走近諾貝爾獎(jiǎng)(十七)給抗癌“尖兵”松綁

2019-03-01 02:23:30楊先碧

大自然探索 2019年2期

楊先碧

包括人體在內(nèi)的各種生命體內(nèi)都有一套完備的免疫系統(tǒng)，它是生命體抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統(tǒng)不給力或被攻破，那我們的身體就會(huì)出現(xiàn)各種各樣的病癥，甚至面臨死亡的威脅。美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑找到了免疫系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞攻擊時(shí)不給力的原因，并提出了相應(yīng)的解決辦法，幫助癌癥患者增強(qiáng)抗癌的免疫活力，他們因此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

抗癌尖兵遭遇捆綁

近百年來，癌癥成為人類最害怕的疾病，攻克癌癥也成為無數(shù)科學(xué)家和醫(yī)學(xué)人士殫精竭慮、孜孜以求的目標(biāo)。各路人馬紛紛上陣，各種方法層出不窮，但大多數(shù)方法都在癌癥強(qiáng)大的防御面前潰不成軍。近年來，科學(xué)家意識(shí)到，無論是藥物治療還是放射治療，都是治標(biāo)不治本的方法，許多癌癥暫時(shí)被治好后又多次復(fù)發(fā)。那么，治本的方法又是是什么呢？那就是提高我們自身的免疫能力，讓我們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥。

人們之所以會(huì)患癌癥，那是因?yàn)轶w內(nèi)出現(xiàn)了由癌細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤。癌細(xì)胞是個(gè)壞家伙，但其實(shí)，它們?cè)?jīng)也是健康的，由于遭受了各種刺激后“變壞”了。癌細(xì)胞不但沒有正常的生理機(jī)能，還擠占體內(nèi)健康細(xì)胞的生存空間。癌細(xì)胞比健康細(xì)胞的分化要快得多，生長會(huì)加速并失去控制，甚至向身體其他部位轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致人體因?yàn)槌霈F(xiàn)單個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵器官衰竭而死亡。

我們不是還有對(duì)付壞家伙的免疫系統(tǒng)嗎？免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的病原體和其他危險(xiǎn)性毒素就可以被攻擊和消除。免疫系統(tǒng)每天都在幫助我們對(duì)付大量的危險(xiǎn)因素，包括那些已經(jīng)發(fā)生異變的癌細(xì)胞，不少癌細(xì)胞被它們扼殺在搖籃之中，這一過程被稱為“癌癥免疫監(jiān)視”。

科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為癌細(xì)胞很兇猛，免疫系統(tǒng)會(huì)因斗不過它們而潰敗。尤其是對(duì)于那些免疫系統(tǒng)較弱的人來說，分癌細(xì)胞可逃脫監(jiān)視并開始快速增殖，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。事實(shí)上，科學(xué)家后來還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞不但很兇猛，還很狡猾。一些癌細(xì)胞還會(huì)在一些特殊的化學(xué)物質(zhì)掩護(hù)和協(xié)助下大舉進(jìn)攻。這些化學(xué)物質(zhì)像強(qiáng)力膠水那樣粘在免疫細(xì)胞上，讓免疫系統(tǒng)內(nèi)的抗癌“尖兵”（T細(xì)胞、白細(xì)胞等）如同遭受捆綁一樣動(dòng)彈不得，它們被分子生物學(xué)家稱為免疫負(fù)調(diào)控因子。

也有不少人把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，觸發(fā)全面免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)就是油門，而抑制免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)就是剎車?？茖W(xué)家要做的事情，就是適當(dāng)加大免疫系統(tǒng)的油門，并在需要的時(shí)候松開免疫系統(tǒng)的剎車。

發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的“幫兇”

20世紀(jì)60年代，研究人員從胸腺中鑒定出一類免疫細(xì)胞，命名為“T細(xì)胞”，后來證實(shí)這些T細(xì)胞負(fù)責(zé)對(duì)癌細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷。T細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，來源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。

成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強(qiáng)免疫應(yīng)答，較長期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。

1987年，法國的一個(gè)研究小組從激活T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種CTIA-4分子，并推測(cè)其具有免疫激活作用。1992年，另一個(gè)研究小組進(jìn)一步用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一推測(cè)。隨后的實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)這些研究存在一定問題，包括艾利森在內(nèi)的幾個(gè)小組發(fā)現(xiàn)：體外抑制CTIA-4活性，T細(xì)胞活性不降反升;體內(nèi)完全破壞小鼠CTLA-4分子，小鼠沒有死于免疫力低下，卻死于免疫過度激活造成的多器官功能衰竭。這些事實(shí)清晰表明，CTIA-4應(yīng)該是一種免疫抑制分子或“免疫負(fù)調(diào)控因子”才對(duì)。

因此，艾利森認(rèn)為，CTIA-4并非幫助T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的助手，而是捆綁抗T細(xì)胞的膠水。CTIA-4是一種抗原類蛋白質(zhì)，有一個(gè)非常拗口的全稱：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4。非常有意思的是，艾利森還為自己的轎車申辦了號(hào)碼為CTIA-4的車牌。CTLA-4是一種刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生作用的抗原.但是它對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不是增強(qiáng)而是削弱的，因此也被稱為“負(fù)調(diào)節(jié)抗原”。

CTLA-4其實(shí)不是天生的壞家伙，只是在出現(xiàn)癌細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)被細(xì)胞利用，捆綁T細(xì)胞，協(xié)助癌細(xì)胞攻擊T細(xì)胞。因?yàn)樗鼈儾坏梢院蚑細(xì)胞結(jié)合，還可和白細(xì)胞結(jié)合。對(duì)于某些疾病來說，CTLA-4還是一種重要的藥物。比如，某些患者天生免疫系統(tǒng)攻擊性過強(qiáng)，這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統(tǒng)不但會(huì)攻擊外來入侵的病原體或癌細(xì)胞，還會(huì)攻擊自身的健康細(xì)胞，會(huì)誤殺大量的“自己人”。此時(shí)，給患者服用CTIA-4藥物，會(huì)讓患者的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。

在發(fā)現(xiàn)CTLA-4的作用之后，艾利森設(shè)想，如果清除人體內(nèi)的部分CTIA-4，那么T細(xì)胞受到的束縛是否會(huì)被解除，進(jìn)而全力對(duì)抗癌細(xì)胞呢？隨后，艾利森和合作者利用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，開發(fā)出針對(duì)CTLA-4的抗體。1994年12月初，他們開展了第一次實(shí)驗(yàn)。讓他們興奮的是，在圣誕節(jié)假期進(jìn)行的第二次實(shí)驗(yàn)和第一次實(shí)驗(yàn)同樣有效。研究結(jié)果證實(shí)他的設(shè)想是正確的，并逐步發(fā)展成可應(yīng)用于人體的新療法。這一重大發(fā)現(xiàn)于1996年正式發(fā)表，開啟了癌癥治療新時(shí)代。

2010年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長，比沒有接受這一治療患者的平均壽命延長了4個(gè)月。這是第一個(gè)可以延長黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學(xué)界為之震驚。由于艾利森的重要貢獻(xiàn)，他被美國《時(shí)代》雜志評(píng)為2017年全球最具影響力的百人之一。

另外一個(gè)癌細(xì)胞“幫兇”

如果T細(xì)胞遭遇的困擾只有CTLA-4的話，那么人類治愈癌癥的前景將十分樂觀。然而，人體不幸遭遇的癌癥有100多種，因此癌細(xì)胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個(gè)。幾乎與艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4的同時(shí)，本庶佑發(fā)現(xiàn)了捆綁T細(xì)胞上的另一種“膠水”PD-1。它們也有一個(gè)頗具學(xué)術(shù)特色的全稱：程序性細(xì)胞死亡蛋白1。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，在人體內(nèi)的作用與CTIA-4類似，也是對(duì)T細(xì)胞和白細(xì)胞等免疫細(xì)胞起到一定的抑制作用，防止免疫系統(tǒng)過強(qiáng)而誤傷健康細(xì)胞。PD-1為免疫球蛋白超家族，是一個(gè)268氨基酸殘基的膜蛋白。細(xì)胞作為生物體基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，也具有生老病死的過程。20世紀(jì)80年代，胚胎學(xué)家已觀察到動(dòng)物發(fā)育過程中存在著程序性細(xì)胞死亡現(xiàn)象。PD-1可啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。

程序性死亡是生物體發(fā)育過程中普遍存在的，是一個(gè)由基因決定的細(xì)胞主動(dòng)的有序的死亡方式。具體指細(xì)胞遇到內(nèi)、外環(huán)境因子刺激時(shí)，受基因調(diào)控啟動(dòng)的自殺保護(hù)措施，包括一些分子機(jī)制的誘導(dǎo)激活和基因編程，通過這種方式去除體內(nèi)非必需細(xì)胞或即將發(fā)生特化的細(xì)胞。而細(xì)胞發(fā)生程序性死亡時(shí)，就像樹葉或花的自然凋落一樣，凋亡的細(xì)胞散落于正常組織細(xì)胞中，無炎癥反應(yīng)，不遺留瘢痕。死亡的細(xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞清除，不影響其他細(xì)胞的正常功能。

20世紀(jì)80年代末，本庶佑決定從已發(fā)生程序性細(xì)胞死亡的T細(xì)胞中篩選關(guān)鍵分子。1992年，本庶佑鑒定出第一個(gè)這種分子，命名為PD-1，并認(rèn)定PD-1發(fā)揮了免疫抑制作用。隨后大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)這一推測(cè)的合理性，特別是將小鼠體內(nèi)PD-1完全破壞后，小鼠表現(xiàn)出和破壞CTLA-4類似的情況，也死于免疫過度激活引起的多器官功能衰竭，證實(shí)PD-1是另一種重要的“捆綁”免疫細(xì)胞的“膠水”。

PD-1的行為和CLTA-4有所不同，CTIA-4主要在T細(xì)胞外圍發(fā)揮調(diào)控作用，因此抑制其活性對(duì)腫瘤效果有限：而PD-1則主要影響癌細(xì)胞周圍的T細(xì)胞，意味著通過抑制PD-1來治療癌癥的效果更為理想。

在2012年進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療，效果非常好，尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進(jìn)一步指出，針對(duì)CILA-4與PD-1的聯(lián)合治療或許能夠帶來更好的效果，這己在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。相關(guān)臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_展中。

由于本庶佑和艾利森發(fā)現(xiàn)的都是讓T細(xì)胞避免和特殊化學(xué)物質(zhì)結(jié)合，因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點(diǎn)療法”。在日本京都大學(xué)官網(wǎng)上，可以看到本庶佑的獲獎(jiǎng)感言：一開始以為只是“純粹的基礎(chǔ)性科學(xué)研究”，直到這帶來切實(shí)療效并聽到患者的積極反饋時(shí)，“才認(rèn)識(shí)到我所做工作的真正意義”。

本庶佑平時(shí)是一個(gè)安靜的人，但當(dāng)他講話時(shí)，聲音中會(huì)有一股力量，讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說，自己對(duì)免疫學(xué)非常有興趣，并且純粹出于揭開免疫學(xué)謎題的渴望開始了該領(lǐng)域的研究。他還覺得自己很幸運(yùn)，生活在一個(gè)分子生物學(xué)正大步前進(jìn)的時(shí)代。

癌癥治療的重大突破

基于CTLA-4和PD-1等的免疫負(fù)調(diào)控抑制是近幾十年來癌癥治療領(lǐng)域最大突破之一，一定程度上被看作一場(chǎng)革命。該療法具有諸多優(yōu)勢(shì)。

首先是通用性好。傳統(tǒng)單克隆抗體往往只適用于特定腫瘤，該療法由于通過解除T細(xì)胞抑制實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷，理論上對(duì)大多數(shù)癌癥均有效。其次是毒性低。傳統(tǒng)放化療盡管也有較好通用性，但巨大的副作用為癌癥患者帶來許多痛苦，免疫療法副作用較小，患者更易接受，對(duì)老年和體質(zhì)虛弱患者意義更為重大。因此，免疫負(fù)調(diào)控抑制正是憑借一系列優(yōu)勢(shì)而迅速成為當(dāng)前風(fēng)靡世界的癌癥治療新手段。

癌癥是人類最可怕的疾病之一，每年全球新增1800萬癌癥患者，有960萬人因此而死亡，艾利森和、本庶佑等人開創(chuàng)的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的療法被稱為癌癥免疫療法，它將改變?nèi)藗兘邮芊派浏煼?、化學(xué)藥劑療法、手術(shù)治療等痛苦體驗(yàn)，讓人類自身更加堅(jiān)強(qiáng)地去對(duì)抗癌癥。

“免疫檢查點(diǎn)療法的發(fā)現(xiàn)，只是一個(gè)故事的開端。我們需要很多人的力量，推動(dòng)這種療法達(dá)到令人滿意的水平。”本庶佑說。

（責(zé)任編輯張虹）

注射疫苗治療癌癥

我們知道，從小注射疫苗可以預(yù)防傳染病?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，其實(shí)癌癥也可以通過注射疫苗的方式來進(jìn)行治療。癌癥疫苗的原理和其他疫苗一樣，都是能提升免疫系統(tǒng)的抵抗能力。注射疫苗之后，人們可以利用自身的免疫系統(tǒng)來尋找和破壞無處不在的癌細(xì)胞。

“免疫治療癌癥”的理念由來已久，它源子19世紀(jì)90年代美國外科醫(yī)生威廉·科利的一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)?？评⒁獾剑粋€(gè)頸部腫瘤患者在一次嚴(yán)重的皮膚感染后，腫瘤竟奇跡般地消失了?？评髞砘ㄙM(fèi)幾十年時(shí)間，將混合的細(xì)菌注射到患者的腫瘤內(nèi)，部分患者取得了較好的療效。

科利當(dāng)時(shí)并不清楚他的療法起作用的機(jī)制，今天我們知道這是源于免疫系統(tǒng)擁有持續(xù)監(jiān)督、防御癌細(xì)胞的能力，當(dāng)身體出現(xiàn)一個(gè)癌性腫塊則意味著防御系統(tǒng)失效了。患有癌癥的人偶爾會(huì)足夠幸運(yùn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤自然地縮小和消失，這可能是由于他們的免疫系統(tǒng)延遲激活，從而檢測(cè)到腫瘤的緣故。

隨著科利去世，對(duì)免疫療法的探索在20世紀(jì)初暫時(shí)停止。現(xiàn)在，隨著人們對(duì)免疫系統(tǒng)理解的深入，利用免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)腫瘤治療的思想再次興起?？茖W(xué)家發(fā)明的癌癥疫苗，是通過利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，一來喚醒人體針對(duì)癌癥的免疫系統(tǒng)。2006年，美國食品及藥品管理局（一個(gè)顧問委員會(huì)）全票通過了允許宮頸癌疫苗上市的建議，這意味著人類抗癌戰(zhàn)爭即將進(jìn)入一個(gè)劃時(shí)代的新階段。

現(xiàn)在最流行的癌癥疫苗方案都需要先發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原。這些抗原，有數(shù)百種之多。正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中，差不多一半要涉及一種或多種抗原?？上?，這些抗原只能激發(fā)起微弱的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。如果要產(chǎn)生大量針對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的T細(xì)胞，不僅僅需要合適的抗原，還需要多種刺激信號(hào)的配合;沒有這些信號(hào)，就會(huì)發(fā)生T細(xì)胞的失活和外周耐受的現(xiàn)象。于是，新的抗原試驗(yàn)，都采用了各種免疫刺激分子，以加大免疫系統(tǒng)的反饋。

不像針對(duì)麻疹和流感的疫苗，癌癥需要的是“治療性疫苗”，因?yàn)樗怯糜谥委熞汛嬖诘哪[瘤而不是預(yù)防疾病，這也是阻礙利用疫苗治療癌癥的重要原因之一。然而，我們?nèi)钥衫妹庖呦到y(tǒng)在特異性和記憶方面的能力，實(shí)現(xiàn)特異性消滅癌細(xì)胞的目的，并且使疫苗在注射后長時(shí)間保持有效。