā)展，減輕炎性水腫侵害，且具有一定的鎮(zhèn)痛作用[13]。

本研究結(jié)果表明，研究組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可提高臨床療效。兩組患者治療后的骨代謝指標(biāo)有所改善，且研究組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療可有效拮抗RA的骨破壞作用，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨形成。既往研究證明，骨代謝指標(biāo)的變化往往先于骨侵蝕、骨質(zhì)疏松癥等疾病的產(chǎn)生[14]。TPINP，25（OH）D，N－MID均為骨形成的重要標(biāo)志物，而 β－CTX是反映Ⅰ型膠原分解的特異性生化指標(biāo)，若Ⅰ型膠原含量、結(jié)構(gòu)或穩(wěn)定性異常時(shí)，其水平明顯升高。兩組患者治療后 IL－8，TNF－α，ESR，CRP，COX－2及 M －CSF均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組。提示聯(lián)合治療可有效降低RA患者炎性因子水平。M－CSF是由T淋巴細(xì)胞在抗原等刺激下產(chǎn)生，當(dāng)其水平升高時(shí)，對(duì)機(jī)體心功能造成一定損傷。本研究中聯(lián)合用藥治療的患者骨代謝水平得到改善、炎性反應(yīng)明顯降低，其作用機(jī)制為甲氨蝶呤通過(guò)抑制DNA的生物合成，阻礙T細(xì)胞增生誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而抑制炎性因子合成分泌。尪痹膠囊中熟地黃補(bǔ)腎填精，白芍養(yǎng)血榮筋，知母滋腎清熱，防風(fēng)散風(fēng)，桂枝仙散少陰，獨(dú)活活血通絡(luò)，而淫羊藿、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷可促進(jìn)骨形成，紅花抗炎、消腫，諸藥合用，共奏補(bǔ)肝腎、止痹痛及活血脈之功效[15]。兩組患者不良反應(yīng)比較無(wú)明顯差異，表明聯(lián)合治療安全性較好。

綜上所述，尪痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，療效確切，可顯著抑制炎性反應(yīng)，更好地發(fā)揮骨形成作用，且不增加不良反應(yīng)。但本研究中樣本量較小，可能影響研究結(jié)論的穩(wěn)定性，同時(shí)未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行探討，后續(xù)研究中需增大樣本量、增加隨訪時(shí)間以評(píng)估遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。