李 軍，祝 瑩，張立軍，于 瑋

0 引言

隨著糖尿病發(fā)病率逐年升高，目前全球糖尿病患者大約3.8億人，伴隨而來(lái)的糖尿病眼部并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetes retinopathy，DR)成為三大致盲眼病之一，是目前社會(huì)勞動(dòng)人群視力喪失的主要原因［1－2］，其中糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)因其在DR的早期即可發(fā)病，累及與中心視力密切相關(guān)的黃斑部，成為DR視功能受損的主要原因［3］。當(dāng)前，關(guān)于DME的治療，雖然已經(jīng)有相應(yīng)的臨床指南［4］，但治療費(fèi)用高昂，治療效果不能令人滿(mǎn)意。因此，新治療方法的探索變得非常迫切。我們嘗試應(yīng)用康柏西普(Conbercept)聯(lián)合曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)球內(nèi)注射治療DME，期待能形成一種行之有效的治療組合，為臨床醫(yī)師提供一種新的選擇。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性隊(duì)列研究。收集本院2016－06/2018－03的DME患者40例43眼，其中男24例25眼，女16例18眼，年齡34～77(54±5)歲。平均DME病程4.6(1～6)mo，就診的初始視力(LogMAR)為 0.78±0.02，初始眼壓15.1±2.5mmHg，初始黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)為 536.4～661.2μm。根據(jù)給藥方式分為兩組，A組(21例22眼)玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組(19例21眼)玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。兩組患者的基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者;(2)確診為青光眼或高眼壓者;(3)外傷史、白內(nèi)障或其他眼部疾病影響視力及眼內(nèi)觀察者;(4)曾行其它內(nèi)眼手術(shù)和視網(wǎng)膜光凝治療;(5)單眼、妊娠、既往有全身糖皮質(zhì)激素使用史。本臨床研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽字備案。1.2方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在嚴(yán)格無(wú)菌條件下，單藥或聯(lián)合用藥球內(nèi)注射均經(jīng)睫狀體扁平部行球內(nèi)注射，必要時(shí)進(jìn)行重復(fù)注射，聯(lián)合注藥需行前房穿刺放液。所有球內(nèi)注射均由同一名手術(shù)醫(yī)師完成。

1.2.2 觀察指標(biāo) 治療后 1d，1、4、8、12、24wk進(jìn)行隨診，記錄治療前和治療后的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)和并發(fā)癥的發(fā)生情況。BCVA臨床檢查時(shí)以小數(shù)記錄，科研統(tǒng)計(jì)時(shí)換算為L(zhǎng)ogMAR視力。

療效判定:(1)效果明顯:視力提高3行及以上;(2)治療有效:視力提高1～2行;(3)治療無(wú)效:視力無(wú)變化;(4)惡化:視力下降。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示。治療前后BCVA、CMT、IOP比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK－q檢驗(yàn)。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后最佳矯正視力變化 兩組患者治療前后視力改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=105.327，P組間＞0.05;F時(shí)間=85.364，P時(shí)間＜0.01，表 1)。A 組患者治療后 1d，1、4、8、12、24wk 的視力與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療8wk時(shí)達(dá)到最佳視力。B組患者治療后 1d，1、4、8、12、24wk 的視力與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療4wk時(shí)達(dá)到最佳視力。兩組患者間最終視力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后24wk時(shí)視力提高行數(shù)，A組為4.6±1.2行，B組為4.6±1.2行，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后黃斑中心凹厚度變化 兩組患者治療前后不同時(shí)間CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=87.351，P組間＞0.05;F時(shí)間=83.542，P時(shí)間＜0.01，表2)。A 組患者 CMT 治療后 1d，1、4、8、12、24wk 與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療1d時(shí)18眼(82%)的黃斑水腫即明顯改善，降幅84.7±22.4μm，下降13.83%;第一針治療后在4wk時(shí)黃斑水腫改善較明顯，較治療前降幅362.5±19.8μm，下降 59.19%;治療 24wk時(shí) CMT 降幅402.7±21.6μm，下降65.68%。B組患者CMT在治療后1d，1、4、8、12、24wk 時(shí)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，第一針治療后在4wk時(shí)黃斑水腫改善較明顯，較治療前降幅 328.7±21.6μm，下降 54.86%;治療24wk時(shí)CMT降幅為 396.56±18.4μm，下降 66.33%。兩組患者治療24wk時(shí)CMT降幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.011，P=0.317)。

2.3 兩組患者再次注射治療和注射針數(shù)情況 患者球內(nèi)注藥后 1d，1、4、8、12、24wk 時(shí)進(jìn)行隨診復(fù)查，或者有自覺(jué)視力下降時(shí)隨時(shí)進(jìn)行復(fù)查。再注射的標(biāo)準(zhǔn):患者視力下降≥1行或黃斑水腫較上次復(fù)查厚度增加≥10%。如黃斑水腫有改善，考慮到曲安奈德的副作用，再次注射藥物均為康柏西普0.5mg/0.05mL。A組患者 12wk時(shí) 12眼(55%)水腫復(fù)發(fā)，再次進(jìn)行康柏西普治療，24wk內(nèi)平均注射次數(shù)2.7±0.5次。B組患者4wk時(shí)黃斑水腫改善較明顯，8wk時(shí)15眼(71%)出現(xiàn)水腫復(fù)發(fā)，再次進(jìn)行康柏西普治療，24wk內(nèi)平均注射次數(shù)3.6±0.4次。兩組患者間24wk時(shí)注射次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。A組與B組的第一次與第二次治療間隔時(shí)間分別為12±3、6±2wk，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 兩組患者眼壓和并發(fā)癥情況 兩組患者眼壓治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.09，P組間＞0.05;F時(shí)間=0.08，P時(shí)間＞0.05，表 3)。A 組 1 眼(5%)出現(xiàn)眼壓升高(≥30mmHg)，聯(lián)合應(yīng)用兩種降眼壓眼藥可將眼壓控制在正常范圍內(nèi)，后停藥復(fù)查眼壓處于正常狀態(tài);5眼(23%)第1次注射后12wk，白內(nèi)障加重，后續(xù)行白內(nèi)障手術(shù);1眼(5%)出現(xiàn)無(wú)菌性眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，無(wú)眼紅眼痛，睫狀充血(－)，前房房閃(++)，玻璃體腔混濁(+)，未進(jìn)行治療，觀察3d后自行緩解。B組未見(jiàn)與注射及藥物有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后視力變化

表1 兩組患者治療前后視力變化

注:A組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1d 治療后1wk 治療后4wk 治療后8wk 治療后12wk 治療后24wk A 組 22 0.83±0.03 0.5±0.03 0.38±0.06 0.29±0.09 0.23±0.04 0.29±0.02 0.33±0.04 B 組 21 0.79±0.09 0.6±0.02 0.43±0.04 0.25±0.06 0.35±0.06 0.31±0.04 0.35±0.03 t 1.973 12.796 3.199 1.706 7.75 2.088 1.638 P 0.06117 ＜0.001 0.002 0.095 ＜0.001 0.043 0.108

表2 兩組患者治療前后CMT值變化(，μm)

表2 兩組患者治療前后CMT值變化(，μm)

注:A組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1d 治療后1wk 治療后4wk 治療后8wk 治療后12wk 治療后24wk A 組 22 612.4±47.6 528±17.3 365.5±45.3 250.7±32.1 286±56.3 270.3±56.3 210.4±47.6 B 組 21 597.8±62.4 522±42.2 342.5±68.2 269±73.5 310.3±64.5 280.3±64.5 201.2±36.7 t 0.865 0.615 1.308 1.066 1.317 0.542 0.707 P 0.391 0.541 0.198 0.292 0.195 0.591 0.483

表3 兩組患者治療前后IOP變化(珋x±s，mmHg)

3 討論

糖尿病發(fā)病率在全球快速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2035年，全球?qū)⒂?.59億糖尿病患者，糖尿病眼部并發(fā)癥DR也在世界各地呈高發(fā)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年DR以及威脅視力的DR患者將分別達(dá)到1.91億人及0.563億人［1－2］。在威斯康辛糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)研究中(WESDR)有一個(gè)很重要的發(fā)現(xiàn)，糖尿病的病程越長(zhǎng)，出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的幾率越高，99%的20a病程的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)DR［5］，這已經(jīng)成為一個(gè)不可忽視的社會(huì)問(wèn)題。對(duì)比發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)的糖尿病篩查和教育工作遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有滿(mǎn)足視網(wǎng)膜病變患者增長(zhǎng)的需要。很多人在中年乃至壯年因?yàn)镈R喪失視力，成為家庭社會(huì)的負(fù)擔(dān)。尤其是DME，因其在DR早期即可發(fā)病，累及與中心視力密切相關(guān)的黃斑部，成為DR視功能受損的主要原因［3］，同新生血管性青光眼并稱(chēng)為21世紀(jì)的兩大疑難眼病。

對(duì)于DME的一線(xiàn)治療，目前公認(rèn)首推抗VEGF球內(nèi)注射［4］，其次是皮質(zhì)類(lèi)固醇球內(nèi)注射，除了藥物治療，還有傳統(tǒng)的DME治療的金標(biāo)準(zhǔn)黃斑區(qū)格柵樣激光治療以及玻璃體切除手術(shù)治療［6］。目前在玻璃體內(nèi)應(yīng)用的抗VEGF藥物包括哌咖他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普等。雖然有報(bào)道阿柏西普用于治療DME治療方案是連續(xù)5mo每月給藥，其后每8wk給藥1次，持續(xù)1a［7］。但就目前中國(guó)的國(guó)情、社保和患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，很少有患者能夠完成規(guī)范的治療周期。綜合考慮，我們選用國(guó)產(chǎn)的融合蛋白類(lèi)藥物康柏西普作為我們治療DME的基礎(chǔ)用藥。

單獨(dú)使用抗VEGF藥物反復(fù)多次注射，不但價(jià)格昂貴，而且效果容易反復(fù)，國(guó)外報(bào)導(dǎo)持久控制DME的有效率不足1/3，聯(lián)合黃斑激光治療，效果也差強(qiáng)人意［8］。有研究表明，炎癥反應(yīng)在糖尿病視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用［9］，我們嘗試聯(lián)合小劑量激素(曲安奈德)與抗VEGF藥物進(jìn)行同時(shí)治療，目前還未見(jiàn)這種抗VEGF藥物與2mg TA聯(lián)合給藥方式的療效報(bào)道。曲安奈德價(jià)格低廉，療效確切，臨床易獲得，玻璃體切除手術(shù)中常作為玻璃體染色的輔助用藥。我們?cè)谶x擇劑量時(shí)，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)1mg和4mg TA曾被用于治療DME［10］，并和黃斑激光治療相比較。白內(nèi)障形成和眼壓增加被認(rèn)為是玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇注射的主要副作用，并且似乎是劑量依賴(lài)性的，且玻璃體腔內(nèi)＜4mg曲安奈德注射具有較少的副作用，與玻璃體腔內(nèi)4mg曲安奈德注射具有相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?1］，結(jié)合我們以前球內(nèi)注射TA治療葡萄膜炎引起黃斑水腫的經(jīng)驗(yàn)［12］，4mg引起的眼部并發(fā)癥發(fā)生率偏高，1mg作用偏弱，所以我們選擇了2mg TA劑量進(jìn)行球內(nèi)注射。

本研究中，兩組患者治療后的視力均有不同程度的提高，而且在注射治療后的第1d BCVA明顯提高，相應(yīng)的CMT下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中A組治療后1d時(shí)18眼(82%)視力明顯改善，且黃斑水腫明顯改善。A組治療8wk時(shí)達(dá)到最佳視力，B組治療4wk時(shí)達(dá)到最佳視力，A組視力在接下來(lái)的2～4wk仍有提高，而B(niǎo)組視力在4wk后會(huì)有下降，部分患者需要再次注射。CMT在治療后1、4、8、12、24wk與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者間最終視力和CMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與B組相比，我們注意到A組視力提升和CMT減少的反應(yīng)更快，在需要快速應(yīng)對(duì)治療的病例中可能選擇聯(lián)合治療是合理的，如需要及時(shí)進(jìn)行眼內(nèi)手術(shù)或全視網(wǎng)膜光凝術(shù)的患者和因職業(yè)狀況需要快速康復(fù)的患者。這與 Riazi－Esfahani等［13］1mg TA 聯(lián)合IVB的球內(nèi)注射研究結(jié)果相似。

A組12wk時(shí)12眼(55%)出現(xiàn)再次水腫，再次進(jìn)行康柏西普治療，24wk內(nèi)平均注射次數(shù)2.7±0.5次。B組8wk時(shí)15眼(71%)出現(xiàn)再次水腫，再次進(jìn)行康柏西普治療，24wk內(nèi)平均注射次數(shù)3.6±0.4次。兩組間24wk時(shí)注射次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但A組與B組的第一針與第二針治療間隔時(shí)間相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。顯示聯(lián)合給藥組療效更持久，并可能減少注射針數(shù)。

我們?cè)谧⑺帟r(shí)如果同時(shí)注射兩種藥物，需要進(jìn)行前房穿刺放液，防止眼壓一過(guò)性升高，注射后第1d要復(fù)查眼壓。隨訪(fǎng)中A組1眼(5%)出現(xiàn)眼壓升高(≥30mmHg)，聯(lián)合應(yīng)用兩種降眼壓眼藥可將眼壓控制在正常范圍內(nèi)，停藥后眼壓復(fù)查處于正常狀態(tài)，隨診6mo，眼壓一直保持正常，無(wú)升高;5眼(23%)第1次注射后12wk，白內(nèi)障加重，后續(xù)行白內(nèi)障手術(shù);1眼(5%)出現(xiàn)無(wú)菌性眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，無(wú)眼紅眼痛，睫狀充血(－)，前房房閃(++)，玻璃體腔混濁(+)，未進(jìn)行治療，觀察3d后自行緩解，考慮為曲安奈德賦形劑引起的眼內(nèi)炎癥反應(yīng);B組未見(jiàn)與注射及藥物有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。我們觀察到2mg TA引起的眼壓升高并不常見(jiàn)，且可用藥物控制，而白內(nèi)障是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，對(duì)于50歲以上的患者而言，如果白內(nèi)障手術(shù)是一個(gè)接下來(lái)即將進(jìn)行的選擇，那么對(duì)于人工晶狀體眼或者馬上將進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)的DME患者，我們可以更傾向使用TA進(jìn)行球內(nèi)注射，這也許是相對(duì)經(jīng)濟(jì)有效的一個(gè)選項(xiàng)。

經(jīng)過(guò)以上聯(lián)合治療與單藥注射治療的觀察，發(fā)現(xiàn)康柏西普聯(lián)合曲安奈德球內(nèi)注射治療DME是安全有效的，與單藥使用康柏西普進(jìn)行球內(nèi)注射見(jiàn)效一樣快，但療效更持久，且可降低打針頻率，雖然部分患者有白內(nèi)障和繼發(fā)高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)黃斑水腫嚴(yán)重的患者，如果要取得快速反應(yīng)的治療效果，這種聯(lián)合治療可能是一個(gè)合理的選擇。隨著治療激素種類(lèi)和藥物投放系統(tǒng)的改進(jìn)，比如緩釋的眼內(nèi)注射激素［14］和緩釋的納米顆粒包裹的抗VEGF劑型出現(xiàn)使激素作用時(shí)間更加持久，我們相信抗VEGF聯(lián)合激素的給藥方法將為DME的治療提供一種新的選擇。